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1UTI對重要臟器保護的可能機制

UTI通過以下機制發揮其保護功能:①UTI是一種典型的Kunitz型的蛋白酶抑制劑,具有兩個活性功能區,各自均有很廣的抑酶譜,且不完全重疊,能夠結合如胰蛋白酶、a-糜蛋白酶等絲氨酸蛋白酶和粒細胞彈性蛋白酶(PMNE)以及透明質酸酶、巰基酶、纖溶酶、糖水解酶和脂水解酶等多種酶類,與酶結合后抑制酶的活性,并促進酶的降解[1,2];②UTI屬于人體內源性抑炎物質,在穩定溶酶體膜同時還可以抑制中性粒細胞與內皮細胞的黏附聚集及其活性物質和彈性蛋白酶的釋放,抑制了細胞因子和炎性遞質的釋放,減少凝血因子的損耗;③保護內皮細胞,減少內皮下膠原暴露的機會,阻斷內源性凝血的啟動,減輕組織細胞損傷和功能障礙;④通過維持促凝和抗凝的平衡,減少血液循環中血栓的形成,改善微循環;⑤減少組織、細胞的損傷;改善循環、改善組織灌注;⑥具有穩定溶酶體膜,抑制溶酶體酶的釋放,抑制心肌抑制因子(MDF)產生,清除氧自由基的作用[1];⑦UTI不僅能抑制PMNE的釋放,而且能抑制由PMNE誘導的IL-8基因表達和蛋白分泌,從而降低炎性反應對組織的損傷;⑧UTI可降低血漿TNF-α、IL-6和IL-10的含量,通過上調抗炎因子和下調促炎因子,調整促炎和抗炎雙方力量,促使機體恢復內環境平衡,使機體的炎癥和抗炎癥反應處于一種低水平的平衡狀態。

2UTI對各重要臟器的保護作用

2.1對肺的保護作用

2.1.1UTI用于體外循環后的肺保護

心肺轉流(CPB)后肺損傷與CPB引起的非感染性的全身性炎性反應綜合征(SIRS),缺血再灌注以及肺表面活性物質減少有關,其中全身炎癥反應是造成肺損傷的重要原因。CPB中血液同人工材料表面接觸、外科手術創傷、心肌細胞的缺血、再灌注損傷、腸源性內毒素的釋放、手術中溫度的變化等將促發TNF-α、IL-6、IL-8等促炎因子和IL-10等抗炎因子的釋放,導致SIRS[3]。炎性因子共同作用促使肺泡細胞、肺血管內皮細胞缺氧發生線粒體腫脹和細胞水腫,血流再灌時氧自由基、鈣超載和能量代謝障礙等導致嚴重的缺血再灌注損傷。研究證明[4,5]UTI通過抑制因CPB引起的中性粒細胞的激活和炎癥因子TNF-α、IL-6、IL-8的釋放,促進抗炎因子IL-10的釋放,減輕機體的炎性反應,減輕肺泡細胞和肺血管上皮細胞的損傷,促進肺泡表面活性物質的合成與釋放,以及穩定溶酶體膜、清除氧自由基的作用,從多個方面減輕肺的損傷。

2.1.2UTI用于肝移植術肺損傷的保護作用

肝移植手術過程中供肝的缺血、無肝期血流動力學的改變、腎淤血、凝血、纖溶系統的紊亂、胃腸道淤血所致的內毒素血癥、復流后的再灌注損傷、高鉀、低鈣和酸中毒、受體對供肝的免疫排斥等因素均可造成肺的損傷。此過程中大量激活的中性粒細胞、單核巨噬細胞一方面能釋放氧自由基、彈性蛋白酶、組織蛋白酶G對組織細胞特別是血管內皮細胞、基底膜產生直接損害;另一方面可釋放大量炎性細胞因子,觸發過度的炎癥反應,通過炎性介質對肺組織細胞造成損傷[6]。

UTI:①作為廣譜蛋白酶抑制劑,能抑制嗜中性白細胞釋放的彈性蛋白酶、組織蛋白酶G,減輕它們對組織的損傷;②抑制中性粒細胞、單核細胞釋放腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素10(IL-10)、白細胞介素6(IL-6)等炎性細胞因子,減輕過度炎性反應對組織、細胞的損傷[6];③穩定溶酶體膜,減少溶酶體膜破裂,溶酶體酶的釋放造成的組織損傷;④清除氧自由基,并抑制中性粒細胞釋放氧自由基;⑤通過抑制彈性蛋白酶和血管內皮細胞黏附分子ICAM-1的表達,從而抑制中性粒細胞在血管的黏附和逸出血管作用,減輕缺血再灌注損傷時中性粒細胞對血管內皮細胞的損傷,改善微循環。

