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【摘要】本文目的是探討非典型抗精神病藥物所致惡性綜合征(NMS)的臨床特征，為臨床早期診斷和治療提供參考。抗精神病藥物所致NMS是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，幾乎所有的抗精神病藥物均可引起。與典型抗精神病藥物相比，非典型抗精神病藥物所致NMS發(fā)生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS臨床特點各異。對于老年人及應(yīng)用抗抑郁藥物者發(fā)生的NMS尤應(yīng)引起重視，因為這些因素可增加死亡的風(fēng)險。

【關(guān)鍵詞】惡性綜合征;非典型抗精神病藥物;臨床特征

抗精神病藥物所致惡性綜合征(NeurolepticMaligantSyndrome，NMS)是一種嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，幾乎所有的抗精神病藥物均可引起，發(fā)生率為0．5%～1．0%［1］，以肌強(qiáng)直、震顫、發(fā)熱、自主神經(jīng)功能紊亂、精神狀態(tài)改變、白細(xì)胞及肌酸激酶(CreatineKinase，CK)水平升高為特征［2］。若不能及時識別和處理NMS，可導(dǎo)致患者持久的功能損害或死亡，如神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥［3－4］。隨著非典型抗精神病藥物的廣泛應(yīng)用，其所致NMS的報道逐漸增多，本文通過對非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進(jìn)行綜述，為臨床早期診斷和治療提供參考。

1非典型抗精神病藥物所致NMS的發(fā)生率

非典型抗精神病藥物上市后，就有其所致的NMS案例報道，第一例報道是氯氮平所致［5］。總體說來，非典型抗精神病藥物所致NMS的發(fā)生率較低，來自同一個藥物監(jiān)測數(shù)據(jù)庫的兩份報告顯示，接受奧氮平治療者的NMS年發(fā)生率為0．056‰［6］，接受各種非典型抗精神病藥物治療者的NMS年發(fā)生率為0．064‰［7］。而Gurrera等［8］Meta分析顯示，典型抗精神病藥物所致NMS的發(fā)生率為0．17‰～32‰。

2非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素

關(guān)于非典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素研究甚少。Chen等［7］研究顯示，男性、意識模糊、脫水、譫妄及錐體外系癥狀是發(fā)生NMS的危險因素。Su等［9］研究表明，非白種人、抗精神病藥物種類、應(yīng)用阿立哌唑、藥物劑量增加是發(fā)生NMS的危險因素。這些危險因素與典型抗精神病藥物所致NMS的危險因素相似。

3非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征

NMS表現(xiàn)為四大典型癥狀:肌張力障礙(肌強(qiáng)直、肌緊張)、高熱(可達(dá)41℃～42℃)、意識障礙、自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(大汗、心動過速、血壓不穩(wěn)等)。實驗室檢查可見白細(xì)胞升高、尿蛋白陽性、肌紅蛋白尿、CK活性升高、血鐵、鎂、鈣水平降低［10］。Trollor等［11］對非典型抗精神病藥物與典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)二者差異無統(tǒng)計學(xué)意義，但氯氮平所致NMS患者肌強(qiáng)直及錐體外系癥狀少見。Neuhut等［12］對非典型抗精神病藥物及典型抗精神藥物所致兒童青少年NMS患者進(jìn)行比較，結(jié)果顯示二者總體臨床表現(xiàn)相似。常見癥狀有發(fā)熱(發(fā)生率分別為91．0%、90．3%)、肌強(qiáng)直(發(fā)生率分別為70．0%、93．5%)、心動過速(發(fā)生率分別為74．0%、78．3%)、精神狀態(tài)改變(發(fā)生率分別為61．0%、72．0%)和CK活性升高(發(fā)生率分別為100%、93．8%)。Silva等［13］研究顯示，兒童患者服用典型抗精神病藥物至發(fā)生NMS的間隔時間為從服藥后即刻至59d，平均(4．40±9．51)d，而服用非典型抗精神病藥物的兒童患者，其NMS發(fā)生時間為從服藥后即刻至56d，平均(8．70±16．29)d;且典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為18d，而非典型抗精神病藥物所致NMS患兒的病程約為前者的1/3，平均(6．10±6．46)d。Nakamura等［14］研究顯示，非典型抗精神病藥物所致NMS患者的病情較輕，入住重癥監(jiān)護(hù)病房的比例較低，死亡率也較典型抗精神病藥物所致者低。Belvederi等［15］綜述顯示，145例非典型抗精神病藥物所致NMS患者中，8例(5．5%)死亡，死亡者多為老年人，且低于既往研究報道的典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10%～20%)［16－17］。Silva等［13］對典型及非典型抗精神病藥物所致NMS的兒童患者比較發(fā)現(xiàn)，典型抗精神病藥物所致NMS的死亡率(10．8%)和軀體致殘率(23．1%)較高，而非典型抗精神病藥物所致NMS患者均完全康復(fù)，及時識別NMS、盡早停用致病藥物在降低死亡率方面起關(guān)鍵作用。Belvederi等［15］對不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床表現(xiàn)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)存在顯著差異。氯氮平所致NMS者的肌強(qiáng)直及震顫較其他非典型抗精神病藥物所致者少(P＜0．05或0．01)。阿立哌唑所致NMS者的高熱癥狀(發(fā)生率為58．3%)較其他非典型抗精神病藥物所致者少，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．10)。奧氮平、喹硫平所致NMS者的出汗發(fā)生率均為100%，氯氮平所致者為94．0%，利培酮所致者為75．0%、阿立哌唑所致者為42．9%，不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS患者的出汗發(fā)生率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．001)。實驗室檢查顯示，多種非典型抗精神病藥物所致NMS患者的CK和白細(xì)胞水平均升高，但升高水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0．05)。氯氮平所致NMS患者的病情明顯輕于利培酮(P=0．02)或奧氮平所致者(P=0．03)。病情嚴(yán)重程度與年齡(P=0．48)、性別(P=0．17)、精神疾病診斷(P=0．91)、抗精神病藥物劑量(P=0．44)、前一周抗精神病藥物劑量增加的百分率(P=0．48)、應(yīng)用心境穩(wěn)定劑(P=0．69)或苯二氮艸卓類藥物(P=0．45)無關(guān)，與前一周應(yīng)用抗抑郁劑有相關(guān)的趨勢(P=0．08)，但調(diào)整抗精神病藥物種類后，這一相關(guān)趨勢消失［15］。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的某些癥狀發(fā)生時間不同。奧氮平和氯氮平所致NMS患者的自主神經(jīng)功能紊亂癥狀(如惡心、嘔吐及大小便失禁)最先出現(xiàn);利培酮和阿立哌唑所致NMS患者的錐體外系癥狀(如靜坐不能、運(yùn)動障礙、運(yùn)動遲緩、肌陣攣、反射亢進(jìn)或減弱)最先出現(xiàn)。喹硫平所致NMS一般發(fā)生突然，除出汗和震顫外，在同一天內(nèi)還會出現(xiàn)許多其他癥狀。在許多非典型抗精神病藥物所致NMS病例中，肌強(qiáng)直及震顫出現(xiàn)較早，尤其是利培酮所致NMS患者(分別在NMS確診前的1．5d和1．7d出現(xiàn))，而在氯氮平所致NMS患者中，高熱及心動過速是較早出現(xiàn)的癥狀(分別在NMS確診前的2．2d和1．4d出現(xiàn))。CK升高常伴隨NMS的病程變化，尤其是阿立哌唑所致NMS患者［15］。

