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摘要:尼氟滅酸是臨床常用的非甾體類抗炎藥，其機制是抑制環氧合酶2的活性，消炎、鎮痛效果強于其他的非甾體類藥物和水楊酸類藥物，同時它還是氯離子通道的阻斷劑。研究顯示，尼氟滅酸可以緩解肺動脈高壓，減輕支氣管哮喘，抑制腫瘤細胞的增殖及轉移。本文就尼氟滅酸的新增藥理作用進行綜述。

關鍵詞:尼氟滅酸;氯通道阻斷劑;藥理作用;肺動脈高壓;哮喘;腫瘤

尼氟滅酸是一種臨床廣泛應用的非甾體類抗炎藥，其藥理作用主要是抑制環氧合酶2的活性［1］。臨床上用于治療風濕類關節炎、痛經和緩解一些手術后的疼痛［2］，其消炎、鎮痛作用強于其他的非甾體類藥物和水楊酸類藥物。不良反應多為胃腸道反應，但在風濕性關節炎和骨關節炎的治療中沒有明顯的副作用，并表現良好的胃耐受性。研究顯示，尼氟滅酸不僅具有消炎、鎮痛的作用，還是氯離子通道的阻斷劑，可以阻斷鈣激活的氯離子通道(calcium-activatedchloridechannels，CaCC)、容量調節性氯離子通道(volume-regulatedanionchannels，VRAC)和囊性纖維跨膜電導調節體等。從而在肺動脈高壓(pulmonaryarteryhypertension，PAH)、支氣管哮喘、腫瘤、神經性疼痛和真菌感染等疾病的治療中有一定的效果。

1尼氟滅酸在PAH方面的作用

PAH是由于各種原因引起肺動脈壓異常增高的一種疾病，慢性阻塞性肺疾病是我國PAH發病的主要原因［3］。PAH會使肺循環發生障礙、右心負荷增高，甚至出現右心衰竭而導致死亡［4］。PAH的主要病理改變是肺血管收縮和血管重構。其中，肺血管收縮是由于內皮細胞受損并釋放大量縮血管物質而導致，血管重構是由平滑肌細胞和成纖維細胞等過度增生而導致［5］。

1．1低氧性肺動脈高壓與CaCC

低氧性肺動脈高壓(hypoxicpulmonaryhyperten-sion，HPH)是PAH中一種常見的類型。目前有研究表明HPH患者細胞中Ca2+濃度較正常血壓者細胞中高，而肺動脈平滑肌細胞(pulmonaryarterysmoothmusclecells，PASMCs)上有大量CaCC，CaCC很容易被激活。長期的低氧使內皮細胞損傷，內皮細胞釋放多種生物活性物質，如內皮素-1、血栓素、5-羥色胺和血管緊張素Ⅱ等［6］。這些生物活性物質和PASMCs上的受體結合，激活G蛋白偶聯受體，使三磷酸肌醇作用于三磷酸肌醇受體通道，促進肌漿網釋放Ca2+，Ca2+增多可以激活CaCC，Cl－外流，細胞去極化。當細胞去極化達到一定程度時激活電壓門控的鈣離子通道，Ca2+內流，細胞內的Ca2+進一步增加，Ca2+和鈣調蛋白(calmodulin，CaM)結合從而使細胞收縮［5-9］。內皮細胞釋放的生物活性物質也可以通過與PASMCs上的受體結合，直接激活電壓門控的鈣離子通道，使Ca2+內流，Ca2+和CaM結合導致細胞收縮［5，10］。還有研究認為低氧、高二氧化碳的環境可直接使PASMCs通透性增加，使Ca2+內流，Ca2+激活CaCC，Cl－外流，細胞持續去極化，Ca2+內流增加，Ca2+和CaM結合，激活收縮蛋白，導致PASMCs收縮［8-9］。尼氟滅酸作為CaCC的阻斷劑，使Cl－外流減少，細胞停止去極化，進而使Ca2+內流減少，與CaM結合能力降低，PASMCs收縮減弱。另外，還有研究發現尼氟滅酸可以使TMEM16A的表達下降，TMEM16A是CaCC的主要組成蛋白［11-13］。以上均表明尼氟滅酸作為CaCC的阻斷劑，可以緩解PASMCs的收縮。

