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[摘要]目的：觀察法舒地爾對心力衰竭患者心臟功能及炎癥因子的影響。方法：連續入選2009年1月至2012年12月住院的慢性心力衰竭患者86例，隨機分為法舒地爾治療組與對照組，連續治療14d，觀察治療前后患者血壓、心率、舒張早期左心室充盈峰速度(E)、心房收縮期左心室充盈峰速度(A)、左室射血分數(LVEF)、6min步行試驗(MWT)、血漿BNP、CRP、IL-6、IL-10、TNF-α水平。結果：與對照組相比，治療組患者EF改善顯著(P<0.05)；6MWT顯著增加(P<0.05)，收縮壓、舒張壓降低(P<0．05)，及心率無明顯變化(P>0.05)，血漿BNP、IL-6、TNF-α水平明顯降低(P<0.05，P<0.01)。結論：法舒地爾在治療慢性心力衰竭有一定療效，可能與其降低血壓和干預炎癥細胞因子相關。

[關鍵詞]慢性心力衰竭；法舒地爾

慢性心力衰竭(chronicheartfailure,CHF)是各種心臟疾病的終末階段。在美國，人群中心力衰竭患者約有500萬人，占人口總數的1.5%~2.0%，歐洲9億人口中約有100萬心力衰竭患者，占人口總數的0.4%~2.0%。調查研究發現，目前我國慢性心力衰竭的發病率約為1.3％，伴隨著老齡化社會進程加快和生活模式的改變，CHF發病的絕對人數必將不斷增加，已發展成為當前臨床醫學和基礎醫學研究的一個嚴峻挑戰。鹽酸法舒地爾是一種新型異喹啉磺胺衍生物，為Rho激酶的特異性抑制劑，已在腦血管疾病、心絞痛、肺心病等方面開展了臨床應用及試驗性治療，國內已有將鹽酸法舒地爾用于臨床慢性心力衰竭治療研究的相關文獻報道，但關于該藥物對炎癥細胞因子的影響之研究少見。本研究對在常規治療基礎上加用鹽酸法舒地爾注射液治療慢性心力衰竭的療效進行觀察，現將結果報道如下。

1臨床資料

1.1研究對象

選擇2009年1月至2012年1月住院治療的CHF患者86例，均符合2007年中華醫學會心血管病學分會制定的《慢性心力衰竭診斷治療指南》診斷標準，并符合入選和排除標準，將86例患者隨機分為治療組和對照組，每組43例，兩組臨床資料比較，年齡、性別、體重指數、膽固醇、三酰甘油、肝腎功能等方面無統計學意義，P>0.05。

1.2入選標準

超聲左室射血分數<40％；心功能分級II-III級(紐約心臟病學會NYHA）；年齡在45～65歲之間。

1.3排除標準

心肌病：擴張型心肌病、肥厚型心肌病、限制型心肌病；瓣膜心臟疾病：主動脈縮窄、主動脈瓣狹窄返流；心包疾病：心包炎、心包液；慢性阻塞性肺部疾病、肝硬化和腎衰竭等；患有其他嚴重疾病，不愿或不適合參與者。

2.方法

2.1治療方法

對照組給予糾正誘因，及常規基礎治療(利尿劑、硝酸酯類、β受體阻滯劑、ACEI/ARB）及對癥治療，具體劑量以糾正患者癥狀及誘因為標準，治療組在對照組藥物治療的基礎上加用法舒地爾注射劑。給藥方法：劑量為30mg/次bid，加入100mL生理鹽水或5％葡萄糖250mL注射液，連續應用14d。所用法舒地爾注射劑規格為2mL︰30mg，均由天津紅日藥業股份有限公司提供。

2.2超聲指標測量方法

選用美國GE公司Vivid7型高檔彩色超聲心動圖儀，探頭頻率為4SMHz，計算左室射血分數、舒張早期左心室充盈峰速度(E)、心房收縮期左心室充盈峰速度(A)，計算E/A，標準方法測量心臟心尖四腔，測3次取平均值。