4非典型抗精神病藥物所致NMS的處理及轉(zhuǎn)歸

早診斷、早治療是提高NMS治愈率的關(guān)鍵，對于所有服用抗精神病藥物患者，一旦出現(xiàn)意識障礙、肌強(qiáng)直、發(fā)熱等癥狀，應(yīng)高度警惕NMS，血清CK水平升高有助于臨床診斷［18－20］。對于抗精神病藥物所致NMS的處理包括立即停用致病藥物和給予支持治療，如補(bǔ)液、維持水電解質(zhì)及酸堿平衡、物理降溫、預(yù)防感染、抗痙攣、吸氧等，也可應(yīng)用苯二氮艸卓類藥物及多巴胺受體激動劑溴隱亭等治療［10，21］。Belvederi等［15］對不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床處理進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)僅1/3的患者需要插管及轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室;對于利培酮及阿立哌唑所致NMS患者，約半數(shù)采用抗帕金森藥物治療;而在奧氮平及氯氮平所致NMS患者中，約1/3采用抗帕金森藥物治療。經(jīng)上述處理后，多數(shù)患者完全恢復(fù)，利培酮所致NMS患者的痊愈率最高(87．9%)，喹硫平所致NMS患者的痊愈率最低(61．5%)，但兩者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．37)。氯氮平、喹硫平所致NMS患者的死亡率分別為7．1%、7．7%，而阿立哌唑所致NMS患者的死亡率為0，三者差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0．81)。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，在抗精神病藥物所致NMS患者中，死亡者年齡大于未死亡者［(59．5±14．0)歲vs．(40．0±20．5)歲，P=0．009］，而死亡率與性別(P=0．47)、既往應(yīng)用抗精神病藥物(P=0．81)、氯丙嗪等值量(P=0．11)、應(yīng)用心境穩(wěn)定劑(P=0．62)無關(guān)，與發(fā)病前一周應(yīng)用抗抑郁劑有相關(guān)趨勢(P=0．08)，在調(diào)整年齡因素后，這一趨勢依然存在(P=0．07)［15］。Neuhut等［12］對兒童青少年NMS患者的綜述顯示，無論非典型抗精神病藥物還是典型抗精神病藥物所致NMS，應(yīng)用溴隱亭治療均可縮短N(yùn)MS病程，而應(yīng)用硝苯呋海因治療則不能縮短N(yùn)MS病程，甚至?xí)黾铀劳雎剩?，13，22－26］。Neuhut等［12］研究發(fā)現(xiàn)，4例非典型抗精神病藥物所致NMS兒童青少年患者接受電休克治療后取得較好效果;Croarkin等［27］研究也得到類似的結(jié)果，但由于病例數(shù)較少，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)一步驗證。

5小結(jié)

綜上所述，所有的抗精神病藥物，包括非典型抗精神病藥物均可引起NMS。與典型抗精神病藥物比較，非典型抗精神病藥物所致的NMS發(fā)生率更低、病情更輕、死亡率更低。不同種類非典型抗精神病藥物所致NMS的臨床特征各異，氯氮平所致者肌強(qiáng)直及震顫少見，阿立哌唑所致者高熱少見，但出汗均較常見。因此，臨床應(yīng)用非典型抗精神病藥物期間，應(yīng)嚴(yán)密觀察，警惕NMS的發(fā)生，做到早發(fā)現(xiàn)、早處理。尤其是對老年人及應(yīng)用抗抑郁藥物者發(fā)生的NMS應(yīng)引起重視，因為老年、應(yīng)用抗抑郁藥物可能會增加死亡的風(fēng)險。

作者：孫振曉 于相芬 單位：臨沂市精神衛(wèi)生中心