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亞急性甲狀腺炎(Subacutethyroiditis，SAT)是甲狀腺的一種自限性炎癥性疾病，在女性中多見。通常表現為突然發生的甲狀腺腫痛和一過性甲狀腺毒癥。上呼吸道病毒感染通常認為是SAT的主要環境致病因素。SAT發病前1～3周常有上呼吸道感染病史，包括發熱、肌痛、不適和疲乏等病毒前驅感染癥狀。目前認為，SAT的甲狀腺損傷是細胞溶解性T細胞識別相應復合體中病毒和細胞抗原的結果［1］。現將近年來上呼吸道病毒感染相關SAT發病機制的研究現狀予以綜述。

一、上呼吸道病毒對甲狀腺組織細胞的直接損傷作用

SAT多有上呼吸道病毒感染病史，提示病毒感染可能為SAT最重要的致病誘因。在季節性病毒感染流行期間，可有大量SAT病例集中出現。病毒感染后，可對甲狀腺組織細胞產生直接損傷作用。例如，流行性感冒病程中除了引起肺炎、腦炎、心肌炎、肌炎等并發癥外，也可能造成甲狀腺組織損傷。有學者對SAT患者的甲狀腺組織標本進行病毒分離檢測發現，甲狀腺濾泡上皮中存在病毒樣顆粒，根據病毒顆粒大小確定為流感病毒，這與SAT患者血清相應病毒抗體陽性水平增加相一致［2］。Michas等［3］報道了一例甲型H1N1流感感染后不明原因發熱的患者。這位17歲女性患有急性甲型流感，隨后出現長達6周的發熱，并伴有聲音嘶啞、前頸部疼痛，病程后期通過頸部超聲檢查，結合血沉升高和促甲狀腺激素(thyrotropin，thyroidstimulatinghormone，TSH)降低，考慮為SAT。病毒血清學檢測發現，甲型流感IgM抗體滴度升高為1:64(正常為＜1:8)。經過2周皮質類固醇激素治療后，TSH水平和血沉恢復正常，臨床癥狀完全消失。臨床診治過程提示，患者病程中不明原因發熱與甲型H1N1流感后并發SAT有關。SAT可能是甲型H1N1流感病毒引起的一種臨床少見并發癥，因此，流感病毒感染后期，應注意有無甲狀腺相關癥狀體征的出現。腮腺炎病毒也可能涉及SAT的發病過程。在腮腺炎流行期間診斷為SAT的患者，即使缺乏腮腺炎的臨床證據，部分患者體內也發現有高效價的腮腺炎抗體。流行性腮腺炎并發睪丸炎也與SAT發病有關，對甲狀腺組織細胞活檢時培養出腮腺炎病毒，進一步明確了腮腺炎病毒感染涉及SAT的發病過程［4］。此外，在嚴重急性呼吸綜合癥(SevereA-cuteRespiratorySyndromes，SARS)病毒感染期間，大量確診感染SARS冠狀病毒患者出現甲狀腺炎性改變。由于SARS是一種可導致多器官損傷的呼吸道傳染性疾病，普遍認為SARS病毒會對甲狀腺組織產生直接毒性作用。也可能因SARS病程中并發垂體炎或下丘腦功能障礙，導致中樞性甲狀腺功能減退，產生與TSH濃度降低相關的低血清三碘甲狀腺原氨酸和甲狀腺素水平［5］。但這些改變多是一過性的，隨著病情控制即恢復正常。有學者對部分SAT患者的甲狀腺活檢組織與易感細胞系共培養后分離到細胞內病毒，通過電子顯微鏡及免疫熒光檢測，歸類為泡沫病毒。對人泡沫病毒感染流行趨勢的研究表明，在28名SAT患者，通過PCR等技術手段進行分析，未發現存在泡沫病毒感染流行的證據。間接免疫熒光檢測也未發現特異性人泡沫病毒gag蛋白的表達。因此泡沫病毒尚不認為可對甲狀腺組織細胞具有直接毒性作用［6］。值得注意的是，部分SAT患者臨床并無典型病毒感染的前驅癥狀，但患者體內仍可以檢測到多種病毒抗體。例如，腮腺炎病毒、風疹病毒、柯薩奇病毒、腺病毒和流感病毒抗體，相應病毒IgG抗體水平恢復期比急性期有4倍或4倍以上的升高，考慮SAT發病前有隱性上呼吸道病毒感染的可能。其中，柯薩奇病毒B4的IgM和IgG抗體最常見，其滴度變化符合SAT的發病過程。未發現針對其他類型柯薩奇病毒、埃可病毒的病毒抗體［7］。一些臨床研究對于病毒對甲狀腺組織細胞的直接損傷作用仍存在爭議。在27例SAT患者，病毒分離、病毒抗體及抗原檢測結果均為陰性。除了1名患有急性巨細胞病毒感染的患者外，血液樣本和甲狀腺細針穿刺組織均未通過RT-PCR檢測到呼吸道病毒RNA［8］。此外，在10例確診為SAT的患者，血清中均檢測到微量的針對麻疹、風疹、腮腺炎、I型皰疹、水痘、人類細小病毒B19和巨細胞病毒特異性IgG抗體，但僅在4名患者觀察到麻疹、風疹、水痘或巨細胞病毒的IgG滴度變化。由于多種病毒抗體出現在同一患者中，相應抗體檢測陽性可能是宿主對炎癥狀態的一種記憶反應［9］。病毒感染急性期和恢復期雙份血清的病毒特異性IgG抗體水平呈4倍或4倍以上升高才有臨床意義。隨著對病毒感染檢測手段的提高和標準化，可以提供更多的SAT存在病毒感染的證據。

