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1發(fā)病機(jī)理

RIF的發(fā)病機(jī)理包括：①致纖維化的細(xì)胞因子表達(dá)上調(diào)；②血管活性物質(zhì)；③單核/巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)；④上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變（EMT）；⑤由于ECM降解酶系統(tǒng)受抑制而導(dǎo)致纖維化形成等。

1.1致RIF因子

1.1.1轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF-β）TGF-β是最關(guān)鍵的促RIF生長(zhǎng)因子，腎固有細(xì)胞及炎細(xì)胞皆可分泌。它可以自分泌方式作用于自身，又可以旁分泌方式作用于間質(zhì)的成纖維細(xì)胞，促其增殖并產(chǎn)生大量ECM。缺血、血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、高糖、血栓素A2、低密度脂蛋白及氧化壓力可刺激其分泌。TGF-β在纖維化過(guò)程中的作用：①增加ECM蛋白的合成，包括蛋白多糖、膠原Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ及FN、LN；②減少基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）表達(dá)及促纖溶酶原激活物抑制物（PAI）和組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）的合成，減少ECM的降解；③增強(qiáng)細(xì)胞表面的ECM受體-整合素的表達(dá)，使細(xì)胞與基質(zhì)黏附增強(qiáng)，促使ECM沉積；④刺激成纖維細(xì)胞增生，并有趨化作用。實(shí)驗(yàn)表明，TGF-β啟動(dòng)腎小管上皮細(xì)胞向肌成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT），從而最終導(dǎo)致慢性腎功能衰竭［1］。

1.1.2結(jié)締組織生長(zhǎng)因子（CTGF）CTGF是TGF-β的下游效應(yīng)物質(zhì)，CTGF在TGF-β誘導(dǎo)下，可由成纖維細(xì)胞等細(xì)胞合成分泌。它具有促有絲分裂、趨化細(xì)胞、誘導(dǎo)黏附、促進(jìn)細(xì)胞增生和ECM合成等作用，并參與機(jī)體組織的創(chuàng)傷修復(fù)［2］。

1.1.3單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）MCP-1是特異性的單核/巨噬細(xì)胞趨化因子，在進(jìn)行性的器官纖維化中起重要作用，并通過(guò)其同源受體CCR2調(diào)節(jié)RIF的發(fā)生［3］。歐陽(yáng)春等［4］建立RIF動(dòng)物模型，隨大鼠病程進(jìn)展，腎小管間質(zhì)MCP-1表達(dá)增多，MCP-1可能通過(guò)介導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)參與RIF。

1.1.4腫瘤壞死因子-α（TNF-α）TNF-α能促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)至受損的腎間質(zhì)，并誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞的促纖維化因子釋放增加，加劇腎間質(zhì)的免疫炎癥反應(yīng)，引起成纖維細(xì)胞增殖及膠原的沉積。李薈等［5］研究腎小管和腫瘤壞死因子與腎間質(zhì)纖維化的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)損傷及再生的腎小管上皮細(xì)胞較正常時(shí)合成和分泌更多的TNF-α，它通過(guò)促進(jìn)腎間質(zhì)成纖維細(xì)胞的增殖而促進(jìn)RIF。

1.2血管活性物質(zhì)

1.2.1血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）AngⅡ具有促生長(zhǎng)效應(yīng)，通過(guò)促進(jìn)TGF-β、CTGF、血小板衍生生長(zhǎng)因子（PDGF）等的釋放來(lái)促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞等增生、ECM堆積，從而導(dǎo)致RIF的發(fā)生發(fā)展。AngⅡ也可促進(jìn)多種前炎性細(xì)胞因子及其他多種細(xì)胞因子的表達(dá)，如核因子κB（NF-κB）、TNF-α、IL-6、MCP-1等，進(jìn)而對(duì)機(jī)體損傷修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)及細(xì)胞分化等重要生理和病理過(guò)程具有廣泛的調(diào)節(jié)效應(yīng)。應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）和血管緊張素Ⅱ的1型受體（AT1R）拮抗劑可控制蛋白尿、細(xì)胞增殖、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)等，從而減輕RIF［6］。

