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作者：趙松穎柳嘉單位：河北大學附屬醫院血液科

upaR的結構與生物學特性

UPAR(又稱CD87)為尿激酶受體，是一種由三個同源結構域(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ)通過二硫鍵連接組成的50～60kD的糖化磷脂酰肌醇(GPI)-錨膜蛋白，它是細胞表面的一個多功能受體，主要是通過與其配體UPA結合來發揮生理功能。UPAR基因定位于人第19號染色體上，基因大小23kb，UPAR基因經轉錄和翻譯形成包括313個氨基酸殘基組成的多肽和22個氨基酸殘基組成的信號肽;然后經過翻譯后修飾形成由283個氨基酸殘基組成的糖蛋白。UPAR在體內主要是通過UPAR以GPI錨定形式結合在細胞表面，可以有效識別細胞膜上的纖溶酶，進而可以與UPA及pro-UPA結合。UPA與UPAR結合可激活胞內的信號傳遞途徑，介導尿激酶催化的纖溶酶原活化與纖溶過程，參與細胞外基質代謝。除此之外，UPAR還可以與細胞胞外及細胞膜上其他一些分子結合，例如玻璃體黏連蛋白(VN)、整合素等，這些功能使UPAR在腫瘤的增殖、侵襲及轉移等過程中發揮著重要作用。

PA抑制劑

PA抑制物1(Plasminogenactivatorinhibitor，PAI-1)和PAI-2作為絲氨酸蛋白酶抑制劑的超家族成員，其發揮生理功能主要是通過與UPA-UPAR復合物結合到一起并發揮對UPA功能的抑制作用。PAI-1和PAI-2在結構上與UPA具有一定的相似性，除了起到抑制UPA功能外，還可以與玻璃黏連蛋白的結合，從而能夠有效調節細胞的附著和遷移活動。目前研究結果顯示PAI-2則并未顯示出與細胞附著遷移作用有關。

UPA系統與白血病的關系

1UPA系統與各類白血病的關系

相關學者對收治的74例急性髓細胞性白血病(AML)、24例急性淋巴細胞性白血病(ALL)、3例雙表型白血病(BAL)患者分別采用流式細胞儀對各組患者的白血病細胞進行細胞膜表面CD87表達豐度分析，研究結果發現與正常健康的對照組相比M5的CD87表達豐度最高，而M0的CD87表達豐度最低。該學者在隨后發表的研究中發現血漿及細胞勻漿中PAI-2表達水平可以作為白血病進展分子標志。在M3、M4、M5及T-ALL的細胞提取物中可檢測到升高的PAI-1mRNA，而在M0、M1、M2、M4、M5及T-ALL的細胞提取物中可檢測到增加的PAI-2mRNA，其中在M4、M5及T-ALL細胞提取物中，PAI-2mRNA水平最高。在粒系白血病的細胞質中，PA及其抑制物水平升高，而且粒系白血病細胞內的PAI-1表達水平最高。有學者檢測了110例初治急性髓系白血病病人CD87表達情況。通過流式細胞技術檢測到其中80例(72.7%)患者骨髓液表達CD87，并且單核細胞白血病患者的CD87表達高于其他髓系白血病。因此，CD87、PAI-2可能是單核細胞白血病活躍階段(初發及復發)高度特異的分子標志。目前研究發現UPA系統不僅與急性白血病有關，而且在慢性白血病患者中也檢測到其表達。有學者發現慢性淋巴細胞白血病患者的PAI-1水平高于正常人群，提示PAI-1于慢性淋巴細胞白血病發生發展有關。