2.1.3UTI用于膿毒癥肺損傷的保護作用

2.1.3.1膿毒癥肺損傷的相關機制

(1)炎癥途徑肺組織中中性粒細胞(PMN)的浸潤和扣押是ALI和ARDS發病過程中的早發事件。

研究證實膿毒癥期間PMN于肺內大量扣押一方面由于其對肺毛細血管床的機械阻塞作用致微循環障礙;另一方面,滯留的PMN激活并釋放氧自由基、蛋白水解酶、血小板活化因子、促炎細胞因子等炎癥介質,直接損害肺組織細胞,從而介導肺血管內皮細胞和肺泡上皮細胞廣泛損傷及通透性增加、肺水腫及微血栓的形成。大量的研究證實:在發生sepsis時,血管內皮細胞失去了抗凝及促凝的平衡,趨向促凝狀態。內皮素的生成增加,NO的生成減少,致使血管收縮。內皮素可介導PMN與血管內皮細胞(VEC)間的粘附過程,其中在PMN-VEC粘附過程中起著關鍵作用的是細胞間黏附分子-1(ICAM-1)和血管細胞間黏附分子-1(VCAM-1)[7]。因EC的直接損傷或炎性介質作用,使血管通透性增加,一方面使大量液體滲入組織間隙,加重組織細胞的缺氧;另一方面使炎癥細胞過多聚集于局部組織,通過釋放蛋白酶及氧自由基等,直接造成組織細胞的損傷[8]。單核細胞激活與組織因子表達在膿毒癥肺損傷也發揮著重要作用,凝血系統激活可以損傷內皮細胞,反之又可加劇凝血異常。同時由于內毒素刺激免疫系統和血管內皮系統的炎癥效應致細胞產生大量的炎性介質,其中主要有促炎細胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-6和抗炎細胞因子如IL-10等[9-11]。這些細胞因子相互作用形成復雜的互動關系,導致“炎癥瀑布效應”,最終造成肺微循環障礙和功能損害。

(2)凝血、纖溶途徑膿毒癥時多種炎性介質激活了外源性凝血途徑,同時纖溶系統受到抑制,抗凝物質組織因子途徑抑制物(TFPI)、蛋白C(PC)、抗凝血酶-Ⅲ(AT-Ⅲ)水平降低,使機體處于一種促凝狀態,加重肺損傷。體內凝血途徑包括內源性凝血途徑和外源性凝血途徑,隨著研究的深入認為外源性凝血途徑更為重要。組織因子(tissuefactor,TF)是外源性凝血途徑的啟動因子,單核細胞及內皮細胞等多種炎性細胞在內毒素(LPS)或炎癥介質腫瘤壞死因子(TNF-α)、白細胞介素-1β(IL-1β)的誘導下可表達TF[12]。TF與活化的Ⅶ因子(activatedfactorⅦ,FⅦa)組成TF/FVIIa復合物,在有Ca2+存在的條件下,激活FX和FIX,并同FVa形成凝血酶原酶復合物激活凝血酶(antithrombin,AT)FII,從而激活凝血反應,使肺處于高凝環境。纖溶系統一方面可溶解血栓,保證血流通暢,另一方面,纖維蛋白降解產物的抗凝作用可彌補機體抗凝物質大量消耗所致的抗凝能力下降。膿毒癥病程中,細菌及內毒素最初是合成和釋放纖溶激活物質,但過程短暫,隨即被產生的纖溶抑制物所取代,主要是血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)。造成纖溶系統被抑制,纖維蛋白在肺泡內沉積,微血栓形成,加重了肺血管內皮和肺泡上皮的損傷。研究證實LPS、TNF-a和IL-1等促炎物質能增加EC表達PAI-1。膿毒癥期間機體的生理性抗凝機制:抗凝血酶(AT)系統、TF途徑抑制(TFPI)系統和蛋白C(PC)系統受到抑制。①AT活性降低,半衰期縮短,無法發揮其抑制多種絲氨酸蛋白酶,如因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa,阻止Ⅶa同TF結合的作用。TFPI是由內皮細胞合成并分泌的絲氨酸蛋白酶抑制劑。②TFPI可直接抑制因子Xa,并依賴于Xa抑制TF/FVIIa復合物形成,使凝血受抑。生理狀態下循環血中TFPI濃度很低,肝素可使儲存或結合于內皮細胞的TFPI釋放入血,其濃度升高10倍。膿毒癥時,與內皮細胞結合的TFPI池被耗竭,血TFPI增加,但升高的TFPI不足以抑制凝血,TF激活的凝血與TFPI間的失衡在膿毒癥發展中十分重要。③PC含量下降且功能受損:內皮細胞損傷后,血栓調節蛋白(TM)失活被清除入血,致使凝血酶-TM復合物形成減少,降低活化蛋白C形成,不能有效滅活FⅤa和FⅧa從而抑制凝血酶生成、減少TF表達、抑制PAI-1、凝血酶激活的纖溶抑制物(TAFI)等促進纖溶。

