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作者：郭志偉夏雅娟單位：內蒙古醫學院預防醫學教研室內蒙古地方病防治研究中心

地方性砷中毒是指居民長期暴露于因地球化學原因致飲用水含砷過高或燃用含砷過高的煤造成室內空氣污染和（或）食物污染的環境，導致以皮膚病變為特征的慢性砷中毒。世界上發生砷中毒較嚴重的國家有孟加拉國、印度和中國等。砷中毒對人體可造成多個系統的全身性損害，其臨床特征為皮膚角化、色素沉著和色素脫失，甚至發生皮膚癌。流行病學調查顯示，隨著砷暴露濃度的升高，人體皮膚損害程度逐漸加重，但低濃度砷暴露對皮膚的作用尚未形成一致結論。該文就砷暴露對皮膚的毒性作用研究進展做一綜述。

1砷暴露與皮膚損害的暴露反應關系

有研究結果表明，砷暴露水平與皮膚損害(角化、色沉、色脫)存在劑量效應關系，隨著砷暴露濃度的升高，人體皮膚損害的程度逐漸加重。許多研究公認，飲用水砷濃度>50μg/L是一個危險的水平。Guo等對內蒙古飲用水砷暴露人群進行Logistic回歸分析發現，與水砷<50μg/L暴露組比較，水砷在51～99、100～149和150μg/L以上暴露組的OR值分別為15.5(95%CI：1.53～248.70)，16.1（95%CI：3.73～69.63）和25.7（95%CI：6.43～102.87)；表明隨著水砷暴露濃度的升高，皮膚損害發生的危險性增大。目前，WHO指導飲用水砷標準限值為10μg/L，我國也將集中式供水與瓶裝水砷衛生標準調整為10μg/L。一些研究認為，<50μg/L的水砷暴露也會對皮膚造成損害。然而在孟加拉國、印度等多個國家仍存在飲用水砷超過10μg/L的高砷水問題。Ahsan等[8]對孟加拉國高水砷暴露人群進行Logistic回歸分析，結果顯示，與水砷<8.1μg/L暴露組相比，水砷在8.1～40.0、40.1～91.0、91.1～175.0和175.1～864.0μg/L暴露組的皮膚損害患病率調整OR值分別為1.91(95%CI：1.26～2.89)，3.03（95%CI：2.05～4.50），3.71（95%CI：2.53～5.44）和5.39（95%CI：3.69～7.86)，暴露于10μg/L水砷人群皮膚損害發生的危險是非暴露人群的1.22倍。少數研究認為，<10μg/L濃度的砷暴露也存在著一定的風險。McDonald等報道，孟加拉國<5μg/L的砷暴露人群皮膚損害患病率為0.37%，6～50μg/L之間為0.63%，>81μg/L時為6.84%，進一步進行病例對照分析后顯示，砷暴露>50μg/L時其皮膚損害的相對危險(RR)增加3倍。Xia等對內蒙古巴彥淖爾市(巴盟)砷暴露地區人群進行回顧性調查發現，<5μg/L和5～10μg/L水砷暴露的居民皮膚損害患病率為1.8%和3.8%，而50.1～100μg/L砷暴露者皮膚損害患病率則為8.3%，100.1～300μg/L砷暴露者皮膚損害患病率為10.5%，與<5μg/L砷暴露組比較，5～10μg/L皮膚損害患病率的OR值為2.52(95%CI：1.47～4.30)，而50.1～100μg/L和100.1～300μg/L砷暴露者皮膚損害患病率的OR值分別為6.03和8.83(95%CI分別為4.05～8.97和5.77～13.51)。兩項調查均顯示，<10μg/L的砷暴露人群中會出現少量的皮膚損害者，但是隨砷暴露濃度的升高(特別是當砷暴露>50μg/L時)，皮膚損害的患病率顯著增加。有許多因素影響砷暴露引起的皮膚損害及其程度。在低砷暴露時，不同診斷者之間對一些輕度及可疑的皮膚損害易造成判定誤差；另外，不排除有少數的皮膚損害者是非特異性砷中毒損害。因此，截至目前，對低砷暴露引起的皮膚損害問題仍有待于進一步研究。然而歷史上包括我國在內的許多地區，當地居民曾將低劑量砷作為強壯劑來強身健體、治療疾病。一些學者研究動物在缺砷狀態下，發現其繁殖減少、出生率降低、發育遲緩等。另外，1989年，陳清等曾發出呼吁，砷在一定條件下可能對人體是有益的，不應只看到砷的危害方面，砷是否可以作為必需微量元素的結論還需作進一步的研究。由此可見，低砷暴露對人體的利弊更值得深入研究。