1．2HPH與MAPK/ERK信號通路

絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activatedproteinki-nase，MAPK)在真核細胞普遍表達，通過MAPK/ERK信號通路與細胞增殖、凋亡密切相關。盛文超等［8，14］的研究發現低氧使細胞內Ca2+濃度增加，Ca2+激活MAPK/ERK信號通路，促使PASMCs增殖。尼氟滅酸可以抑制MAPK的表達從而抑制細胞增殖。

2尼氟滅酸在支氣管哮喘方面的作用

支氣管哮喘是一種慢性炎癥疾病，主要臨床癥狀為反復發作的喘息、胸悶、咳嗽和氣促，這主要與纖毛細胞和克拉拉細胞化生為杯狀細胞有關［15］。杯狀細胞增多使氣道分泌過多黏液，導致氣道敏感度增加，從而在微小的刺激下，使哮喘發作。如果哮喘診治不及時，就會導致氣管不可逆性地縮窄和氣道重塑，使病情加重，甚至死亡。

2．1杯狀細胞分泌及凋亡與CaCC

在正常情況下，杯狀細胞分泌少量黏液是對氣道的保護。但是，黏液過高的分泌就是一種病理狀態，也被認為是哮喘最主要的病理改變［16］。那么，誘導杯狀細胞凋亡和降低杯狀細胞的分泌能力就成為治療哮喘重要的研究方向。目前研究發現，哮喘患者氣道上皮細胞CaCC的表達水平均高于正常人，且與杯狀細胞的數量呈正相關［17］，說明CaCC主要在新增的杯狀細胞上表達增多。TMEM16A作為CaCC的結構蛋白，可以調節多種生理活動，如黏液蛋白的分泌［18］。三磷酸尿苷(UTP)是一種介質，UTP與杯狀細胞膜上的P2Y2受體結合，使細胞內Ca2+增多，Ca2+和CaM結合，黏液蛋白分泌增加。尼氟滅酸通過抑制UTP，減少黏液蛋白的分泌，使氣道反應性降低，緩解哮喘［19］。此外，當有過敏源刺激時，肥大細胞發生脫顆粒，釋放組胺、白三烯和白介素-13等生物活性物質，引起組織水腫，平滑肌收縮，氣道高反應和狹窄，患者呼吸困難。有研究發現CaCC是一種分泌型的非完整膜蛋白，尼氟滅酸可以通過阻斷CaCC抑制組胺和白介素-13的釋放，抑制細胞脫顆粒，緩解哮喘［16，19］。研究發現Bax的陽性率和杯狀細胞的凋亡數呈正相關，尼氟滅酸可以使促凋亡蛋白Bax高表達誘導杯狀細胞凋亡［16］。另外，Kondo等［19］的研究發現尼氟滅酸可以通過抑制杯狀細胞出胞作用，降低哮喘小鼠氣道的黏液高分泌，從而減輕哮喘。

2．2氣道重塑與c-fos研究表明

c-fos在哮喘患者的氣道平滑肌細胞(airwaysmoothmusclecell，ASMC)中高表達，而在正常細胞中低表達［20］。ASMC增殖可以導致氣道重塑，當有炎癥、缺氧、疼痛等刺激出現時，c-fos的表達能力增加，原癌基因和抑癌基因表達失衡。c-fos是組成Fos家族中的一員，Fos家族編碼的蛋白與Jun家族編碼的蛋白組成激活蛋白-1。激活蛋白-1結合在特定的DNA序列上調控細胞的增殖周期［21］。研究表明，c-fos不僅可以使ASMC增殖，還參與了炎性介質如組胺、前列腺素、白三烯等的釋放。這些炎性介質會使氣道的反應性增加，還會導致氣道損傷，使氣道處于不斷地損傷-修復狀態，加重氣道重塑。研究發現尼氟滅酸可以抑制大鼠氣道平滑肌細胞原癌基因c-fos的表達［20］，這表明尼氟滅酸在抑制ASMC增殖、防治氣道重塑方面有重要作用。