此外,內皮細胞損傷,一方面使凝血酶受體上調,導致炎癥因子和內皮細胞黏附分子的表達;另一方面內皮下膠原暴露,釋放血小板活化因子(PAF)激活血小板,同時使凝血因子Ⅻ活化啟動內源性凝血途徑。內皮細胞還可在炎癥因子的誘導下表達凝血調節蛋白、vonWillebrand因子(vWF)和生長因子,以及E-選擇素、細胞間黏附分子-1(inter-cellularadhesionmolecule-1,ICAM1)和血管細胞黏附分子-1(vascularcelladhesionmolecule-1,VCAM-1)等黏附分子,促進白細胞與內皮細胞黏附,并激活白細胞。已證實,血小板在凝血酶、花生四烯酸代謝產物、腎上腺素的誘導下活化,并通過膜表面的糖蛋白ⅡbⅢa(glycoproteinⅡbⅢa,GPⅡbⅢa)黏附到內皮細胞、血小板、膠原蛋白、纖維蛋白沉淀等表面,形成聚集,加重肺損傷。

2.1.3.2UTI對膿毒癥肺損傷的保護機制

(1)炎癥途徑UTI能降低炎癥介質,從而抑制肺組織的炎癥反應。研究表明⑴UTI可抑制TNF-α的釋放,減輕全身炎性反應,其實TNF-α最初的合成是以膜包裹的未成熟狀態存在,由血清蛋白酶分解后形成成熟的TNF-α,TNF-α主要可通過下列途徑引起肺損傷:①TNF-α與肺組織TNF受體結合,溶酶體受損,酶外泄引起肺損傷;②TNF-α刺激粒細胞粘附,呼吸爆發和繼發性脫顆粒,釋放蛋白酶、血小板激活因子(PAF)和氧自由基;③刺激單核巨噬細胞產生和釋放IL-1、IL-2、IL-6和IL-8等前炎細胞因子,并可因“級聯放大”作用引起組織損傷;④TNF-α直接作用于內皮細胞,使其受損、毛細血管通透性增加和血栓形成。UTI抑制TNF-α由不成熟向成熟轉變的過程,減少由內毒素刺激巨噬細胞釋放的TNF-α,從而阻止了TNF-α對肺組織的損傷;⑵UTI能增強超氧化物歧化酶(SOD)活性,有效清除氧自由基,同時下調IL-8濃度,阻斷IL-8與炎性反應和自由基之間的惡性循環及連鎖反應,減輕肺損傷;⑶UTI可抑制sICAM-1和CD11b的表達,減少白細胞與血管內皮細胞的粘附,減輕肺內炎性反應,明顯減輕肺血管內皮細胞的損傷,改善肺的氧合指數,具有良好的肺保護作用。⑷UTI還是彈性蛋白酶的抑制物,減少彈性蛋白酶對肺泡上皮彈性蛋白及肺泡毛細血管內皮細胞表面蛋白質的分解,從而減少肺泡內滲液,減輕肺毛細血管通透性的增加,使得水腫液和活性物質不易滲透至肺間質。此外,UTI能降低促炎因子IL-1b、IL-6活性,但其具體機制尚需進一步研究。