2砷中毒與皮膚癌

2.1流行病學調查

許多學者對砷引起的皮膚癌進行了流行病學調查。在中國臺灣，不同年齡組居民烏腳病的患病率隨井水砷濃度的增高而升高；皮膚癌患病率也隨著水砷暴露時間和濃度的增加而升高，在水砷暴露濃度為0、10～700和710～1100μg/L時，皮膚癌的患病率分別為0.9%，5.2%和8.6%。

Smith等對孟加拉國平均水砷濃度為500μg/L的地區進行調查時發現，超過10%的人口到60歲發生皮膚癌。Knobeloch等報道，1、1～9.9和10μg/L及以上的砷暴露組皮膚癌的患病率分別為2.53%，4.1%和4.36%，與1μg/L砷暴露組相比，1～9.9和10μg/L及以上的砷暴露組皮膚癌調整OR值分別為1.81和1.92(95%CI分別為1.10～3.14和1.01～3.68)。美國環保局預測，50μg/L的慢性飲用水砷暴露使人一生皮膚癌的患病率增加3‰～4‰。砷中毒患者從皮膚角化到癌變的平均時間為17.5年；皮膚角化15年以上者，其促發皮膚癌的可能性較大。而Baastrup等對丹麥平均砷暴露水平為1.2μg/L的人群研究發現，低劑量的砷暴露可能與皮膚癌發生風險的降低有關，為皮膚癌的保護因素。總體來說，砷致癌需要一定的劑量和較長的暴露時間，長期高劑量砷暴露的致癌作用是肯定的，但是低劑量的砷是否致癌抑或是皮膚癌的保護因素仍需進一步研究。

2.2砷引發皮膚癌的機制

砷引發的皮膚癌為原位癌，其具體作用機制不完全清楚，可能由以下途徑引發：

2.2.1氧化應激砷可通過誘導氧化應激反應間接產生對DNA的氧化損傷，而8-羥基脫氧鳥苷（8-OH-dG）被認為是DNA氧化損傷的生物標志物之一。徐苑苑等對亞急性和慢性砷暴露人群的研究發現，亞急性砷暴露組、慢性高砷暴露組、慢性低砷暴露組人群尿8-OH-dG水平分別為33.46、25.32和9.52ng/mgCr，三者間比較，差異均有統計學意義(P＜0.05)。有學者對28名與砷有關的皮膚癌患者和11例與砷無關Bowen’s病患者進行調查，結果發現，8-OH-dG在砷引起的皮膚癌患者的表皮細胞核中表達顯著高于與砷無關的Bowen’s病患者(P＜0.001)，提示砷暴露所導致的氧化應激可能與砷致癌有關。

2.2.2干擾DNA修復DNA修復在維持細胞遺傳穩定性等方面起著重要作用。砷可導致DNA損傷及修復抑制已被許多研究所證明，其中，核苷酸切除修復酶的基因多態性可影響DNA損傷的修復。Applebaum等研究發現，核苷酸切除修復XPD基因Asp312Asn和Lys751Gln變異型與砷引起的皮膚癌呈負相關，另外，XPA基因多態性與砷中毒易感性有關，在XPAA23G突變純合型個體中發現高砷與基底細胞癌發病風險呈正相關。

