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一、臨床現狀

臨床上經常會遇到這樣一些情況,當患者發生心跳驟停、嚴重低血壓、休克等情況時,雖經搶救心肺功能基本恢復,甚至意識亦有不同程度的恢復,但隨之又會再度出現意識障礙,有些甚至導致心肺功能再次衰竭,其結果是多器官功能衰竭最終死亡、或植物人、或遺留精神及智力障礙等。此乃缺血/再灌注損傷所致。因此,腦缺血/再灌注損傷的防治對于減低此類患者的死亡率及傷殘率具有重要的醫學和社會意義,然而,目前對于腦缺血/再灌注損傷機制的研究尚不完全明了,因而其針對性的防治措施也不多,有些方法也缺乏必要的依據。

二、腦缺血再灌注損傷機制

腦缺血一定時間恢復血液供應后,其功能不但未能恢復,卻出現了更加嚴重的腦機能障礙,稱之為腦缺血再灌注損傷(cerebralischemiareperfusioninjury,CIR)。

多年來人們對腦缺血再灌注損傷的機制做了許多不懈的研究,取得了一些重要成果,認為缺血再灌注損傷涉及極其復雜的病理生理過程,可視為一個復雜的級聯反應,其中各個環節、各種影響因素間的相互作用尚未完全闡明。目前研究表明認為,腦缺血再灌注損傷仍是多種因素或機制共同或先后作用的結果。腦缺血再灌注損傷一些重要機制包括:

一、基因活化

二、興奮性氨基酸毒性

三、自由基及脂質過氧化

四、Caspase-3

五、熱休克蛋白(heatstockprotein,HSP)表達紊亂

六、線粒體功能障礙

七、一氧化氮(nitricoxide,NO)

八、Ca2+超載

九、神經膠質細胞

十、白介素—1β

十

一、核因子кB等等。

研究簡介

我們的第一個國家自然科學基金課題,成功建立了海馬轉Bcl-2基因大鼠模型,觀察了全腦缺血再灌注后fas、TNFR1、p53、c-myc、P-ERK、P-p38等在海馬區的表達及Bcl-2過度表達對其的影響,結果發現,大鼠全腦缺血再灌注后,fas、TNFR1、p53、c-myc、P-p38蛋白在海馬CA1區及CA3區均有表達,但CA1區強于CA3區;P-ERK在CA1區及CA3區亦均有表達,但CA1區弱于CA3區;Bcl-2基因過度表達可明顯減弱fas、TNFR1、p53、c-myc、P-p38蛋白的表達,增強P-ERK蛋白的表達,說明Bcl-2除主要通過線粒體內在途徑發揮其抑凋亡作用外,還通過其他途徑如死亡受體外在途徑(TNFR1、fas)及DNA損傷機制等抑制凋亡。我們的第二個國家自然科學基金課題,主要從DNA損傷修復與MAPK級聯通路之間的關系入手,力圖闡明腦缺血再灌注損傷中的主要途徑,我們對幾條基本的MAPK轉導途徑(RAS/ERK通路、JNK/SAPK通路、P38MAPK通路)的研究中已發現MAPK級聯途徑與DNA損傷修復及腦缺血再灌注損傷有著密切關系。

從目前的研究結果看,所存在的問題是參與腦缺血再灌注損傷的機制非常多且相互關聯,相互影響,形成龐大的“網狀”結構,發病機制的“主線條”尚不明確。因此,對腦缺血再灌注損傷發病主因的探尋仍是該領域研究的重點,以便為其防治提供理論基礎。