(2)凝血、纖溶途徑研究發現,UTI通過競爭性的方式以劑量依賴性抑制凝血因子Xa、XⅡ、Ⅷ因子,阻止了凝血酶原轉變成為凝血酶,切斷了內、外源性凝血通路,避免了促凝系統的過度激活,從而使肺組織的高凝狀態得以改善;同時可以抑制血漿血管舒緩素的釋放,抑制Ⅴ因子釋放及活性致使PT輕度抑制,延長人血漿中APTT和TT?可保護凝血因子Ⅺ的促凝活性。對抗凝血酶Ⅲ無顯著影響,對蛋白C系統的影響目前尚無具體報道。UTI能維護血管正常舒縮功能及維護內皮細胞完整性,使得內皮細胞表達的ICAM和CD11b明顯減少,使中性粒細胞無法與其黏附、活化,因而在抗血栓治療中有重要作用。UTI對纖溶酶起適當拮抗作用,進而抑制了纖容系統的激活以及血小板的活化,減少血小板GPIb和纖維蛋白原的降解,維持血小板形態的完整、保護其黏附、聚集等功能。改善血小板花生四稀酸代謝,可抑制血小板釋放活性物質、維護血小板正常聚集功能、維護血管正常舒縮功能以及維護內皮細胞完整性。

2.2對肝臟組織的保護作用

2.2.1膿毒癥對肝臟損害的相關機制

膿毒癥期間,巨噬細胞、中性粒細胞、內皮細胞被內毒素激活,大量釋放TNF-a,IL-6、IL-8等促炎因子。

肝臟枯否氏細胞是體內最大的巨噬細胞池,是產生TNF-a的主要部位。同時肝臟內含有大量的TNF-a受體,因此成為了TNF-a的主要靶器官。TNF-a對肝損害的機制:①TNF-a與其受體結合直接損傷肝細胞[13];②繼續活化中性粒細胞和單核巨噬細胞,并誘導IL-1、IL-6的基因表達,活化炎癥介質,加重炎癥反應;③損傷內皮細胞,導致肝血竇微循環障礙;④激活補體系統,以其細胞毒性作用加重組織損傷;⑤誘導氧自由基的產生,促發中性粒細胞的呼吸爆發。

IL-8對肝損害的機制:IL-8具有介導白細胞與內皮細胞起始粘附及趨化激活中性粒細胞的作用,促進中性粒細胞溶酶體酶活性和吞噬作用,同時誘使中性粒細胞呼吸爆發釋放氧自由基,氧自由基產生超過機體抗氧化系統調節的范圍可造成肝組織細胞發生脂質過氧化反應,引起脂質、酶、蛋白質等大分子的氧化損傷。

IL-6對肝損害的機制:是一個重要的促炎因子,在膿毒癥期間隨病情發展而逐漸升高,同時它還是組織損傷的敏感指標,可反應肝損傷的程度。具體機制尚不明確。

2.2.2UTI對膿毒癥肝損害的保護機制

UTI通過抑制上述炎癥介質的釋放,預防炎癥因子的級聯反應,抑制白細胞過度激活,阻斷了細胞因子、炎癥介質和白細胞之間的惡性循環。同時穩定細胞膜及細胞亞膜、穩定溶酶體膜抑制溶酶體釋放、清除自由基、改善微循環衰竭狀態,抑制蛋白質分解代謝亢進,以及多種蛋白酶活性等藥理作用,并對缺血再灌注損傷有保護作用。近年來有研究顯示,在休克、創傷、體外循環、器官移植等除對IL-6、IL-1、TNF-a等各種炎癥介質的釋放有顯著的抑制,還對IL-10起上調作用,有助于減輕各種蛋白酶與炎癥介質對主要器官功能的損害。實驗證明大大鼠的離體肝臟用白細胞氧合灌注液進行再灌注時,天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶和乳酸脫氫酶明顯增高。如果在灌注液中加入UTI,則這種增高變化可被抑制。研究者認為UTI是通過抑制肝臟內白細胞的聚集、活化,減少細胞因子和氧自由基的釋放,保護肝臟血管內皮和基底膜免受損傷,從而抑制肝臟的再灌注損傷。另有研究認為,在需要阻斷肝臟血流進行巨大肝癌切除的手術中使用UTI,能將增加溶酶體膜穩定性,抑制粒細胞產生過氧化物,防止肝臟的脂質過氧化,從而減輕肝臟的缺血再灌注損傷,促進術后肝功能的恢復。Hamazaki等在行肝部分切除術的術中和術后四天內使用UTI,術后病人血液中粒細胞彈性蛋白酶和細胞因子濃度明顯低于未用藥組,認為肝臟切除術中病人使用UTI可以抑制彈性蛋白酶和細胞因子的釋放,起到保護肝臟和防御組織破壞的作用。