2UPA系統與白血病細胞浸潤及轉移的關系

牙齦腫脹、肝脾淋巴結腫大、皮膚黏膜浸潤及中樞神經系統白血病等都是白血病細胞常見的髓外浸潤表現。在有關外周血及骨髓原始細胞在診斷于復發時的CD87表達分析結果提示，在復發時，原始細胞的CD87表達量較診斷時明顯增加，這表明CD87表達量增加與AML的浸潤特性呈現明顯的相關性;并且在AML患者中CD87的高表達往往伴隨著皮膚黏膜浸潤、肝脾淋巴結腫大和中樞神經系統浸潤。PAI可抑制白血病細胞的浸潤與轉移。在白血病患者中，正常的單核細胞及M4、M5細胞都具有從原位置遷移到炎癥發生區域或浸潤到髓外組織的能力，而且這種浸潤行為在表達UPA的細胞中表現得比表達人組織型PA(t-PA)細胞更明顯。在白血病細胞膜表面檢測到UPA、UPAR、PAI-1及PAI-2，且UPA及UPAR的含量增高程度比PAI-1及PAI-2明顯，這說明纖溶的活化可以促進白血病細胞浸潤。

3UPA系統對白血病細胞凋亡的影響

在生理及病理狀態下，UPA都是控制細胞分解及引起細胞遷移及侵襲的重要物質。UPA的蛋白水解活性主要體現在可激活并釋放多種生長因子，同時可以通過對細胞基質動態控制，調節細胞的生存與凋亡的比率。UPAR通過胞膜相關的蛋白水解及信號傳導作用，調節細胞的遷移、黏附及細胞支架。UPA/UPAR系統與細胞的生長和凋亡有著密切的聯系。PAI-1抑制纖溶酶的形成和纖溶酶介導的蛋白水解作用。過度表達PAI-1可增加細胞的存活，并且可通過降低細胞的黏附性及影響細胞內信號肽抑制其凋亡。這一作用機制包括抑制纖溶酶的形成、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-3(caspase-3)、抑制VN介導的細胞黏附作用。通過抑制細胞的caspase-3，可以使其由凋亡轉變為增殖。細胞內PAI-2裂解產物是細胞發生凋亡的分子標志，并已在白血病患者骨髓中檢測到PAI-2的裂解，但機制仍不十分清楚。研究表明，在人類早幼粒細胞白血病細胞株(NB4)胞漿中檢測到有活性的PAI-2裂解物，并且證實了細胞內PAI-2裂解產物是NB4細胞發生細胞凋亡的分子標志。

4UPA系統與白血病治療的關系

目前針對UPAR的靶向治療的試驗是一個研究熱點，方法有以下4種:①白血病病人高表達UPAR，找到封閉其功能的靶向藥物。②UPA與UPAR結合后發揮其作用，那么阻止兩者結合的藥物同樣可使UPA系統功能減低。③通過合成siRNA，shRNA手段達到抑制UPAR表達的目的。④UPAR內化，減少白血病細胞表面的UPAR數量，進而抑制白血病細胞的功能。上述4種方法，臨床上具有一定的可操作性，但前3種手段到目前為止的試驗發現并未達到預期效果，最后一種方案是UPAR的靶向治療最新思路，這一方法的最大優點是真正的高選擇性-針對腫瘤細胞的UPAR表達，而對正常組織無明顯影響。UPA系統價值一方面體現在其作為靶向治療的一個靶點，另一方面體現在其治療相關風險的監測上。眾所周知，在兒童ALL治療中，激素是化療方案組合中幾乎必不可少的藥物，但隨著激素使用量的增加，兒童骨壞死的情況日趨嚴峻，如何預防及早期發現這一嚴重并發癥，顯得非常棘手。最近研究人員發現PAI-1多肽現象與其有關，提示PAI-1遺傳變異可能為激素相關兒童骨壞死的危險因素。

結語

目前國內外關于UPA系統與白血病的關系做了大量的研究，并給予了UPA系統與白血病的發生、發展及治療有密切關系的結論;但是在很多文獻中可以看出，UPA系統在白血病發生、發展中的具體作用機制仍然有待進一步闡明與探討，以便更好地為臨床上預防和治療提供理論依據。