2.3BNP的測定方法

所有兩組患者取靜脈血2mL，加入EDTA抗凝試管中，分別在入院用藥前、治療2周后，測量患者血清BNP濃度值，測量方法采用化學發光法(試劑盒及儀器均來自美國羅氏公司)，嚴格依據試劑說明書來規范化操作。2.4IL-6、IL-10、TGF-β、TNF-α測定所有對象均于清晨空腹平臥抽取肘靜脈血5mL，加入EDTA抗凝試管，立即離心分離血漿，采用ELISA法檢測TNF-α、IL-6、TGF-β、IL-10水平，具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。2.56min步行試驗(six-minutewalktest，6MWT)在30m長直走廊的中間和兩端各放一把椅子，備患者休息。鼓勵患者在30m長直走廊上盡最大可能來回行走，以其6min內完成的最大距離為試驗結果。試驗前讓患者了解試驗過程和環境，試驗過程中若患者出現頭暈、心絞痛、呼吸困難等癥狀立即停止試驗，必要時允許患者放慢腳步或停下來休息，到6min時終止試驗。

2.4統計學處理

計量資料以sx表示，計數資料采用卡方檢驗，組間數值比較采用獨立樣本t檢驗，治療前后采用配對樣本t檢驗。治療前后采用配對樣本t檢驗，均采用雙側檢驗，P<0.05為差異有統計學意義，所有數據采用SPSS18.0統計軟件進行統計。

3結果

3.1入院2周后兩組患者心功能變化情況

治療前兩組血漿BNP水平、A、E、E/A、EF、心率，收縮壓、舒張壓均無明顯差異（P>0.05),治療2周后，兩組血漿BNP水平、EF、心率、收縮壓和舒張壓均較治療前有所降低(P<0.01，P<0.05)，而A、E無明顯改善（P>0.05)，治療組治療后E/A較前升高（P<0.05)，治療組血漿BNP水平、收縮壓、舒張壓較對照組下降（P<0.05)，EF值升高（P<0.05)。

3.2血漿細胞因子水平改變：治療前兩組血漿CRP、IL-6、IL-10、TNF-α均無明顯差異（p>0.05),治療2周后，血漿CRP、IL-6、TNF-α均較前下降，IL-10水平升高(P<0.01，P<0.05)，而治療組血漿IL-6、TNF-α水平較對照組下降更為明顯(P<0.05)。

3.3治療前后6MWT變化:治療前兩組6min步行距離無統計學意義(P>0.05)，2周后兩組6min步行距離增大，且治療組改善程度均優于對照組，差異有統汁學意義(P<0.05)。

4.討論

導致心力衰竭發生發展的基本機制是心室重塑。心室重塑是由一系列復雜的分子和細胞機制導致心肌結構、功能和表型的變化，這些變化包括心肌細胞肥大、凋亡，胚胎基因和蛋白質的再表達，心肌細胞外基質成分和量的變化。腎素-血管緊張素-醛固酮系統激活、交感神經系統興奮、內分泌失調等多種因素參與和導致了CHF的發生發展。Rho是小分子G蛋白，ROCK（Rhoassociatedcoiled-coilformingproteinkinase）是Rho的下游關鍵效應靶蛋白，廣泛存在于組織細胞中，分ROCK1和ROCK2兩型，其通過調控細胞內肌球蛋白輕鏈磷酸化水平，調整細胞骨架結構，上調促進氧化應激、炎癥、血栓形成、纖維化等生物學因子的表達，下調內皮一氧化氮合酶的水平，調節細胞的收縮、遷移、增殖、凋亡、分泌等多種生物學行為。Rho/ROCK作為分子開關，在心室重塑中起到了重要作用。

