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【摘要】目的評價兒科腫瘤溶解綜合征（TLS）的治療現(xiàn)狀和疾病負(fù)擔(dān)。方法利用問卷調(diào)查方法，對國內(nèi)11個城市的共計20名臨床醫(yī)師進(jìn)行面對面調(diào)查，內(nèi)容包括收治患者狀況、對TLS所采取的預(yù)防和治療手段、治療費用等。結(jié)果目前臨床上TLS預(yù)防所使用的方式包括水化、堿化、別嘌呤醇、呋塞米、低分子右旋糖酐（DU）等在內(nèi)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案（StandardofCare,SOC）。使用SOC預(yù)防TLS的失敗率為5%～10%。對于TLS的治療，需要在SOC基礎(chǔ)上使用血液濾過（hemofiltration,HF）。在兒童急性髓細(xì)胞性白血病（acutemyeloidleukemia,AML）、急性淋巴細(xì)胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）和非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin’slymphoma,NHL）患者中，TLS治療失敗率分別為13.9%、14.9%和15.7%。在兒童AML、ALL和NHL患者中TLS預(yù)防或治療的費用不同，總體來說檢查費、治療費以及HF費用較高。此外，SOC和HF會產(chǎn)生短期急性不良反應(yīng)，HF還可能會產(chǎn)生腎損傷等長期不良反應(yīng)。結(jié)論目前臨床上均會對兒童血液腫瘤患者進(jìn)行TLS常規(guī)預(yù)防，但TLS發(fā)生率仍處于較高水平。由于SOC在機制上無法處理已經(jīng)存在于血液中的尿酸，臨床上存在較高的HF使用率和治療失敗率，這給醫(yī)療體系和患者均產(chǎn)生較重的負(fù)擔(dān)。

【關(guān)鍵詞】兒科；腫瘤溶解綜合征；治療；疾病負(fù)擔(dān)

腫瘤溶解綜合征（tumorlysissyndrome,TLS）是指腫瘤細(xì)胞自發(fā)或在化療藥物作用下短期快速溶解，細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)及其代謝產(chǎn)物迅速釋放入血，超出人體代謝功能而引起的代謝紊亂綜合征。該疾病是血液系統(tǒng)惡性疾病中早期較常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，也可發(fā)生于其他惡性腫瘤，尤其在兒科，病情變化快，發(fā)展迅速，若不能及時識別及正確診治，可引起高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷低鈣血癥、心律失常以及急性腎功能衰竭甚至死亡[1-5]。本研究就兒童TLS的治療現(xiàn)狀和疾病負(fù)擔(dān)進(jìn)行調(diào)查分析。

1資料與方法

1.1一般資料

本研究以11個國內(nèi)城市作為調(diào)研城市，在每個城市的三甲綜合醫(yī)院或三甲兒童醫(yī)院中各選取1—4名來自兒科或兒童血液科的臨床醫(yī)師作為對象開展問卷調(diào)查，共計獲得訪談對象20名。調(diào)查對象的遴選標(biāo)準(zhǔn)：1）截至訪談時為三甲醫(yī)院在職醫(yī)師；2）過去一個月在兒科或血液科工作；3）職稱為主任醫(yī)師或副主任醫(yī)師；4）具有急性髓細(xì)胞性白血病（AML）、急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）或高分化非霍奇金淋巴瘤（NHL）任一病種至少10年診療經(jīng)驗；5）治療過TLS患者；6）就職醫(yī)院位于北京、上海、廣州、成都、武漢、沈陽、天津、濟(jì)南、南京、杭州和蘇州中任一城市。

1.2方法

根據(jù)調(diào)查目的討論并設(shè)計調(diào)查問卷，通過專家咨詢和論證確定最終的調(diào)查工具。調(diào)查小組在2018年1—5月，對20名兒科醫(yī)師進(jìn)行定量訪談，從醫(yī)師角度了解所在醫(yī)院和科室每年收治的患者狀況、醫(yī)療機構(gòu)所采取的預(yù)防和治療手段、患者的治療費用等。