1.2.2內(nèi)皮素-1（ET-1）ET-1的主要作用為縮血管，減少腎血流量，降低腎小球?yàn)V過(guò)率，上調(diào)TGF-β表達(dá)，放大間質(zhì)炎癥反應(yīng)，刺激ECM合成，降低膠原酶活性。有研究發(fā)現(xiàn)ET-1還可抑制系膜細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）的合成與活化，降低ECM降解，從而加重腎損傷，損傷及再生的腎小管上皮細(xì)胞較正常時(shí)合成和分泌更多的ET-1，ET-1通過(guò)ETR的作用，促使腎成纖維細(xì)胞的增殖，從而促進(jìn)RIF。

1.3炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)

1.3.1單核巨噬細(xì)胞在腎間質(zhì)纖維化早期，間質(zhì)中有明顯的單核巨噬細(xì)胞（MC／MP）聚集，腎小管上皮細(xì)胞通過(guò)表達(dá)MCP-1和巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）在MC／MP浸潤(rùn)增生中起了重要的調(diào)控作用。腎小管變性與腎間質(zhì)MC／MP的聚集高度相關(guān)，它通過(guò)分泌TGF-β、PDGF、IL-1等細(xì)胞因子和促增殖因子直接促進(jìn)固有的成纖維細(xì)胞增殖活化，促使ECM合成增多，抑制ECM降解，導(dǎo)致RIF。

1.3.2肥大細(xì)胞在腎切除動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞可通過(guò)促進(jìn)TGF-β、IL-8等多種細(xì)胞因子的表達(dá)誘導(dǎo)間質(zhì)成纖維細(xì)胞增殖和ECM生成，從而促進(jìn)RIF的發(fā)生。

1.4上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變

已發(fā)現(xiàn)在RIF過(guò)程中，腎小管基膜被破壞的同時(shí)常常伴有腎小管上皮細(xì)胞向肌纖維母細(xì)胞樣細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，此種現(xiàn)象被稱為“上皮細(xì)胞間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變（EMT）”，繼之出現(xiàn)間質(zhì)區(qū)ECM大量產(chǎn)生和沉積，導(dǎo)致間質(zhì)區(qū)擴(kuò)展加寬，腎小管萎縮，形成間質(zhì)纖維化病損。

1.5ECM降解酶系統(tǒng)

基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）/組織金屬蛋白酶抑制物（TIMP）與ECM成分關(guān)系密切。RIF過(guò)程中，TIMP增加使MMPs活性受限，ECM降解減少，MMPs/TIMP失衡是RIF進(jìn)展的重要因素。缺氧、高糖等多種原因皆可引起MMPs/TIMP的變化，導(dǎo)致ECM生成與降解失衡。另外，纖溶酶原激活物／纖溶酶原激活抑制物（PAs／PAIs），PAs及其抑制劑PAIs是介導(dǎo)纖溶與抗纖溶平衡并參與調(diào)節(jié)ECM代謝的關(guān)鍵酶系。

1.6其他

研究表明，PDGF、表皮生長(zhǎng)因子（EGF）、NF-κB、IL-1、IL-10、蛋白尿、前列腺素等與RIF也有密切關(guān)系。

2中藥治療

2.1單味藥及其有效成分提取物的研究

臨床研究已證實(shí)大黃、丹參、川芎、黃芪、桃仁、苦參、燈盞花、絞股藍(lán)等對(duì)預(yù)防及拮抗RIF有明顯的作用，故不再一一闡述。

2.1.1三七蘇白海等［7］將單側(cè)輸尿管梗死（UUO）大鼠隨機(jī)分為假手術(shù)組、手術(shù)組和三七總皂苷治療組，結(jié)果手術(shù)組呈進(jìn)行性RIF，腎小管上皮細(xì)胞及間質(zhì)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白（α-SMA）表達(dá)明顯增加。治療組RIF減輕，腎小管上皮細(xì)胞增殖細(xì)胞核抗原（PCNA）表達(dá)明顯增加，α-SMA表達(dá)明顯減少，間質(zhì)PCNA、α-SMA表達(dá)明顯減少（P<0.05）。證明三七總皂苷通過(guò)阻斷EMT而抑制RIF的進(jìn)展。