2.3UTI對腎功能保護

UTI(Ulinastatin,UTI)是在人類尿液中分離純化的(廣譜)蛋白酶抑制劑,能夠同時抑制多種水解酶的活性。近年已發現,其除了抑制以胰蛋白酶為主的多種酶活性之外,又是膜穩定劑及氧自由基清除劑,能夠抑制炎癥介質的過度釋放,改善微循環和組織灌注[14],同時能抑制多形核粒細胞(PMN)活化,阻止炎癥反應的發展[15],具有很好的抗休克和保護重要臟器功能的作用。UTI降解產物對酶活性仍有明顯抑制作用,且抑制效率更高。近來一系列的臨床和實驗研究表明UTI對各種原因所致的腎損害可明顯保護作用。

2.3.1UTI用于圍術期的腎功能保護

手術創傷對機體產生的侵襲性損害是通過激活多種相關炎癥介質造成細胞因子的瀑布樣級聯反應,同時被過度激活的白細胞釋放大量氧自由基及溶酶體,產生全身炎癥反應,直接或間接損害腎功能,引起圍術期血尿素氮和血肌酐水平升高。UTI有穩定溶酶體膜、抑制多種酶活及清除氧自由基等作用,同時通過抑制單核細胞外信號調節蛋白激酶-早期生長反應因子21(Egr21)通路的激活對TNF-α有抑制作用[16,17],從而抑制TNF-α誘導產生的IL-1、IL-6、IL-8以及繼發性炎癥介質的釋放,對圍術期有顯著的腎功能保護作用。

2.3.1.1UTI用于體外循環術后的腎功能保護

有研究證實術前腎功能不全、術后高血壓、超長體外循環時間、高齡等都是體外循環(CPB)直視下心臟手術后發生ARF的獨立危險因素,ARF是導致體外循環直視下心臟手術術后死亡率升高的重要原因之一。

(1)CPB下心內直視手術與腎功能CPB心內直視手術后發生ARF的原因和機制不是很清楚,可能是由于長時間CPB低灌注引起腎皮質外層腎單位發生缺血缺氧性損害;中性粒細胞的激活和炎癥因子的釋放,從而腎小管和腎小球受損,引起腎小管的回漏增加,腎小球濾過率下降所致;腎小管細胞腫脹、管型或細胞碎片的阻塞;腎缺血時,氧自由基增加,流入腎小管內皮的鈣離子增加,促使細胞的ATP降低,進一步加重了對腎臟的損害;CPB過程中可以發生不同程度的溶血,其形成的游離血紅蛋白可損害腎功能。

(2)UTI對CPB病人腎功能的保護作用主要是通過①穩定細胞溶酶體膜,清除氧自由基,抑制因CPB引起的中性粒細胞的激活和炎癥因子的釋放,減少內皮素的釋放,改善循環和能量代謝;②減輕CPB造成的血管內皮損傷,保護腎功能和促乳酸排泄的作用;③降低CBP后尿中被認為是腎小管功能標志的N-乙酰氨基葡萄糖苷酶(NAG)含量[18];④降低儲存濃縮紅細胞總的和游離血紅蛋白濃度而抑制溶血等起到腎保護作用。對于術前腎功能不全的患者,在體外循環中應用UTI可明顯抑制體外循環對腎功能進一步損傷及術后ARF的發生。

2.3.1.2UTI用于移植腎的保護

移植腎熱缺血和再灌注損傷是直接影響移植腎的早期功能恢復和遠期存活的主要原因之一。UTI通過下調NF-kB,減少移植腎圍術期缺血再灌注損傷后TNF-a產生和釋放;促進抑炎細胞因子IL-10產生和釋放,穩定機體的內環境;抑制多種致炎細胞因子釋放,減輕移植腎熱缺血再灌注損傷,促進術后早期移植腎功能恢復[19];增加SOD的活性,降低靜脈血中氧自由基MDA的含量,清除氧自由基,減輕腎小球、腎小管和血管內皮細胞的損傷,從而達到保護移植腎功能的作用。絕大多數行腎移植的患者術前都有腎功能不全或腎衰,出現少尿、無尿,尿素氮和肌酐升高,同時長期行血液透析,術前血液中的粒細胞彈性蛋白酶已有增高,腎移植和麻醉后增高更為明顯,術后容易發生感染。UTI能夠抑制腎移植患者麻醉誘導后和腎血管吻合后粒細胞彈性蛋白酶釋放,改善移植腎血流灌注,增加移植腎術中和術后排尿量,減少術后感染發生,促進腎功能恢復。