二、免疫機制參于上呼吸道病毒感染后

SAT上呼吸道病毒感染后SAT，屬于一種病毒相關綜合征，可能釋放隔離抗原并誘導免疫反應。對SAT患者平均隨訪4年后，多數患者發現有低滴度的甲狀腺自身抗體。然而，表達的低滴度甲狀腺自身抗體維持時間短暫，通常不會出現甲狀腺自身免疫性病理改變。也有罕見報道的SAT后發生橋本氏甲狀腺炎和格雷夫斯病的病例。有研究對1697例SAT患者進行了測試，以明確SAT是否觸發TSH受體抗體。在2%的患者發現TSH受體抗體呈陽性，但甲狀腺功能亢進屬一過性，一些患者未經治療甲狀腺功能即恢復正常［10］。此外，SAT和HLA-B35之間存在關聯，近70%的SAT患者檢測到HLA-B35陽性，家族性SAT發病及復發也與HLA-B35有關。而HLA-B35涉及T淋巴細胞對人類細小病毒B19的免疫反應。目前認為，在SAT病程中，病毒感染后存在自身反應性B細胞產生TSH受體抗體的免疫反應過程，這些自身免疫現象可能是病毒對甲狀腺抗原的一種非特異性炎癥釋放反應，而不屬于特定的甲狀腺自身免疫性疾病［11］。動物模型研究發現，新生小鼠的呼吸道腸道病毒感染可誘發SAT和甲狀腺自身免疫反應。例如，感染1型呼吸道腸道病毒的小鼠發展為SAT，其特征為甲狀腺腺泡組織的局灶性破壞，炎性細胞對甲狀腺組織的浸潤，可導致細胞基底膜和卵泡破裂，產生針對甲狀腺球蛋白和甲狀腺微粒體的自身抗體。誘導產生甲狀腺球蛋白自身抗體的呼吸道腸道病毒1型基因組片段，編碼一種與表面受體結合的多肽，可確定病毒的組織傾向性，從而引發甲狀腺組織內的免疫反應［12］。人體中是否會出現類似的改變尚不明確。

三、個體遺傳因素參與SAT的發病

臨床已經報道了多例流感病毒疫苗接種后并發SAT的患者。流感疫苗接種后出現SAT，提示個體遺傳因素可能參與了SAT的發病過程。其中一例為17歲女性，在接種流感疫苗后2周出現甲狀腺疼痛、腫脹、發熱，給予甲基強的松龍后癥狀緩解。另一例為36歲的患者，接種H1N1流感疫苗1月后，出現頸前疼痛和甲狀腺毒癥癥狀。發病前否認有甲狀腺疾病或病毒感染史。在另一例個案報道中，25歲的女性患者發熱、左頸腫脹，發病前有接種流感疫苗的病史，給予非甾體類抗炎藥和類固醇激素治療后癥狀消失，該患者在12年前就有類似SAT發作的病史［13］。臨床觀察發現，注射流感疫苗后常見的不良反應是注射部位紅斑、腫脹、疼痛、硬結及發熱、不適、肌痛、關節疼痛等全身反應。上述病例發病前均接種過流感疫苗，否認有病毒感染病史，急性起病，特征性的表現為發熱、甲狀腺部位的疼痛、腫大且質硬，血沉顯著增快，血清甲狀腺激素水平一過性增高，符合SAT的臨床特征。因此，考慮SAT發病與接種流感疫苗相關，或者流感疫苗導致原有甲狀腺炎癥的復發加重［1］。目前認為，具有遺傳背景的個體與產生促炎感染因子的環境暴露之間產生復雜的相互作用，SAT可能是免疫接種引起的流感抗體對甲狀腺自身抗體的分子模擬所致。接種疫苗只是隨后甲狀腺炎性改變的觸發因素，這突出了個體遺傳因素參與了SAT的發病過程［14］。由于接種流感疫苗后SAT非常罕見，且與接種者的遺傳背景有關，一般個體對流感疫苗的耐受性良好，并不影響流感疫苗在臨床的廣泛使用。但對有免疫性甲狀腺疾病的患者，注射流感疫苗后建議進行必要的臨床觀察。此外，接種乙型肝炎、麻疹－腮腺炎－風疹等疫苗后，也有并發甲狀腺炎癥反應的報道，但尚無確切依據證實這些疫苗接種與SAT的發病有關［15］。綜上所述，SAT與上呼吸道病毒感染有密切聯系，是細胞溶解性T細胞對病毒和甲狀腺細胞抗原交叉識別引起的炎癥反應。除了病毒對甲狀腺組織細胞的直接損傷外，也有免疫機制參于SAT的發病過程。少量報道注射流感疫苗后SAT，可能與遺傳因素有關，遺傳易感個體可能通過對病毒感染的易感性而發病。需要深入研究以闡明病毒感染、免疫反應及個體遺傳因素在SAT發病中的作用。

作者：劉迎春 胡曼青 謝建軍 單位：三河市燕郊人民醫院內科