M膽堿能受體對感染性休克肺靜脈調節機制范文
本站小編為你精心準備了M膽堿能受體對感染性休克肺靜脈調節機制參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。
一.肺靜脈
與體循環相比,肺循環有其自己的特點。而肺靜脈與肺動脈之間的結構差異不明顯[20]。在感染性休克時,體循環低壓而肺循環高壓,這說明體循環血管和肺循環血管有很大差異,這種差異不僅表現在結構上也表現在功能上。肺循環高壓時,不僅肺動脈收縮會影響肺血管阻力,由于肺靜脈的結構與肺動脈相似,因此肺靜脈對肺血管阻力也有影響。感染性休克時釋放的各種炎癥介質作用于肺靜脈會使其產生收縮,從而增加了肺血管阻力,導致肺動脈高壓和肺水腫。
肺血管的神經支配不如體循環豐富,主要的神經支配有腎上腺素能神經,膽堿能神經和非腎上腺素能非膽堿能神經。肺靜脈的神經支配不如肺動脈豐富,但肺靜脈是迷走神經進入左心房的入口,因此感染性休克時釋放的神經遞質乙酰膽堿對肺靜脈的舒縮會產生影響。乙酰膽堿在肺靜脈上作用的主要受體是M受體,下面介紹一下M受體的分子結構和功能。
二.M膽堿能受體
1.M受體的分子結構:
M受體[6]是一種糖蛋白,分子量約51~66kD,由460-590個氨基酸殘基組成。其不同亞型基因序列具有高度的同源性,在結構上也具有共同的特點:單鏈糖蛋白跨膜7次,形成4個細胞外區域(01—04)、7個跨膜區和4個細胞內區域(i1一i4),其N端位于細胞外,C端位于細胞內。受體與配體的結合位點在膜外側由7個跨膜域封閉成環狀結構的裂隙中。其中TMⅢ、Ⅵ和Ⅶ富含大量疏水氨基酸,是與乙酰膽堿結合的部位。相比較而言,各亞型之間的差異主要取決于連接TMV和TMⅥ之間的胞漿環,這是一個向膜內伸出的具有157~240個氨基酸的環,在胞漿內形成一個柱狀的α螺旋結構,M受體就是在此與G蛋白結合,此環結構的不同導致激活不同的G蛋白,從而引起了不同的生物效應[7]。
2.M受體的分型及各亞型的分布
毒蕈堿受體可以分為四個亞型(M1-M4),有五個同源基因編碼(m1-m5)。M1和M4受體主要分布于腦,M2受體主要分布于心臟、腦和平滑肌,M3受體主要分布于腺體、腦和平滑肌。M1、M3和M5亞型與G蛋白中的Gq/11偶聯,激活效應蛋白磷脂酶C,被稱為M1組;而M2和M4與Gi或Go偶聯,抑制腺苷酸環化酶,被稱為M2組[8]。各亞型由于分布位置不同,其生理學功能也不同。肺血管中的M受體的分布也與種族有關。Walch[21]等指出在肺靜脈內皮細胞中主要存在M1受體,并指出M1受體拮抗劑的研究對于減輕肺循環高壓意義非常大,在肺靜脈平滑肌中沒有證據表明存在M受體,但需要注意的是Walch等研究的肺靜脈標本主要來自從肺癌患者中取出的,癌癥或化療藥物對肺血管可能有影響[4]。丁學琴等指出在狗的肺靜脈平滑肌中主要存在M3受體。WalchL[21]等指出在兔的肺血管收縮中主要是M1受體起作用,舒張作用主要是M3毒蕈堿受體亞型起作用,很少有人研究肺靜脈中的M受體分布。由于肺靜脈中的M受體分布具有種族依賴性,因此將動物實驗的結果用于人類時需要特別謹慎。
3.M受體的信息傳遞
M1組受體主要通過Gq/11(對百日咳毒素、霍亂毒素不敏感的G蛋白)激活蛋白激酶C,使膜結合的磷酯酰肌醇4,52二磷酸(PIP2)分解為肌醇1,3,42三磷酸(IP3)和甘油二酯(DG)。二者作為胞內第二信使,分別激活IP3/Ca2+和DG/PKC兩個信號傳遞途徑。前一途徑中,IP3作用于內質網上與Ca2+通道偶聯的IP3受體,開放Ca2+通道,使Ca2+從內質網流向細胞質,也可開放細胞膜Ca2+通道,使細胞外Ca2+流入細胞內,最終導致胞內Ca2+濃度升高。Ca2+作為另一種第二信使與鈣調素結合,激活蛋白激酶(PKC)。后一途徑中,DG直接激活PKC,引起效應蛋白磷酸化,產生生物學效應。M1組受體也可通過Gs激活腺苷酸環化酶,引起平滑肌收縮,腺體分泌等效應,還可經Gp使Ca2+依賴性K+和Cl-通道開放使心臟竇房結細胞膜超級化,反應性下降,自律性降低。M2組受體與Gi/Go(對百日咳毒素不敏感、霍亂毒素敏感的G蛋白)偶聯,抑制腺苷酸環化酶,使cAMP水平下降,蛋白激酶A(PKA)活性降低,產生抑制性效應,心臟收縮力降低就是通過此途徑產生的。激活M2組受體還可以引起非Ca2+依賴性K+和Cl-通道的開放,使細胞膜反應性降低,這可能是平滑肌自律性改變的原因。