2.3.1.3UTI用于肝臟手術后腎功能的保護

機體內UTI是在肝臟內合成的內源性抑炎物質,肝硬化病人肝切除后內源性UTI的合成和釋放受到抑制,可直接或間接影響腎功能。肝硬變肝切除病人因肝功能衰竭,尿UTI水平不會因為手術的應激而增加,而低水平的尿UTI可導致術后時期的腎功能異常。因而有腎功能衰竭等多器官功能衰竭高發率,靜脈給予UTI可逆轉肝硬化病人肝切除病人由于應激所致的腎功能紊亂,對腎功能有很好的保護作用。

對于接受肝移植的病人,術前已有明顯肝腎綜合征,或無癥狀性腎功能障礙,或腎血管收縮。UTI可通過降低肝臟組織中的髓過氧化物酶(MPO)的水平,抑制中性粒細胞的聚集和氧自由基的產生,減輕中性粒細胞造成的損害,減少缺血損傷,促進器官功能早期恢復,對原位肝移植術圍術期腎功能有保護作用[20,21]。

2.3.1.4UTI用于其他手術后的腎功能保護

(1)胸部外科手術在手術治療的同時對機體也是一種打擊,由此而引發的神經內分泌等應激反應。一方面可使蛋白質分解加強致機體呈負氮平衡狀態,心、肝、腎等重要器官的負擔加重,并可促發多種炎癥介質釋放;另一方面,手術創傷使肝腎血流及網狀內皮細胞功能下降,這些因素均可造成肝、腎及免疫功能下降。UTI通過抑制炎癥介質的過度釋放,改善微循環,改善組織灌注對普胸手術患者腎功能有保護作用。

(2)腹部大手術由于手術創傷的侵襲、腎循環的有效血流量下降、凝血與纖溶系統功能紊亂、粒細胞彈性蛋白酶釋放等因素,均可導致腎功能的損害,UTI通過有效地防止腎血流量的減少,改善術后腎小管的功能,對腹部術后的腎功能恢復有促進作用。

(3)老年病人老年病人器官功能相對不全,手術侵襲容易起腎血流量減少以及腎小管功能障礙,術后發生并發癥的危險性較高,術后給予UTI能保護腎小管及腎臟功能,減少術后并發癥的發生。

(4)小兒手術有研究顯示小兒手術后應用UTI對小兒腎有保護作用,促進腎功能的恢復,使小兒平穩度過圍手術期。近年來腹腔鏡手術開展日益普及,腹腔鏡手術對機體是微創而不是無創,使用UTI后可抑制手術引起的促炎癥細胞因子釋放,減輕全身炎癥反應,提高機體抵抗手術侵襲的能力。

2.3.2UTI對內毒素致腎功能損害的保護作用

膿毒癥是一種由感染引起的全身炎性反應綜合征(SIRS),伴發器官功能衰竭時,即稱為嚴重膿毒癥。中性粒細胞的凋亡延遲,造成組織中中性粒細胞聚集的數目增多,是導致組織損傷,發生嚴重膿毒癥的重要原因。而氧自由基損傷是引起內毒素導致的多器官功能衰竭(MOF)重要炎性介質,參與了MOF的發生發展過程。

UTI可抑制LPS刺激下的單核細胞NF-κB的激活,降低TNF-α的表達調節血液中各細胞因子的水平;調節中性粒細胞的凋亡延遲和抑制中性粒細胞與內皮細胞的粘附聚集;抗脂質過氧化作用,顯著減少MOF血清及腎組織中TNF-α、IL-6、IL-1β、iNOS的含量,減輕炎性細胞因子介導的腎臟損傷,保護腎臟功能,改善膿毒血癥的預后從而起到對腎組織的保護作用。在實驗研究中應用UTI干預內毒素血癥大鼠肺損傷過程中進行了腎功能的檢測,發現大鼠腹腔內注射UTI后,血漿Cr、乳酸、血漿內皮素1(ET-1)、尿NAG水平均降低,血氣分析提示酸中毒情況減輕,缺氧狀態改善,腎臟組織病理學損害減輕,也證實其對腎臟功能具有明顯的保護作用[22]。

2.3.3UTI用于創傷休克后的腎功能保護

(1)失血性休克與腎功能失血性休克過程中循環血量的顯著性減少導致局部缺血,溶酶體和酶原顆粒的破裂,溶酶體酶的大量釋放,而溶酶體功能和ATP代謝之間存在著密切關系,導致ATP的極端消耗、乳酸蓄積及組織pH的降低,發生細胞的損傷,導致嚴重的組織損害。同時在缺氧和低血流狀態下釋放的溶酶體酶類能夠導致線粒體內氧化磷酸化的解偶聯,使線粒體內氧化磷酸化降低,破壞線粒體膜結構,從而影響線粒體的功能,進一步加劇了細胞和組織的損傷。在急性循環障礙中,由于組織缺氧而釋放的溶酶體酶和胰蛋白酶與胰腺中的蛋白質作用,產生抑制心臟輸出功能的心肌抑制因子。