在壓力負荷、血管緊張素Ⅱ等心室重構動物模型中均發現Rho/ROCK的活化，隨心功能惡化，RhoA、ROCKmRNA表達水平明顯上調，而抑制ROCK則可明顯改善心肌肥大、心肌纖維化、炎性浸潤，從而改善心功能，下調心房鈉尿肽、腦鈉肽及相關炎性因子水平。ROCK1的高表達明顯上調TNF-α、TGF-β、IL-1水平。TGF-β促進心肌成纖維細胞分泌膠原蛋白，是促進心肌纖維化的關鍵因子。ROCK可通過多種血管活性物質相互作用，影響平滑肌細胞的功能和結構，直接參與心室重構。ROCK作為Caspase-3底物，在大鼠心肌細胞凋亡研究中發現其與Caspase-3形成正反饋機制而促使心肌細胞凋亡。在大鼠心肌缺血再灌注損傷模型中發現：ROCK及細胞凋亡誘導因子（AIF）水平均升高，抑制ROCK表達可降低AIF活力，提示ROCK亦可通過非Caspase依賴途徑促進心肌細胞凋亡。

炎癥細胞因子在慢性心力衰竭的發生發展過程中起著重要的作用，慢性心衰時神經內分泌過度激活，炎癥和氧化應激相互作用，激活的炎癥介質、活性氧自由基和神經內分泌系統形成相互調節的網絡，共同參與CHF的發生發展。C-反應蛋白是炎癥急性反應標志物，CHF時心輸出量減低、靜脈淤血、組織器官發生缺血缺氧，機體內促炎癥細胞因子IL-6、TNF-α可通過補體活化和炎癥擴增刺激肝臟合成CRP。TNF-α主要由激活的巨噬細胞生成，當心肌細胞受到毒素、缺血、鈣超負荷等損傷時，TNF-α合成增加，心肌表達TNF-α是心臟逐步走向擴張與衰竭的重要步驟，CHF中血漿TNF-α水平的增高與病死率存在一定正相關性。IL-6與受體結合后表現多種生物學效應，包括分泌抗體，促血細胞、血小板生成，刺激肝臟合成急性時相蛋白，參與炎癥反應等。心衰患者血漿中IL-6濃度與心功能分級呈正相關。IL-10對CHF中心肌具有一定保護作用，能抑制多種炎癥因子的產生（包括獨立抑制脂多糖刺激細胞釋放TNF-α，抑制NF-kB從而抑制單個核細胞因子，抑制促炎性細胞因子的產生），因而IL-10被稱為炎癥細胞因子合成抑制因子。ROCK的活化可以上調IL-6、IL-1、單核細胞誘導蛋白-1、TNF-α及TGF-β等的水平，抑制其活化則降低TNF-α、IL-6、IL-1表達，而這些炎癥因子在心力衰竭的炎性浸潤、心室重塑等病理生理發展過程中起很重要的作用，這說明Rho/ROCK信號通路可通過調節炎癥因子而干預CHF過程。

法舒地爾是最早發現的小分子ROCK抑制劑，且是目前唯一應用于臨床的ROCK抑制劑類藥物，鑒于Rho/ROCK通路在CHF發生、發展中的重要作用，法舒地爾在CHF的臨床治療方面，具有重大價值和廣闊應用前景。本次研究表明，法舒地爾治療組和對照組在6MWT、LVEF、收縮壓、舒張壓及血漿BNP、CRP、IL-6、IL-10、TNF-α水平在治療前后均有顯著的變化：對照組6分鐘步行距離提高了70.8m，而治療組更是提高了115.9m，LVEF上升的幅度治療組亦高于對照組。治療后兩組血漿BNP水平雖均有不有不同程度的下降，但治療組的下降程度明顯大于對照組，這說明治療后心臟功能代償能力的提高治療組優于對照組，治療有效。治療組可明顯降低收縮壓、舒張壓、血漿IL-6、TNF-α水平，較對照組明顯，提示法舒地爾可能下調炎癥細胞因子，降低心臟負荷而達到干預慢性心力衰竭的效果，這也為臨床運用法舒地爾治療CHF提供了臨床依據。

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作者：盧麗君1；曹敏2；沈艷2；魏易洪2；朱靈巖2 單位：1.武漢市中醫醫院，2.上海中醫藥大學附屬龍華醫院