1.3統(tǒng)計學(xué)分析

現(xiàn)場調(diào)查員按照調(diào)查問卷逐一對被調(diào)查醫(yī)師進(jìn)行提問，而后記錄回答結(jié)果并完成問卷，問卷經(jīng)復(fù)核無誤后錄入系統(tǒng)，對訪談記錄整理和編碼，采用MicrosoftExcel2016軟件對調(diào)研所獲得數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性統(tǒng)計分析（均值、中位數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)方差、極值），從而獲得TLS的治療現(xiàn)狀和疾病負(fù)擔(dān)。

2結(jié)果

2.1TLS的預(yù)防和治療現(xiàn)狀

在AML、ALL和NHL患者中，TLS風(fēng)險的高危人群比例分別為22.8%、29.1%和23.5%，低危人群的比例分別為77.2%、70.9%和76.5%。SOC（StandardofCare）代表目前情況下的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，包括水化、堿化、別嘌呤醇、呋塞米、低分子右旋糖酐（DU）等。SOC在AML、ALL和NHL高危人群中的TLS預(yù)防失敗率為10.2%～17.6%，低危人群中的TLS預(yù)防失敗率為4.0%～7.7%。見表1。標(biāo)準(zhǔn)治療方案（StandardofCare,SOC）在兒科AML、ALL和NHL患者中的TLS預(yù)防失敗率分別為5.4%、9.7%和9.4%。在TLS的預(yù)防過程中，SOC方案中的水化、堿化和別嘌呤醇使用比例均在50%以上，對于高危人群可高達(dá)100%。見表2。水化、堿化、別嘌呤醇、呋塞米、DU等SOC僅能增加排泄和減少尿酸生成，對于已存在血液中的尿酸并無治療效果，TLS是一種綜合征，臨床上存在診斷治療標(biāo)準(zhǔn)不清晰情況，因此對于TLS的治療通常會采取持續(xù)使用SOC基礎(chǔ)上加用血液濾過（HF）。本研究顯示HF在兒科AML、ALL和NHL患者治療中導(dǎo)致的TLS相關(guān)失敗率分別為13.9%、14.9%和15.7%。

2.2TLS預(yù)防和治療費用

預(yù)防TLS的總費用平均為6894.2元，其中水化、堿化和別嘌呤醇等藥品費用平均為1042.4元，檢查、治療和住院等費用為5851.8元。TLS治療費用在AML、ALL、NHL患者中略有差異。兒科AML、ALL、NHL患者中，包括水化、堿化、別嘌呤醇等藥品的費用分別為1657.3、1396.1、1595.5元；檢查、治療、住院等費用分別為9416.2、7868.8、8215.0元；對于需要HF治療的患者，其HF治療費用分別為9141.2、10858.8、10094.1元。見表3。

2.3疾病長期治療費用

兒科AML患者的早期誘導(dǎo)治療平均需要6.5個月，平均治療費用為139750.0元；后期維持治療時間平均為12.7個月，平均治療費用為92875.0元。兒科ALL患者的早期誘導(dǎo)治療平均需要8.8個月，平均治療費用為118750.0元；后期維持治療時間平均為18.3個月，平均治療費用為111500.0元。兒科NHL患者的早期誘導(dǎo)治療平均需要4.8個月，平均治療費用為119000.0元；后期維持治療時間平均為11.3個月，平均治療費用為89210.0元。在所有被訪醫(yī)生中，有15%的醫(yī)生（n=3）認(rèn)為發(fā)生TLS會增加患者的早期誘導(dǎo)治療和后期維持治療的治療時間和費用。兒科AML、ALL、NHL患者，其早期誘導(dǎo)治療時間分別延長了0.4、0.6、0.4個月，平均治療費用分別增加7900.0、9050.0、6800.0元；后期維持治療時間分別延長1.2、2.6、0.9個月，平均治療費用分別增加7120.0、12100.0、5100.0元。見表4。

2.4SOC和HF不良反應(yīng)