(2)UTI用于創傷休克后的腎功能保護通過以下機制起作用:①減輕失血性休克導致的線粒體損害,維持腎臟的能量代謝;②抑制在休克中、后期細胞內pH(intracellularpH,pHi)的下降,使仍保留的ATP把細胞內H+通過膜通道轉運出細胞,從而使Hi不致嚴重降低;③抑制心肌抑制因子的產生,明顯改善循環障礙與代謝異常,增強內源性抗休克因子;④具有皮質激素樣作用,不僅能增加細胞膜及細胞器的穩定性,還可以通過抑制粒細胞彈性蛋白酶和細胞因子的作用,改善腎臟微循環,從而減輕腎功能損害。

UTI雖能抑制中性粒細胞產生炎性細胞因子對缺血再灌注的損傷作用,但不能完全阻止炎癥反應所致的中性粒細胞增加,所以其作用有限。

2.3.4UTI用于腫瘤化療后的腎功能保護

順鉑是一種非常重要的化療藥物,有很強的抗腫瘤作用,但有很多副作用,尤其是腎功能障礙是限制其使用劑量的一個最重要的因素,因而臨床上只能通過小劑量多次給藥用于抗腫瘤治療。在UTI對順鉑腎毒性的Ⅱ、Ш期臨床試驗中,與對照組比較,UTI組血漿Cr、Ccr和FENa有顯著性差異,認為UTI是一個安全有效的藥物,可有效地預防順鉑治療導致的腎毒性作用。臨床中順鉑化療聯合應用UTI治療可明顯抑制尿γ-GTP、NAG和β2-小球蛋白的排泄,鈉分次排泄率(FENa)的升高,也證實UTI對順鉑導致的腎毒性有明顯的預防作用。

2.3.5UTI用于應用腎毒性藥物后的腎功能保護

腎毒性藥物如慶在霉素對腎的損害呈劑量依賴性,主要是損害為近端小管上皮細胞脫落和壞死、玻璃樣透明管型的形成,造成血尿等生化改變,使腎功能受到損害。實驗研究顯示UTI可抑制慶大霉素誘導的生化學變化(血BUN、Cr,尿NAG等)及組織的改變(小管上皮細胞脫落壞死、透明管型形成等),并具有明顯的劑量依賴性,UTI3.0′105U·kg-1·d-1與1.0×105U·kg-1·d-1治療五天后比較,大劑量UTI對慶大霉素導致的腎功能改變明顯減弱45%~80%,其近端小管的損害和透明管型的形成也明顯減少,并表現出的濃度依賴性作用。

2.3.6UTI用于蝮蛇咬傷患者的腎功能保護

腎臟是蛇毒排泄的一條重要途徑,有研究證明,經腎臟排泄的蛇毒大約占總毒素量的1/3,因此保護腎功能十分重要。早期重視腎功能的監測與保護,以保證體內解毒途徑通暢。蛇毒毒液中的細胞毒素可引起腎小管細胞的變性和溶解;同時,蛇傷后腎處于缺血、缺氧狀態,可導致大量促炎細胞激活和促炎細胞因子如黏附因子、趨化因子等和促炎介質如磷脂酶A2的合成和釋放,以及具有細胞直接損害作用的氧自由基大量產生,都可直接或間接引起腎小管功能障礙。UTI對各種絲氨酸蛋白酶均有抑制作用,能抑制溶酶體酶及炎性介質的釋放、過氧超化物的生成及清除產生的超氧化物自由基等作用,從而減少這些物質對組織器官損傷,達到保護組織器官的目的。研究證實UTI通過以上途徑對蛇傷后腎功能損害具有積極的保護作用。

2.3.7UTI對細菌性腎盂腎炎后腎臟瘢痕形成的預防作用

腎臟疤痕是泌尿系統感染的主要并發癥之一,被認為是返流性腎病變的特征性改變。大鼠模型實驗證實了中性粒細胞在細菌性腎盂腎炎后腎臟疤痕形成中的作用,抗氧化劑和抗炎藥物能夠抑制腎臟疤痕的形成,UTI可能在預防疤痕性腎炎中起著重要作用。但用UTI預防大鼠細菌性腎盂腎炎模型臟痕形成與劑量有關,其機制仍不清楚。