2.1.2紅花唐蓉等［8］將48只大鼠隨機(jī)分為正常對(duì)照組、假手術(shù)組、手術(shù)對(duì)照組、手術(shù)未治療組、紅花提取液治療組、依那普利治療組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)紅花提取液治療組、依那普利治療組治療后腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）有所恢復(fù)，與手術(shù)未治療組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；病理結(jié)果顯示手術(shù)未治療組和手術(shù)治療組均可見(jiàn)灶性腎小管萎縮，間質(zhì)纖維組織增生，但前兩者較重。CK-18免疫組化染色顯示，手術(shù)治療組陽(yáng)性染色的比值較對(duì)照組及手術(shù)治療組高（P<0.05）；測(cè)腎小管直徑結(jié)果顯示，紅花及依那普利治療組與手術(shù)治療組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；FN表達(dá)分析結(jié)果顯示，紅花提取液治療組、依那普利治療組較手術(shù)對(duì)照組和手術(shù)未治療組低（P<0.05）；結(jié)果表明紅花通過(guò)阻止RIF，可延緩慢性腎臟疾病的進(jìn)程。

2.1.3冬蟲(chóng)夏草閔亞麗等［9］將RIF大鼠模型隨機(jī)分為假手術(shù)組、模型組、蟲(chóng)草治療組，手術(shù)后第9d處死各組大鼠，結(jié)果表明模型組TGF-β1、α-SMA、Ⅳ型膠原的表達(dá)及腎小管間質(zhì)損傷指數(shù)明顯高于假手術(shù)組（P<0.01），而蟲(chóng)草治療組明顯低于模型組（P<0.01）。證明冬蟲(chóng)夏草可能通過(guò)下調(diào)TGF-β1，抑制腎小管上皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化為成肌纖維細(xì)胞，防治RIF。

2.1.4青蒿米緒華等［10］將雄性Wistar大鼠80只隨機(jī)分為假手術(shù)組、UUO模型組、青蒿琥酯小劑量組、大劑量組和科素亞組，結(jié)果UUO模型組和各治療組中，術(shù)后3d腎間質(zhì)即出現(xiàn)CTGF和α-SMA表達(dá)，術(shù)后14d表達(dá)最高；不同劑量青蒿琥酯組和科素亞組CTGF和α-SMA表達(dá)均低于UUO模型組，且大劑量組療效優(yōu)于小劑量組，而與科索亞組相似。證明青蒿琥酯可以降低腎間質(zhì)中CTGF和α-SMA的表達(dá)。

2.1.5銀杏葉李紹梅等［11］將UUO大鼠分別給予銀杏葉［300mg/（kg·d）］、依那普利［10mg/（kg·d）］、銀杏葉聯(lián)合依那普利治療，結(jié)果銀杏葉和依那普利均可抑制腎間質(zhì)的α-SMA、TGF-β1表達(dá)，減少膠原蛋白含量，與治療前相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。證明銀杏葉和依那普利可通過(guò)抑制腎小管上皮細(xì)胞轉(zhuǎn)分化，從而減輕UUO術(shù)后腎組織間質(zhì)纖維化。

2.1.6其他甘草酸可使馬兜鈴酸刺激RTEC分泌和釋放ET-1、Ang水平下降，從而發(fā)揮腎小管間質(zhì)保護(hù)作用［12］；雷公藤對(duì)多種類型的腎衰竭均有一定程度的降低尿蛋白作用，可能通過(guò)抑制腎小球系膜細(xì)胞的增多來(lái)阻抑RIF進(jìn)展［13］。

2.2中藥復(fù)方的研究

2.2.1腎衰泄?jié)釡ㄉS芪、生大黃、丹參、生牡蠣等）晏子友等［14］采用UUO動(dòng)物模型，術(shù)后7d觀察梗死腎組織病理改變，發(fā)現(xiàn)中藥高劑量組和苯那普利組較模型組小鼠腎組織肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）蛋白表達(dá)增強(qiáng)，TGF-β1蛋白表達(dá)減弱，而I、Ⅲ、Ⅳ型膠原、FN生成減少，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而HGF表達(dá)與TGF-β1表達(dá)呈明顯負(fù)相關(guān)。證明腎衰泄?jié)釡赡苁峭ㄟ^(guò)誘導(dǎo)HGF蛋白表達(dá)，抑制TGF-β1表達(dá)，抑制I、Ⅲ、Ⅳ型膠原及FN等ECM的過(guò)度沉積，加強(qiáng)腎保護(hù)作用，對(duì)抗RIF。