三、防治

病例

患者,男,77歲。2002年10月因胃區不適經胃鏡及活檢確診為“胃底賁門癌”,未行手術及化療。2002年12月31日入院治療。住院第53天凌晨患者在半小時內先后嘔吐咖啡色及鮮血共為3500ml,血壓下降至20/0mmHg,神志模糊,繼而呼吸心跳驟停,診斷:上消化道大出血,失血性休克致呼吸心跳驟停。立即胸外心臟按壓、人工呼吸,約3分鐘后心跳恢復,并經止血、輸血、補液、升壓等搶救后血壓漸回升,神志轉清。約20h后患者再度出現煩躁不安、意識模糊,期間無嘔血,血壓維持在110~120/80~90mmHg,血色素96g/L。考慮為急性腦缺血與再灌注損傷引起神經系統癥狀,通過(1)減輕缺血性損傷、控制再灌注條件,如盡早恢復血流,注意再灌時的低壓、低流、低溫;(2)改善缺血組織的氧供與代謝:連續高壓氧治療、供給ATP、細胞色素C、核苷類物質、1,6-二磷酸果糖;(3)消除自由基:維生素C、維生素E、甘露醇;(4)減輕鈣超載:異搏定、硝苯吡啶;(5)細胞膜保護劑:糖皮質激素、654-2;(6)誘導機體內源性抗損傷能力:牛磺酸等處理后,一周后病人以上癥狀漸消失。腦缺血后再灌注損傷是必然的,無灌流又必然導致死亡,因此,再灌注損傷是救治的必然代價。腦缺血再灌注損傷對腦的影響很大,最明顯的變化是神經元損傷和腦水腫,而這些損傷程度直接與腦缺血時間有關。

1、國際心肺復蘇指南—關于腦復蘇

隨著心肺復蘇技術的普及,腦復蘇將愈來愈受到臨床醫生的重視,今后的研究應著重于推廣和規范腦復蘇的臨床技術和標準,以改善心搏驟停患者的神經學預后。最新國際心肺復蘇指南推薦的腦復蘇治療——2005年11月AHA發表了2005心肺復蘇與心血管急救指南(AmericanHeartAssociation.2005AmericanHeartAssociationGuidelinesforCardiopulmonaryResuscitationandEmergencyCardiovascularCare)中指出:復蘇后最初治療的目的應包括:進一步改善心肺功能和體循環灌注,特別是腦灌注以及采取措施改善遠期預后,特別是神經系統的完全恢復。患者在恢復自主循環,病情初步穩定后,應加強呼吸、循環和神經系統支持;積極尋找并治療導致心搏驟停的可逆性原因;檢測體溫,積極治療體溫調節障礙和代謝紊亂。

關于低溫療法,指南指出:亞低溫可以增強神經組織的耐受性,有助于神經系統的恢復,而不增加嚴重并發癥的危險性。對于心搏驟停復蘇后的患者,如血流動力學穩定,自發產生的輕度低溫(>33℃)無需復溫治療。對于在院前由心室纖顫引起的心搏驟停,復蘇后仍昏迷但血流動力學穩定者,應將其體溫降至32℃~34℃,維持12~24h,這對患者的恢復有益。對于院內或院外非心室纖顫引起的心搏驟停,也可采用類似療法。復蘇后高熱可以加重腦損傷,故應積極觀察體溫,避免高熱。

對于復蘇后進行機械通氣的患者,指南指出,維持PaCO2在正常水平的通氣量是合適的,高通氣量的治療方法可能有害(推薦級別Ⅲ)。

對于昏迷患者應維持正常或稍高的平均動脈壓,降低顱內高壓,保證最好的腦灌注壓。高溫和抽搐發作可增加需氧量,因此應積極治療高熱并控制抽搐(推薦級別Ⅱa)。

關于評價預后的指標,指南亦指出,心搏驟停后72h行正中神經感覺誘發電位測試有助于判斷昏迷患者的神經學預后,另外有5項臨床體征可以很好地預測死亡或神經系統不良后果:(1)24h后仍無皮質反射;(2)24h后仍無瞳孔反射;(3)24h后對疼痛刺激仍無退縮反應;(4)24h后仍無運動反射;(5)72h后仍無運動反射。

