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摘要:本文調研了“十五”期間,我軍藥學工作者在國內核心期刊發表的數百篇藥劑學方面的文章,按劑型和技術分為12類進行綜述,說明我軍藥學工作者比較注重藥劑學前沿的科學研究,新技術在藥劑工藝改造中的應用,并在藥劑劑型研究中取得很大突破,涉及的研究范圍與國內外相關研究同步。“十一五”期間要加大新業務,將新技術引入藥劑學研究,加大藥用輔料研究力度,加強創新藥研究,特別是與軍事斗爭相結合的中西新藥劑型研究。

關鍵詞:固體分散體;脈沖釋藥系統;納米制劑;無針粉末注射給藥技術;中藥制劑

隨著科學技術的飛躍發展,特別是生物醫學科學的進步,使各學科之間相互交叉、相互滲透,起到促進發展;新輔料、新材料、新設備、新工藝不斷涌現,加之藥物載體修飾、克隆技術應用等,極大促進我軍藥物新劑型、新技術的發展。筆者查閱了2000年~2006年全軍在藥學期刊文章數百篇,僅將其中涉及劑型和制劑技術內容分為12大類。主要包括固體分散技術、乳化技術、脂質體技術、微囊微球技術、包合技術、新的片劑成型技術、脈沖釋藥技術、植入型給藥系統、納米制劑及無針粉末注射技術、生物技術、中藥定位定時緩釋給藥技術和新輔料的研制。本文按劑型和工藝技術分別歸類綜述,以幫助了解我軍藥劑學研究現狀,確定今后研究的方向。

1固體分散劑

一些難溶性藥物,口服生物利用度低,藥物本身有的甚至有刺激性,難以被臨床接受,病人依從性差。將其分散在一種或兩種無生物活性載體中得到藥物—載體的固體分散體,即可改善上述問題,這一劑型有很好軍事藥學意義。李國棟[1]以聚乙二醇-6000與卵磷脂(9∶1)混合物作為載體,將青蒿素制成固體分散劑后,顯著提高藥物溶出率。平衡溶解率實驗表明,不同比例聚乙二醇-6000與卵磷脂制成的青蒿素固體分散體的溶解度較青蒿素原料藥提高3~5倍。

2乳化技術

隨著高壓乳勻機的應用及新的乳化劑、助乳化劑問世,使乳化技術發展很快,我軍藥學工作者這方面研究取得長足發展。

2.1微乳微乳由油、水、乳化劑和助乳化劑組成,且乳化劑用量較大,一般為油量的20%~30%。它是熱力學穩定且各向同性的油水混合體系,用作藥物的載體,可增大難溶于水的藥物溶解度,提高易水解藥物的穩定性。如法莫替丁口服吸收不完全,生物利用度約在37%~45%。葉海英等[2]以乳化劑OP為乳化劑,以異丙醇為助乳化劑,通過偽三元相圖對處方篩選,后取乳化劑OP200g加入法莫替丁2.5g,60℃水溶液加熱使之完全溶解,加入300g異丙醇和10gIPM蒸餾水加至1000g,振搖成澄清、透明,制得分布均勻透明的微乳。結果表明,該微乳經光子相關光譜法粒度分析儀測得,微粒平均粒徑為65nm,40℃條件下3個月加速穩定性試驗,制劑穩定,HPLC法測含量平均回收率為97.63%,平均相關標準差為0.72%,基本達到設計的要求。

2.2自乳化技術自乳化藥物傳遞系統是由油相、非離子表面活性劑和助表面活性劑構成的均

一、透明,在胃腸或37℃環境、溫和攪拌下自發形成O/W乳劑。乳劑可減少胃腸刺激性,掩飾不良氣味,提高生物利用度,在此基礎上進一步冷凍干燥便于貯藏、運輸,它是一個很受歡迎的軍事用藥新劑型。李國棟等[3]將口服刺激性大,生物利用度低的莪術油、油酸乙酯(油相)和吐溫-85(乳化劑),通過正交設計和相圖確定最佳處方比例為6∶5∶5,其中油相與乳化劑比例在4∶6~7∶3之間。乳化后平均粒徑為140nm,為進一步研究奠定了良好基礎。