2.4UTI對腦的保護

腦對缺氧最敏感,腦缺血再灌注損傷時,最明顯的組織變化是腦水腫和腦細胞壞死。在大鼠一過性局灶性腦缺血再灌注模型中,在阻斷右大腦中動脈前靜脈給預UTI能減少腦梗死量,改善神經學的結果,明顯降低缺血半球的中性粒細胞黏附和亞硝化酪氨酸(過氧化亞硝酸鹽的生化標志)在缺血半球的沉積,減輕腦組織的缺血再灌注損傷[23]。在狗左大腦中動脈阻塞后的局灶性腦缺血再灌注模型中,通過檢測腦皮質的重量,結果顯示在腦血流阻斷前靜脈給予UTI明顯減輕腦缺血后水腫的程度。在心肺腦復蘇(CPCR)后給予UTI能明顯降低復蘇后血漿升高的TNF-a的水平,明顯改善復蘇后腦組織超微結構的損傷。

2.5UTI對心臟的保護作用

國外許多研究發現,該藥對體外循環(CPB)病人粒細胞彈性蛋白酶、髓過氧化物酶、細胞因子和粘附分子均有抑制作用。在CPB心內直視手術期間使用UTI能使血漿心肌肌鈣蛋白1濃度明顯降低,肌酸磷酸激酶(CK)肌酸磷酸激酶同工酶(CK-MB)活性降低,TNF-a、IL-6、TL-8的生成和釋放受抑制,減輕了炎癥效應;保護SOD活性,降低MDA水平,減少了自由基生成,減輕了心肌再灌注損傷的程度;從而提示其具有心肌保護作用。在體外循環心內手術中靜注UTI后,血漿維生素E水平無明顯變化,而對照組維生素E水平明顯降低,間接證明UTI對自由基有明顯的清除作用。

2.6UTI對腸的保護作用

腸缺血再灌注損傷時出現為以粘膜損傷為特征的組織學損傷。實驗證實UTI能減輕大鼠缺血再灌注的腸粘膜組織切片中絨毛長度和隱窩寬度以及腸粘膜厚度的改變,同時降低組織中MPO在再灌注過程中的升高,認為UTI預處理通過抑制中性粒細胞彈性蛋白酶而抑制中性粒細胞在缺血后的腸聚集,減輕腸缺血再灌注損傷。在UTI對大鼠小腸移植中腸移植缺血再灌注損傷的保護作用的實驗中給予移植受者靜脈內注入UTI能減少升高的黃嘌呤氧化酶(XOD)、丙二醛(MDA)水平和升高降低的Na+-K+-ATP酶和谷胱甘肽(GSH)含量,UTI對小腸移植物的缺血再灌注損傷起保護作用,從而促進移植物結構和功能的恢復[24]。

2.7UTI在急性胰腺炎中的應用

UTI最早應用于臨床是在急性胰腺炎。日本在80年代中期進行的一系列有關急性胰腺炎的臨床研究,確證了該藥治療胰腺炎的安全性和有效性。研究還表明,UTI除抗胰腺炎作用外,還有抗休克作用,對重癥病例具有明顯療效。在北京、廣州、南京等七家醫院進行的天普洛安(UTI)治療急性胰腺炎的多中心臨床試驗得出的結果與日本相似。醫學家用含UTI的造影液治療慢性胰腺炎取得一定成果。在111位病人中比較了含UTI和(或)潑尼松龍的造影液對ERCP治療后可能并發癥的預防作用。ERCP后腹痛發生率和血清淀粉酶升高幅度在UTI組要低于對照組。在UTI組,腹痛和血清淀粉酶升高幾乎完全被抑制。說明用含UTI的造影液治療慢性胰腺炎病人非常有效,不僅可以防治ERCP可能造成的并發癥,而且也是一個新的診斷性治療方法。UTI用于治療急性重癥胰腺炎的治療,10d左右可有效地緩解病情,可使腹痛明顯減輕、血淀粉酶多降至正常范圍、血液高凝狀態及酸堿平衡紊亂得到明顯改善、全身炎性反應明顯減輕,從而有效地阻抑多器官功能的進一步損害,建議早期、足量、連續使用效果更佳。另有最新報道:Tsujino等[25]的臨床雙盲試驗證實,預防性使用UTI能減少ERCP術后胰腺炎的發病率。