2.2.3原癌基因與抑癌基因的異常表達bcl-2和p53是目前研究較多的原癌基因和抑癌基因，現已研究證明，bcl-2是最重要的抑制腫瘤細胞凋亡的基因，p53是一個重要的抑癌基因，然而突變型p53則是一種腫瘤促進因子。胡昌軍等研究發現，燃煤型砷中毒皮膚癌患者皮膚bcl-2及突變型p53蛋白表達均高于非癌變組，差異有統計學意義(P＜0.05)。王宇東等報道，砷中毒患者(病例組)血清bcl-2水平明顯高于外對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。此外，砷還可能通過細胞因子、刺激血管形成、使細胞周期失控等方式在致癌機制中發揮作用。同時，砷又是一種治療癌癥的藥物，我國中醫應用砷劑治療多種血液腫瘤和實體瘤，特別是治療急性早幼粒細胞白血病已取得了較好療效。因此，砷致癌是一個復雜的過程。

3砷致皮膚毒性的影響因素與防治策略

眾多因素影響砷在機體中的代謝，年齡、性別、暴露劑量及暴露時間都與砷引起的皮膚損害有關。Knobeloch等研究發現，在35歲以上的人群中，飲用砷污染水10年以上者比其他人患癌癥的可能性更大，并且煙草與砷對皮膚癌的發生具有協同效應。肝功能和營養狀況可能影響無機砷在體內的代謝和皮膚癌的發生。Heck等研究證實，半胱氨酸、甲硫氨酸、尼克酸、維生素B12和膽堿等營養素的飲食攝入與砷代謝的調節有重要關系。Zablotska等對孟加拉國砷皮膚毒性效應的研究表明，維生素A、B2、B6、C、E和葉酸等都明顯降低了皮膚損害發生的風險，高于該國推薦每日攝入量的B族維生素和抗氧化物質的攝入可以降低砷相關皮膚損害的發生率。Mitra等也認為，鈣、動物蛋白、葉酸和纖維素的攝入不足可以增加皮膚損害的易感性。Chen等研究認為，飲食攝入硒可以降低飲水型砷暴露人群良性皮膚損害的發生率。何江等研究發現，強化超氧化物歧化酶（SOD）刺梨汁可提高患者機體抗氧化能力，拮抗砷中毒自由基脂質過氧化的損害作用。砷的毒性效應可被多種抗氧化物質（抗氧化酶類和非酶類抗氧化劑）所拮抗。還有報道認為，社會經濟狀況對砷性皮膚損害的發生也有影響，良好的社會經濟狀況可以降低其發生率。這提示多種因素可對砷的皮膚毒性產生影響，但良好的營養狀況對減弱砷的皮膚毒性具有重要作用。慢性砷暴露可導致砷在體內蓄積，對機體的健康產生遠期影響。切斷砷源、排砷治療、對癥治療改善臨床癥狀和預防遠期效應的發生是地方性砷中毒有效的綜合防治措施。另外，可以倡導有經濟條件的砷中毒人群補充適當劑量的營養素來減弱砷的皮膚毒性。最根本的是，在已經落實防治措施的病區，切實加強防治工作后期管理，鞏固防治成果。

4問題與展望

砷對人體皮膚損害程度隨著暴露濃度的增加和暴露時間的延長而加重，低劑量砷暴露對皮膚的毒性效應還存在爭議，因此，低濃度(10μg/L)砷暴露對皮膚及人體健康產生何種作用仍需進一步深入研究。此外，皮膚過度角質化被認為是砷暴露人群皮膚癌發生的早期改變，尋找敏感及穩定的早期生物標志物來區分由砷暴露引發皮膚癌的高危人群，從而對其采取有效的預防和治療措施，對于砷性皮膚癌的防治必將起到積極的推動作用。