2.3亞微乳亞微乳技術日益成熟,而天然大蒜油易揮發,穩定性差,且水溶性不佳。雖有大蒜素產品,但是合成品且療效不及天然大蒜油,抗真菌譜窄。開發本品即可有利于資源利用,又為軍事斗爭提供一種治療深部真菌感染的注射劑,郭濤等人[4、5]將天然大蒜油精制之后,以卵磷脂、甘油分散于水中為水相,精制大蒜油、大豆油、助乳化劑及維生素E組成油相在70℃制成初乳,經過高壓勻質制成粒徑在100~250nm的亞微乳,置(25±2)℃條件加速實驗6個月,(6±2)℃條件長期留樣試驗。結果表明,與大蒜油注射液相比較,亞微乳穩定性良好,經急性毒性試驗、溶血性試驗、血管刺激試驗表明,安全性良好,申報了國家專利,有望開發成新藥。

3脂質體技術

脂質體是卵磷脂分散在水中形成單層或多層雙層磷脂膜的囊泡,分別稱為單室脂質體或多室脂質體。脂質體作為藥物載體具有靶向性,長循環作用,降低毒性,保護被包封藥物等優點。按給藥途徑分述如下。3.1注射用脂質體目前臨床上應用的甘草酸注射液副作用較大,程建峰等[6]將水溶性極低的甘草酸與卵磷脂、膽固63%~89%。穩定的脂質體促進藥物吸收,降低副作用,為開發注射液打下一定的基礎。3.2外用脂質體劉凱等[7]將前列腺素G(PEG)磷脂、膽固醇和BHT采用逆向蒸發法結合高壓微射流技術制得脂質體粒徑為127nm,包封率為92%,初步穩定的半衰期延長,經皮給藥具有靶向性的PEG脂質體。

4微囊微球技術

微囊化劑型可使液體藥物固體化,緩控釋藥物靶向化,掩蓋藥物不良氣味,提高藥物穩定性等,提高依從性和固體化后有軍事意義。徐風華等[8]將卡鉑采用乳酸—羥基乙酸共聚物(PLGA)經乳化—溶劑揮發法制成微囊平均粒徑38~54μm,載藥量是6.4~7.2μg·mg-1,包封率16.3%~22.7%,為進一步開發療效高,降低藥物毒性的緩釋注射微球做出有意義的前期工作。降鈣素是由32個氨基酸組成的直鏈多肽,臨床主要經注射給藥,為了解決患者長期用藥的不便,提高依從性,田軍等[9]利用2,5-二酮-3,6-二(4-丁二酰氨基丁基)哌嗪聚合物(簡稱二酮哌嗪)將降鈣素進行包合,制得平均粒徑為1~3μm的腸溶微粒。經大鼠體內實驗證實具有緩釋效果,口服能達到理想的降低血鈣作用。軍科院毒物所[10]制備的納曲酮微球緩釋制劑,體外實驗證明,該制劑在pH=7.4緩沖液中可持續釋放一個月以上,其中穩定釋放25d左右。經動物試驗證明,該制劑單次皮下給藥后對抗嗎啡的鎮痛作用和阻斷小鼠嗎啡軀體依賴形成的有效時間和有效血藥濃度達一個月以上。微球在50d完全降解。新晨

5包合技術

藥劑學中,包合技術是主分子和客分子進行包合作用時,互相間不發生化學反應,也不存在離子鍵、共價鍵等化學鍵作用,僅僅是物理過程。主要是采用環糊精為包合材料,此技術特別適合于中西藥制劑研發,構建我軍藥學技術平臺。該技術可顯著改變藥物理化性質,如促進藥物穩定性,增加難溶性藥物溶解度和生物利用度,降低副作用和刺激性,防止揮發性藥物的揮發等優點。

在對麝香保心丸的工藝二次改造中,將原方經過改造,精制提取了活性成分,利用β-環糊精(β-CYD),分別對其中的揮發性成分-人工麝香、冰片、蟾酥、蘇合香、肉桂油等經球磨包合,再制成微丸,使油狀液體固體化,極大提高了揮發性成分的穩定性。同時實驗也證實,包合后大大降低了蟾酥的毒副作用。何進等[17、18]將天然大蒜油利用β-CYD進行包合,使油性物固體化,提高了大蒜油化學穩定性,為口服制劑打下很好基礎。通過以上系統研究,使包合技術在中藥制劑研究開發中的應用初步構建了一個技術平臺,為中藥制劑現代化起到鋪墊作用。

6新的片劑成型技術

分散片是一種新型的固體制劑,它在19~21℃水中3min內完全崩解,形成均勻黏性混懸物,便于服用,尤適于軍隊行軍打仗及老年、兒童等特殊人群。