SOC和HF在預(yù)防和治療TLS過程中可能會產(chǎn)生一系列短期急性不良反應(yīng)，見表5。HF除會引起短期急性不良反應(yīng)外，4.2%患者會發(fā)生長期腎損傷，其中10.8%長期腎損傷需要長期治療。患者治療長期腎損傷的需要時間為（2.6±0.7）年，每年平均治療費用為（72400.0±57094.31）元。

3討論

TLS是兒童血液腫瘤治療中的一種嚴(yán)重并發(fā)癥，是因為化療導(dǎo)致的腫瘤細(xì)胞溶解破裂釋放出細(xì)胞內(nèi)容物，導(dǎo)致機體內(nèi)分泌離子水平紊亂，導(dǎo)致高鉀血癥、高鈣血癥、高尿酸血癥等癥。TLS是一種急性并發(fā)癥，一旦出現(xiàn)需立即治療，未經(jīng)控制的TLS會導(dǎo)致死亡[6]。2015年英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)委員會（BCSH）指南：血液惡性腫瘤成人和兒童患者腫瘤溶解綜合征的管理中對TLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了定義[7]，從體內(nèi)血尿酸、血鉀等相關(guān)物質(zhì)含量和相關(guān)物質(zhì)含量同基線含量相比上升幅度兩個方面對TLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了定義。目前中國并無TLS相關(guān)指南，也沒有嚴(yán)格的診斷治療標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床醫(yī)師會對兒童血液腫瘤患者持續(xù)使用別嘌呤醇、水化、堿化等措施進(jìn)行預(yù)防和治療TLS，以上這些情況導(dǎo)致了臨床上對兒童血液腫瘤患者的TLS預(yù)防和治療連續(xù)且分辨不清的情況。本研究結(jié)果顯示，目前的TLS預(yù)防和治療措施是以水化、堿化和別嘌呤醇為主，配合使用呋塞咪、DU等措施，這與BSCH指南推薦的TLS預(yù)防手段是一致的，本研究顯示不同血液腫瘤患者TLS預(yù)防失敗率為5.4%～9.7%，其中高危人群的TLS發(fā)病率為10.2%～17.6%，與之前的研究結(jié)相似[8-9]。但從藥物機制上來說，目前使用的這些手段其效果是減緩尿酸生成，堿化尿液以及增加和加速排泄，對于已經(jīng)存在血液中的尿酸并無治療效果。在這種情況下，大部分醫(yī)師選擇HF治療TLS，對于目前的臨床情況，HF為治療TLS的最后一道保障，無法控制的TLS將導(dǎo)致死亡[6]。本研究中顯示HF治療失敗率為13.9%、14.9%和15.7%，與以往研究[6]相似。為了降低患者TLS發(fā)生率和治療失敗率，在本研究中有醫(yī)師表示會將使用HF的時間提前，在降低了患者的臨床風(fēng)險的同時，也增加了患者及其家庭的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究也存在一定的局限性：由于本研究采取方便抽樣的原則，選取了國內(nèi)11個主要一線和二線城市的來自三甲醫(yī)院的共20位主任和副主任醫(yī)師進(jìn)行定量訪談，該結(jié)果代表了經(jīng)濟(jì)相對發(fā)達(dá)地區(qū)的治療情況。另外，本研究的費用數(shù)據(jù)源自不同地區(qū)醫(yī)生的訪談結(jié)果，可能存在極端值的情況和醫(yī)生的回顧偏倚。因此，在進(jìn)行統(tǒng)計分析過程中，我們既關(guān)注數(shù)據(jù)平均值，同時也關(guān)注數(shù)據(jù)的中位值，從多個維度驗證數(shù)據(jù)結(jié)果的可靠性。目前兒童TLS患者的疾病負(fù)擔(dān)重，當(dāng)前的治療手段在一定程度上并不能完全滿足臨床治療需求，TLS相關(guān)的治療失敗率還處于較高水平，為患者和其家庭帶來嚴(yán)重的疾病負(fù)擔(dān)。

參考文獻(xiàn)

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作者：胡紹燕 儲旻華 張?zhí)煜?姚星星 柳麗 韓屹 單位：蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院血液科