2、腦復蘇要點和具體措施

1.復蘇的核心是盡快恢復病人的自主循環

心、肺、腦復蘇三者互相影響,任何環節的疏忽均可導致復蘇失敗,心跳驟停最初1~2min積極實施A、B、C等復蘇措施是復蘇成功的關鍵。

2.盡快恢復與穩定血流動力學

(1)確保腦的有效灌注壓:重點是采取積極措施糾正低血壓和嚴重心律失常。成人及年長兒只有維持平均動脈壓高出顱內壓50mmHg時,腦組織才能得到有效灌注。維持足夠平均動脈壓是保證腦組織灌注的外部條件,而腦組織局部灌注的恢復則有賴于改善微循環。因此在腦復蘇的同時,應設法降低血液黏稠度,解除腦血管痙攣,消除微循環中紅細胞聚集等,以便疏通腦的微循環。國外有人主張將低溫與血液稀釋聯合用于腦復蘇,以達到疏通微循環、減輕低溫干擾微循環的目的。但過度血液稀釋將使血紅蛋白濃度降低,而不利于組織供氧;而且若通過大量擴容進行血液稀釋則有增高顱內壓、加重腦水腫的危險。若提高血壓,維持>130mmHg,將有利于將毒素從腦循環中沖洗出來,此方法動物試驗有效。

(2)降顱壓:

過度通氣降顱壓是腦復蘇最常用的方法之一。但迄今尚無證據支持過度通氣可改善預后。對成人腦外傷后早期過度通氣的雙盲研究表明,過度通氣使患者預后更差。北京兒童醫院通過觀察CPR后患兒的腦血流變化發現,部分患兒腦血流處于低灌注狀態,若行過度通氣降顱壓有可能進一步加重腦缺血。

適當予高氧,使動脈血氧分壓>100mmHg,或早期采用高壓氧(HBO,hyperbaricoxygen)治療,對降低顱內壓,改善腦代謝有一定作用。務必注意“盡早心肺復蘇是腦成功復蘇的前提”。

HBO在腦復蘇中的作用機制:

①高壓氧能迅速提高氧分壓,增加氧含量,增加毛細血管氧氣彌散距離,例如:試驗證明在2~3ATA(atmosphaeraabsolutus,絕對大氣壓)下吸氧,動脈氧分壓高達1813~2193mmHg,血漿物理介氧量從正常的0.3ml提高到5~6ml,比常壓吸空氣增加了17~22倍,因此能迅速糾正全身組織缺氧狀態,從而對腦、心、肺等重要器官有保護作用,防止其組織器官繼續損傷和衰竭,為腦復蘇準備了基本的條件。

②增加組織的氧含量和儲備氧量,相應的腦組織及腦脊液氧含量和儲備氧量也是增加的。據文獻報道,在3個ATA下,平均每公斤組織的儲氧量為常壓下的4倍。在高壓氧下腦脊液及腦組織的氧分壓肯定明顯增高。在2個ATA下,腦脊液和腦組織的氧含量由常壓下吸空氣時的33mmHg和34mmHg,提高到277mmHg和244mmHg。腦組織及腦脊液的氧分壓明顯增高,能迅速改善對缺氧最敏感的腦組織的缺氧。

③打斷、控制腦缺氧、腦水腫、顱腦內壓增高的惡性循環。高壓氧治療時,高壓氧可使顱內動脈血管收縮,血管阻力增加,血流量減少,且有效的降低顱內壓,據Miter報告,在2個ATA氧下約減少30%的血管面積,相應顱內壓可降低37%;高壓氧下雖然腦血流量減少了,但因動脈氧分壓是明顯增加的,故腦組織的供氧不但沒有減少,反而明顯增加,對心肺復蘇成功最易引起的腦缺氧、腦水腫患者,高壓氧治療既可降低顱內壓,又能提高腦組織氧分壓,增加腦氧利用的雙重作用,有效的打斷控制腦缺氧、腦水腫、顱內壓增高的惡性循環。

④在高壓氧下,頸動脈血流量減少,而椎動脈血流量增加,故雖頸動脈血流量減少,但網狀激活所在的腦干血流量反而增加,且該處氧分壓相對增加,有利于昏迷患者的復蘇和生命機能活動的維持。