三.M受體對肺靜脈張力的影響及其機制
乙酰膽堿對血管平滑肌具有兩種作用(收縮或舒張),這與平滑肌細胞和內皮細胞中受體的作用有關[9]。在正常情況下,M通過兩條途徑調節肺靜脈的。其一,M受內皮依賴性NO的調節松弛肺靜脈,它是具有能舒張肺血管的膽堿能受體之一,當內皮剝脫或用NO合成酶抑制劑,M受體的血管舒張作用消失[10];其二,肺靜脈平滑肌上存在M3受體,乙酰膽堿與M3受體結合可直接收縮肺靜脈血管平滑肌產生收縮血管作用。
1.血管內皮細胞中的M受體功能
血管內皮細胞具有重要的功能作用[11,12],乙酰膽堿誘發內皮依賴性血管舒張反應是檢驗血管內皮細胞功能是否正常的經典指標[13]。乙酰膽堿誘發的內皮依賴性血管舒張反應被認為是由血管內皮細胞非神經性M受體(non-neuronalmuscarinicreceptor,NNMR)介導的[14]。NNMR是一種非神經性M3受體,因其具有重要的生物學功能而逐漸成為研究熱點,其藥理學特征與神經性M3受體不同,主要表現為M受體激動劑毛果蕓香堿不能激活NNMR[15,16]。NNMR信號轉導途徑與神經性M3受體是否相同,其與何種G蛋白亞型偶聯,通過激活該亞型產生一系列級聯反應,最終誘導血管舒張反應,目前未見報道。非神經性M3受體的NNMR,其激活后只有Gq蛋白的基因表達發生了變化,而Gs蛋白基因表達量不變,推測在NNMR的信號轉導途經中,只有Gq蛋白參與了作用,Gs蛋白并未在其中發揮作用[11]。
Walch[21]等人指出在肺靜脈內皮細胞中主要存在M1受體。乙酰膽堿作用與肺靜脈內皮細胞上的M1受體導致質膜上Ca2+通道開放,細胞內Ca2+與鈣調蛋白(calmodulin)結合而激活cNOS,產生內皮源性的血管舒張因子即一氧化氮(NO)產生血管舒張作用。
2.平滑肌中的M受體功能
丁學琴[4]等指出乙酰膽堿誘發的肺靜脈的收縮作用主要是M3受體起作用。M3受體主要激活Gp蛋白,Gp蛋白與磷脂酶C(PLC)相聯系,磷脂酶C則可使膜上4,5一二磷酸肌醇磷脂(PIP2)水解,而產生三磷酸肌醇(IP3)和1,2一二?；视?DG)。IP3水平的升高可使肌漿網內貯存Ca2+釋放,胞漿內Ca2+增多后觸發平滑肌收縮。DG水平的升高可激活蛋白激酶C(PKC),而使其發生重分布至胞膜,產生磷酸化功能。PKC重分布可能使胞膜上受體介導的Ca2+通道激活,促使Ca2+內流,也可能使胞漿內腺苷酸環化酶的活性降低而使cAMP水平降低也可直接磷酸化收縮蛋白而激活收縮機制[17]。丁學琴[4]等指出在乙酰膽堿誘發的肺靜脈收縮機制中,乙酰膽堿的收縮反應取決于電壓門控性的Ca2+流動,IP3介導的Ca2+釋放以及肌原纖維Ca2+敏感性。PKC,ROK和TK信號通路也起作用。
很少有人報道感染性休克時M受體對肺靜脈的影響。肺血管調節有其特殊性。1)感染性休克體、肺血管阻力變化不同:內毒素劑量增大,肺血管阻力增加,而與體循環阻力明顯降低[18]。2)感染性休克血管內皮生成NO多少不同:NAOYUKI研究表明感染性休克時,體循環血管誘生型一氧化氮合酶(InducibleNitric-OxideSynthase,iNOS)表達增加,NO生成增多達1000倍,造成體循環血管舒張致癱瘓狀態。但在肺血管平滑肌上iNOS表達沒有明顯增加或增加的較少,而內皮型一氧化氮合酶(endothelialNitric-OxideSynthase,eNOS)表達受抑制,NO生成減少,舒血管作用減弱[19]。
感染性休克時肺動脈高壓,肺循環阻力增加,而肺靜脈阻力是肺循環阻力的重要組成部分,因此肺靜脈中的M受體的分布及功能對感染性休克時肺血管阻力的增加有影響。感染性休克時血管內皮受損,因此乙酰膽堿作用于血管內皮上的M受體產生的血管舒張作用減弱了,而乙酰膽堿作用于平滑肌中的M受體引起的血管收縮作用沒有改變或增強,從而導致肺循環阻力增加。而哪種M受體亞型對感染性休克的肺靜脈起作用還沒有定論,因此M受體對感染性休克時肺靜脈的影響及其作用機制還需要進一步研究。
小結:關于感染性休克時各種炎癥介質作用于肺靜脈使其收縮的作用機制非常復雜,其中乙酰膽堿作用于肺靜脈中的M受體使其收縮有重要影響,其作用機制還需要進一步探討,這對于治療臨床上感染性休克時肺動脈高壓有重要的意義。