2.2.2溫陽(yáng)活血方（桃仁、紅花、肉蓯蓉、仙靈脾、牡丹皮等）李均等［15］將UUO大鼠模型隨機(jī)分為假手術(shù)組、UUO模型組、蒙諾治療組、溫陽(yáng)活血方治療組、肉蓯蓉治療組和桃仁治療組。結(jié)果表明假手術(shù)組腎小管上皮細(xì)胞、腎間質(zhì)細(xì)胞胞漿TGF-β1有較弱的表達(dá)，模型組呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，溫陽(yáng)活血方治療組病理改變較模型組纖維化程度減輕，且TGF-β1的陽(yáng)性表達(dá)較模型組顯著減弱，β2微球蛋白（β2-MG）排出減少，與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。證明溫陽(yáng)活血方可能通過(guò)抑制TGF-β1的表達(dá)，從而減少β2-MG的排出，減輕腎小管上皮細(xì)胞的損害，保護(hù)腎小管功能，減緩RIF的進(jìn)展。

2.2.3芪紅合劑（黃芪、紅花、大黃、水蛭等）張宏等［16］采用UUO動(dòng)物模型，以ACEI為陽(yáng)性對(duì)照，結(jié)果芪紅合劑能降低血尿素氮（BUN）、肌酐（Scr）水平，顯著抑制PAI-1、FN的表達(dá)，減輕RIF程度。證明芪紅合劑有早期防治RIF的作用。

2.2.4和絡(luò)泄?jié)岱剑ó?dāng)歸、川芎、赤芍、白術(shù)、制大黃等）

于俊生等［17］用UUO造大鼠RIF模型，術(shù)后5w取術(shù)側(cè)腎臟組織用免疫組織化學(xué)方法檢測(cè)各組大鼠Ⅳ型膠原、FN及TGF-β1的表達(dá)。發(fā)現(xiàn)和絡(luò)泄?jié)岱娇擅黠@減輕纖維化時(shí)Ⅳ型膠原、FN的沉積，下調(diào)TGF-β1的表達(dá)，改善腎小管間質(zhì)的病理?yè)p傷。證明和絡(luò)泄?jié)岱娇擅黠@減少ECM的沉積，有顯著的抗纖維化作用。

2.2.5金蟬補(bǔ)腎湯（黃芪、山茱萸、黃精、蟬花、莪術(shù)等）杜蘭屏等［18］以金蟬補(bǔ)腎湯為治療組，以科素亞與中藥保腎康為對(duì)照組治療慢性間質(zhì)性腎炎病例72例，兩組患者均治療前2w開(kāi)始低蛋白飲食，金蟬補(bǔ)腎湯治療組用藥前后比較，患者24h尿蛋白定量下降（P<0.05），肌酐和尿素氮明顯下降（P<0.01），尿滲透壓明顯提高（P<0.05），血紅蛋白和紅細(xì)胞明顯升高（P<0.01）；對(duì)照組用藥前后比較，24h尿蛋白定量顯示下降明顯（P<0.05），而血常規(guī)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療組以尿β2-MG降低及6-酮-前列腺素F1α（6-K-PGF1α）升高尤其顯著（P<0.05）。對(duì)照組以血、尿β2-MG降低及纖溶酶原激活物/纖溶酶原抑制物（tpA/PAI）升高尤其顯著（P<0.01，P<0.001）。證明金蟬補(bǔ)腎湯通過(guò)保護(hù)腎間質(zhì)微血管而減少腎小管間質(zhì)慢性損傷，是延緩RIF、治療慢性間質(zhì)性腎炎的有效方劑。

3結(jié)語(yǔ)

綜上所述，腎小管損傷、炎細(xì)胞浸潤(rùn)是RIF的早期啟動(dòng)因素，所以早期避免腎小管損傷因素，改善血流動(dòng)力學(xué)，減少蛋白尿排泄，減輕炎細(xì)胞浸潤(rùn)，可延緩RIF的進(jìn)展。中醫(yī)應(yīng)在借鑒現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究成果基礎(chǔ)上，找準(zhǔn)切入點(diǎn)重點(diǎn)突破，充分發(fā)揮中醫(yī)藥在RIF防治方面的優(yōu)勢(shì)。