⑤高壓氧下組織的氧分壓增高,改善組織的有氧和無氧代謝,防止和糾正酸中毒,控制肺水腫,促進和維持水、電解質平衡。提高了心肺腦復蘇CPCR的成功率高壓氧治療方法:在心肺復蘇成功,排除高壓氧治療的禁忌證后,在低溫、脫水等綜合支持治療的基礎上,爭取盡早進行高壓氧治療。方法:在2~3個絕對大氣壓下(ATA),應用氣管插管或氣管切開間歇吸氧,吸入20min純氧后,改吸10min空氣,然后再吸純氧,如此反復數次。根據病情每次治療時間不一,一般2~4h,每日1~2次,經高壓氧治療最多5次,最少2次。

高壓氧治療的注意事項

①注意肺氧中毒,因肺缺血缺氧和再灌注過程中肺已遭受損害,對高氧度較敏感,在進行高壓氧腦復蘇治療中,要注意肺氧中毒。注意吸純氧時間不要過久,同時治療壓力不要過高,應間斷吸氧。6例患者由于注意了氧中毒的存在,均未發生氧中毒。

②當患者進行高壓氧治療時,一定要保持呼吸道通暢,及時清除呼吸道分泌物。

③高壓氧治療雖然強調越早越好,但心肺剛剛復蘇后,心電不穩,容易發生嚴重心律失常。故必須在心臟情況穩定后,方可進行高壓氧治療,治療期間也要注意心率等情況變化,發現情況及時處理。

3.降低腦細胞代謝

(1)制動、鎮靜:

昏迷病人對外界刺激的腦反應是高代謝、低效率,因而,應盡量減少患者的活動或躁動,更應限制所有可能提高的操作,如氣管內吸痰等,若必須進行,操作時注意手法輕柔,盡量短時快速。聯合使用鎮靜、麻醉藥物可降低腦細胞代謝及患者對刺激的反應。

(2)防治驚厥:

腦復蘇病人都有可能出現驚厥,任何驚厥都必須迅速制止。苯妥英鈉及苯巴比妥均有肯定的抗驚厥作用,但是否預防性使用還有爭議。

(3)低溫(Hypothermia):

低溫對腦組織有保護作用,可減慢或制止腦細胞損害的進展,有利于恢復腦細胞功能。低溫時腦代謝率降低,耗氧量減少,腦體積縮小從而降低顱內壓,預防和治療腦水腫。體溫低于37℃時,每減低1℃,腦組織代謝率減少6.7%,顱內壓降低5.5%。低溫還具有以下作用:抑制自由基產生和過氧化脂質反應、抑制興奮性神經介質合成和釋放、抑制白三烯生成、增強Na+K+ATP酶活力、增加細胞內鎂離子濃度、穩定細胞膜。但臨床實踐證明,低溫也可引起其他不良反應,如增加血液黏稠度、減少心排出量、誘發心律紊亂、使白細胞減少、免疫力降低等。且低溫程度亦不易控制。因此,目前僅主張保持正常體溫,或實行亞低溫(34~36℃),尤其應重視頭部局部降溫,可戴冰帽或將頭置于冰槽中,使頭溫降至32℃左右,重癥患兒降溫要持續3~5d,待出現聽覺后即可復溫。早產兒慎用低溫治療,因可能發生皮下脂肪壞死和鈣化。

2005心肺復蘇與心血管急救指南中建議的溫度管理(TemperatureRegulation):誘導低溫(InducedHypothermia):