3尼氟滅酸在腫瘤方面的作用

3．1腫瘤與離子通道

Ca2+的平衡失調在腫瘤的發生、發展中發揮著極其重要的作用。當細胞內Ca2+增加時，Ca2+與CaM結合，是多種信號轉導的共同通路，包括細胞的增殖和轉移。CaCC不僅可以調控細胞內外的Cl－濃度，還可以間接影響細胞內外的Ca2+濃度。尼氟滅酸作為一種CaCC的非特異性阻斷劑，使細胞內Cl－外流減少，細胞停止去極化，電壓門控的鈣通道就不能激活，Ca2+內流減少，不足以激活接下來的信號通路。Turner等［22］認為Cl－、K+和Ca2+在細胞體積的變化中發揮主要功能。細胞在有絲分裂前，體積并不是逐漸增大，而是發生凝結，此過程稱為“有絲分裂前凝集”(premitoticcondensation，PMC)，使細胞體積縮小，質膜增厚。當Cl－通過VRAC外流時，細胞內的水也隨外流，導致PMC發生。研究發現，尼氟滅酸可以通過阻斷VRAC抑制PMC的發生，進而抑制細胞增殖。凋亡性細胞容積減小被認為是細胞發生凋亡的早期表現。研究認為凋亡性細胞容積減小與Cl－通過VRAC外流有關，Cl－外流導致水外流，引起細胞體積減少。此外，有研究發現，在細胞的遷移和侵襲過程中，細胞體積也會發生變化。當細胞處于低滲溶液時，水在滲透壓的作用下流入細胞內，細胞腫脹達到一定程度時激活VRAC，Cl－和水外流，細胞體積恢復，此過程稱為細胞調節性細胞容積減小。有研究表明，藥物阻斷調節性細胞容積減小后，細胞遷移和浸潤停止［23］。研究發現，尼氟滅酸作為CaCC和VRAC的阻斷劑，抑制細胞的增殖和侵襲，促進細胞的凋亡，對腫瘤有一定的治療作用。

3．2腫瘤與MAPK/ERK信號通路

研究發現尼氟滅酸不僅可以抑制人鼻咽癌cne2-2z細胞的增殖，還可以促進cne2-2z細胞的凋亡，并對cne2-2z細胞的侵襲和轉移有一定的抑制作用［24］。尼氟滅酸可以和ERK1結合，阻斷其發揮作用，進而阻斷MAPK/ERK信號通路，影響cne2-2z細胞的增殖和凋亡。另外，MAPK/ERK信號通路被抑制，導致MMP9和MMP2的活性減弱，抑制cne2-2z細胞的侵襲和轉移。MMP9和MMP2是基質金屬蛋白酶(MMPs)中的研究比較多的兩種，MMPs可以降解腫瘤細胞周圍的基質，為腫瘤細胞的侵襲“掃清障礙”［25］。研究發現尼氟滅酸還可以抑制腎癌細胞的增殖［26］，抑制卵巢癌和乳腺癌的增殖和轉移［27］。這些結果都表明尼氟滅酸可以作為抗腫瘤的候選藥物。

4尼氟滅酸的其他藥理作用

神經性疼痛是由γ-氨基丁酸介導的突觸前抑制減少所致，細胞損傷后釋放的介質如組胺、ATP、5-羥色胺等都會使疼痛加重。當炎癥存在時，會使細胞內Ca2+增加，激活CaCC，Cl－外流，細胞興奮性增加，疼痛加劇［13］。Wang等［28］研究表明尼氟滅酸可以抑制炎性介質的釋放，阻斷CaCC，緩解神經性病理疼痛。此外，Stani等［29］的研究表明尼氟滅酸通過抑制氧化磷酸化，使ATP生成減少，抑制真菌的有氧氧化和生長，因此尼氟滅酸可能成為一種新型殺菌劑。我國已經步入老齡化社會，PAH、支氣管哮喘和腫瘤都成為老年人的好發病和常見病。老年人身體機能減弱，對藥物耐受力差，不良反應多，因此開發更加安全可靠的治療藥物是維持老年人健康的一個重要途徑。尼氟滅酸作為解熱鎮痛藥物，通過抑制環氧合酶2發揮作用，可以抑制多種氯通道，在分子水平改變一些物質的基因表達，從而減少腫瘤細胞增殖及轉移、促進腫瘤細胞的凋亡、緩解PAH及哮喘，治療神經性疼痛和抑制真菌的生長。

作者：李喆雪 李祉諾 耿莉娟 田晶 單位：吉林醫藥學院