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補(bǔ)充雌激素可有效地預(yù)防絕經(jīng)后雌激素降低所致的骨質(zhì)疏松并骨折的危險性。然而，在補(bǔ)充雌激素的同時，也帶來了一些不可避免的副作用，如體重增加、不規(guī)則陰道流血，以及長期應(yīng)用可能增加乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌的危險性等。因此，人們力圖尋找一種既保留雌激素對骨的保護(hù)作用，又可避免長期應(yīng)用可能對某些器官和組織產(chǎn)生副作用的藥物，用于絕經(jīng)后婦女防治骨質(zhì)疏松。選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑(selectiveestrogenreceptormodulator,SERM)因具有上述特征而引起了人們的普遍關(guān)注，現(xiàn)對SERM作一綜述。

一、SERM的特征、分類及作用機(jī)理

(一)SERM的特征及分類

SERM是人工合成的非甾體類化合物，能選擇性地結(jié)合于體內(nèi)不同部位和組織的雌激素受體，表現(xiàn)出不同的生理效應(yīng)。與骨成骨與破骨細(xì)胞和心血管系統(tǒng)(血管內(nèi)皮細(xì)胞)的雌激素受體結(jié)合，表現(xiàn)出雌激素作用，抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收、降低血清膽固醇和低密度脂蛋白；而與乳腺(乳腺細(xì)胞)和子宮內(nèi)膜部位(上皮及肌層細(xì)胞等)的雌激素受體結(jié)合，則表現(xiàn)出抗雌激素作用，抑制乳腺細(xì)胞和子宮內(nèi)膜上皮細(xì)胞的增生［1，2］。

SERM依其結(jié)構(gòu)可分為3大類型［3，4］：(1)三苯乙烯的衍生物：代表為三苯氧胺(tamoxifen，TAM)；(2)二氫萘的衍生物：代表為萘氧啶(nafoxidine,NAF)；(3)苯并噻吩的衍生物：代表為雷諾昔酚(raloxifene，RAL)。TAM是最早人工合成的SERM，能選擇性的與骨細(xì)胞上雌激素受體結(jié)合而抑制骨丟失，同時對乳腺細(xì)胞則表現(xiàn)出抗雌激素的作用，因而用于乳腺癌的治療；但TAM對子宮內(nèi)膜卻有雌激素樣作用，長期應(yīng)用有可能導(dǎo)致子宮內(nèi)膜增生［5，6］。因此，TAM的臨床應(yīng)用，特別是在絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松防治方面的應(yīng)用受到了限制。近來發(fā)現(xiàn)了一類在乳腺和子宮具有拮抗雌激素作用、在骨和心血管系統(tǒng)具有雌激素作用的新型SERM，即RAL及其類似物［7］。這類藥物滿足了絕經(jīng)后婦女在防治骨質(zhì)疏松方面對雌激素的需要，同時又避免了應(yīng)用雌激素可能帶來的副作用。對NAF，目前尚未見臨床研究報(bào)道。

（二）SERM的作用機(jī)理

一般認(rèn)為，SERM的組織選擇性與其結(jié)構(gòu)有密切關(guān)系［7，8］。它可能通過自身結(jié)構(gòu)變化，或在不同的組織中與不同的雌激素受體亞型結(jié)合后而產(chǎn)生的結(jié)構(gòu)改變，以及與雌激素受體結(jié)合后通過各細(xì)胞間的相互影響，在不同的組織和部位發(fā)揮不同的生理效應(yīng)。分子水平的研究表明，雌激素受體與雌激素或具有雌激素特性的物質(zhì)（如SERM）結(jié)合后，可激活多個位于DNA上的應(yīng)答素（DNAresponseelement），如雌激素應(yīng)答素及RAL應(yīng)答素，通過應(yīng)答素來調(diào)節(jié)基因的轉(zhuǎn)錄，影響蛋白質(zhì)的合成［9］。已知有多種基因含有類似RAL應(yīng)答素的序列，如osteonectin基因、尿激酶胞質(zhì)素原激活基因、特異性神經(jīng)軸突生長蛋白GAP-43基因以及癌胚蛋白c-MYC基因等，這些基因通過雌激素的調(diào)節(jié)編碼在骨、心血管和神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用的蛋白，產(chǎn)生不同的生理效應(yīng)。因此，一種雌激素或具有雌激素特性的物質(zhì)是通過調(diào)節(jié)多種DNA應(yīng)答素來發(fā)揮作用的，在不同的組織中，調(diào)節(jié)的應(yīng)答素不同，因而表現(xiàn)出不同的作用，如雌激素或抗雌激素的作用。

二、SERM治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松

（一）動物實(shí)驗(yàn)

大量的動物實(shí)驗(yàn)表明，SERM特別是RAL對雌性去勢大鼠具有多種作用，表現(xiàn)為對骨及血脂具有雌激素保護(hù)作用，對乳腺及子宮具有抗雌激素作用［7，10-12］。

1.對骨代謝的影響：給去勢2周后的大鼠分別給予TAM(3mg/kg*d)、RAL(3mg/kg*d)或乙炔雌二醇(0.1mg/kg*d)連續(xù)3周，發(fā)現(xiàn)在治療14d后，乙炔雌二醇組血清骨鈣素比對照組低34%，TAM和RAL組則分別比對照組低20%和28%。尿膠原吡啶交聯(lián)水平在治療14d后，上述3組均低于對照組（P＜0.05），達(dá)到了假手術(shù)組水平；而且RAL與尿膠原吡啶水平呈依賴關(guān)系，其半數(shù)有效劑量為0.1mg/kg。說明，TAM、RAL和乙炔雌二醇均可降低由于去勢而造成的高骨轉(zhuǎn)換率，從而防止急劇骨丟失的發(fā)生［13，14］。對去勢大鼠分別給予RAL或乙炔雌二醇后，血清堿性磷酸酶的變化不一。Black等［2］認(rèn)為，給去勢大鼠無論RAL還是乙炔雌二醇后，其血清堿性磷酸酶水平無顯著改變；而Curiel等［14］則認(rèn)為，給去勢大鼠乙炔雌二醇后，并不導(dǎo)致血清堿性磷酸酶的顯著改變，而給予RAL則可顯著增加血清堿性磷酸酶水平，并認(rèn)為這種差異與治療時間有關(guān)。由于血清堿性磷酸酶受體內(nèi)許多因素的影響，不如骨性堿性磷酸酶特異，因此有關(guān)問題還需進(jìn)一步研究。