心肺復蘇后,下列兩種低溫情況均可有腦保護作用:(1)允許性低溫,復蘇后經常會自動出現有低體溫,并且自動保持在>33°C水平;(2)人工性誘導的治療性低溫。兩者在復蘇后均可起有保護作用。兩項隨機臨床研究表明:院外因室顫而心跳驟停復蘇后、恢復自主循環后仍然昏迷的成年病人、當在數分鐘到數小時后將病人的體溫維持在33°C或者在32°C與34°C之間的范圍內,時間為12到24小時,預后明顯改善;心跳驟停后低溫治療研究協作組(HACA)將低溫運用于院內復蘇病人,也取得同樣的保護效果。第三項研究是成年病人院外復蘇恢復自主循環低溫處理:由于無脈性電機械分離(PEA)/心搏驟停后,通過研究代謝的終末產物(乳酸鹽和氧攝取)明確證明了低溫的有效性。據心跳驟停后低溫治療研究協作組(HACA)和Bemard的研究報道:僅僅有8%的心跳驟停的病人能夠作低溫處理(也就是目擊者認為是心臟原因的心跳驟停病人,除了昏迷外血流動力學是穩定的),此種病人在作低溫處理后能顯示最好的效果。雖然目前僅僅是有限數目的復蘇病人在低溫中受益,今后在最佳目標溫度、低溫時間、作用機理等方面加強研究,肯定會有廣泛的臨床應用前景。總之,心跳驟停復蘇后自動輕度降溫(>33°C[91.5°F])的病人、血流動力學穩定的病人不必積極復溫。亞低溫對于神經系統的恢復是有益的。認為是室顫所致的心跳驟停、血流動力學穩定的昏迷病人中,積極誘導低溫是有益的。因此,院外因室顫VF所致心跳驟停的復蘇病人,在自主心跳恢復后應該作低溫處理:溫度為32°C到34°C(89.6°F到93.2°F)、維持12到24小時。對于院外或者院內非室顫所致的心跳驟停病人,低溫治療也是有益的。

高溫(Hyperthermia):

復蘇后體溫的升高可使氧供需失衡有礙腦功能的恢復。很多腦損傷的動物試驗顯示:心跳驟停后復蘇時間或者復蘇后的腦溫/體溫的升高加重腦損害。有一些研究論證:心跳驟停、缺血性腦損傷后溫度升高加重神經損害程度,可有礙于神經恢復。因此,復蘇后應該監測病人的體溫并且避免體溫升高。

4.盡快恢復內環境穩定

(1)控制血糖:復蘇期間高血糖的發生率與病情危重程度呈正相關。正常情況下,葡萄糖主要是有氧代謝,但復蘇期間腦缺氧缺血,葡萄糖無氧酵解,乳酸生成增多,發生全身性特別是顱內乳酸酸中毒,將加重腦水腫、腦細胞死亡。故建議,復蘇初期宜用無糖或低糖液,即使后期腦復蘇,亦應根據血糖值輸入少量糖作為供能物質,使血糖維持在正常或稍高水平為宜,并注意動態監測血糖,必要時適量應用胰島素。

(2)維持腎功能,防治水電解質紊亂等。

5.試驗性藥物治療

(1)皮質激素:以往認為大劑量皮質激素可穩定細胞膜和溶酶體的活性,改善血腦脊液屏障和腦血管的通透性,加速腦水腫消散,故在腦復蘇時常用。但經大量對照研究發現,傳統的皮質激素并不能改善腦復蘇的預后,還可因增高血糖、增加興奮性氨基酸的釋放而加重腦缺血性損害。目前對全腦缺血后腦復蘇并不主張常規應用皮質激素。實驗研究發現,新一類皮質激素α1氨基類固醇和已進入三期臨床試驗的Tirilazedmysylate不僅有清除氧自由基的作用,還避免了高血糖、胃腸出血及免疫抑制等不良反應,但目前還未在臨床上推薦應用。(2)巴比妥療法:自1976年Safar等報道大腦缺血后應用負荷劑量巴比妥鹽治療可減輕腦損害以來,文獻報道極多。但Gisvold于1984年經嚴格對照實驗后,否定了此結果。目前有關巴比妥鹽對腦缺血的作用已有相當研究,總的看法為巴比妥類藥物對一定時間的全腦缺血無明顯復蘇作用,但其鎮靜、止驚及與低溫療法合用時降低代謝的作用有利于復蘇。(3)其他:鈣通道阻滯劑如尼莫地平、硝苯地平、利多氟嗪等能阻止鈣離子異常內流,減輕細胞受損,但因有心血管抑制的不良反應,臨床應用結果不甚理想。對自由基清除劑、毒性介質清除劑、ATP替代物、阿片受體拮抗劑(納絡酮)、M膽堿受體阻滯劑(阿托品、山莨菪堿和東莨菪堿)、眾多中藥成分(參麥注射液,川芎嗪,黃芪,燈盞花素,葛根素等)等均有一定研究,臨床效果尚不肯定,是否應用爭議較大。

3、其他處理要點:

一.脫水療法

腦水腫是心肺復蘇后最常見的腦損害。腦缺血再灌注后,細胞膜損傷、興奮性氨基酸的毒性及中性粒細胞活化等多種因素可促進腦水腫的發生。在降溫和維持血壓平穩的基礎上,宜及早使用脫水劑,多選用滲透性利尿劑,如20%甘露醇,通過積極的聯合治療,可使腦細胞得到保護,有效控制惡性循環。

二.缺血預處理

從啟動生物的內源性保護機制入手—缺血預處理可減輕再灌注損害。缺血預處理是指某一組織一次或多次短暫性缺血再灌注后,該組織對以后較長時間的缺血可產生顯著的耐受性,表現為實質組織細胞死亡明顯減少梗死范圍大幅度縮小,器官功能受損明顯減輕等。其具體病理生理機制尚不清楚,可能與能量消耗降低、腺苷釋放、熱休克蛋白和凋亡抑制基因表達等有關。缺血預處理的保護作用最初見于心臟,此后在腦中也發現這一現象,但臨床實施困難。

三.心肺轉流

經外周靜、動脈心肺轉流:近年動物實驗發現,緊急經外周靜、動脈心肺轉流(cardiopulmonarybypass,CPB)用于較長時間心臟停跳后心肺腦復蘇,可明顯減輕腦組織損害,改善腦功能。其作用機制有待深入研究,可能是由于體外轉流直接改善了冠狀動脈血流量,使心臟復蘇更為有效,從而盡早為腦提供氧輸送;另一方面,心跳未復蘇時體外轉流可在一定程度上替代心臟的泵功能,提供一定的腦血流量,使腦復蘇盡早開始,為進一步復蘇打下基礎。

四.深低溫停循環技術

深低溫停循環技術(deephypothermiccirculatoryarrest,DHCA)是治療復雜心腦血管疾病的重要輔助手段。有關深低溫停循環腦保護的研究除其灌注方法(如深低溫間斷停循環、深低溫停循環逆行性腦灌注、深低溫停循環后搏動性灌注、選擇性順行性腦灌注等)不斷改進外并且與腦保護液、血氣穩態管理、麻醉藥物、NO、N—甲基—D—天冬氨酸受體拮抗劑等復合應用密切相關,也是腦保護的研究發展方向。

4、影響腦復蘇效果的因素

多種因素均可影響腦復蘇效果,包括:1.心臟停跳前缺氧的時間和程度:休克、貧血、低氧血癥或其他原因腦缺血;2.停跳前體溫:復蘇前低體溫有利于腦復蘇;3.停跳后開始CPR的時間;4.實施CPR但無自主循環的時間;5.復蘇后循環不充分的時間;6.有無高血糖等。

(腦復蘇進展-錢素云,樊尋梅)

5、腦復蘇展望

今后腦保護和腦復蘇的研究將主要致力于:

1.闡明神經元死亡的確切機制,確定腦缺血再灌注損傷的關鍵環節,開發相對特異的治療方法。2.研究行之有效的綜合治療措施,進一步提高缺血性腦損傷的治療效果,提高患者的生活質量。3.開展有關腦缺血再灌注損傷的分子生物學研究,加強研究的深度和廣度。總之,雖然數十年來對腦復蘇進行了廣泛深入的研究,但并未獲得明顯突破性進展。因急性全腦缺血后損害是多種因素共同或先后作用的結果,迄今尚無確定的特效腦復蘇、腦保護手段,試圖用單一的某種藥物或措施,不可能逆轉其病理生理改變而達到完全性腦復蘇,故仍強調綜合治療。