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【摘要】以交聯羧甲基纖維素鈉為崩解劑，聚維酮K30為粘合劑，無水乙醇為溶媒，通過一步造粒法制得蘭索拉唑顆粒，壓片后分別包上隔離衣與腸溶衣制得蘭索拉唑腸溶片。各項檢測結果均符合規定。

【關鍵詞】蘭索拉唑腸溶片一步造粒

【Abstract】Lansoprazoleenteric-coatedbrtswerepreparedbyOne-step-granulatingmethod,usingcCMC-Naasdisintegrant,povidoneK30asadhesive,entericOpadryascoatingmaterial,anhydrousethanolassolventandthenmixedwithotherexcipientstogetitsenteric-coatedbrts.Theresultsshowedtheenteric-coatedbrtscompliedwiththerequirements.

【Keywords】lansoprazole；enteric-coatedbrts；One-step-granulatingmethod

蘭索拉唑（Lansoprazole）［1］為第二代質子泵抑制劑，由日本武田公司開發，主要用于治療胃潰瘍、十二指腸潰瘍、反流性食管炎、佐-艾（Zollinger-Ellison）綜合征（胃泌素瘤）、吻合口部潰瘍。目前國內雖有蘭索拉唑腸溶片劑上市，但因采用普通濕法制粒,生物利用度較低，且穩定性較差,筆者現將蘭索拉唑溶于無水乙醇中，采用一步造粒法制粒，壓片后分別包上隔離衣與腸溶衣制得蘭索拉唑腸溶片。各項檢測結果均表明本品符合規定，同時穩定性考察結果表明，本品在18個月內穩定。

1儀器與試藥

UV-2401PC型紫外分光光度計，LC-10AD型高效液相色譜儀（日本島津公司）；RCZ-5A型智能溶出儀（天津大學無線電廠）；Glatt流化床一步造粒機（上海格拉特公司）。蘭索拉唑原料藥（批號：030401）、蘭索拉唑對照品（批號：030402，含量99.7%）均由本院合成室提供；聚維酮K30（河南玉源公司焦作市開源制藥廠，批號：2002012110，藥用級）；微晶纖維素（MCCPH101，湖州展望化學藥業有限公司，批號：20020408，藥用級）；交聯羧甲基纖維素鈉（上海運宏化工精細輔料技術有限公司，荷蘭OMV公司生產，批號：10160993）；隔離層包衣粉（胃溶型歐巴代）、腸溶包衣粉均由上海卡樂康包衣技術有限公司提供。

2方法與結果

2.1腸溶片的制備稱取原輔料，分別粉碎過100目篩；取蘭索拉唑150g、聚維酮K3015g、吐溫-8020g與氫氧化鈉16g置適量無水乙醇中，攪拌溶解，作為粘合劑溶液。另取MCCPH1011000g與交聯羧甲基纖維素鈉40g置一步造粒機中混勻3min，噴入上述粘合液，噴液率為18～30g/min，干燥進風溫度為55～60℃，物料溫度為45～50℃，噴完藥液，繼續干燥2h，控制水分在3%以內，收集干燥顆粒1158g（收率93.3%），用24目篩整粒，加入硬脂酸鎂5.8g與滑石粉5.8g，混勻，取樣檢測中間體含量，計算片重，壓素片，分別再進行隔離層包衣（增重4%）與腸溶包衣（增重12%～15%），檢驗，包裝，即得蘭索拉唑腸溶片（規格：15mg/片）。

2.2有關物質（避光操作）取本品，除去腸溶衣，研細，稱取適量，加甲醇溶解并稀釋制成2mg/ml的溶液，取續濾液作為供試品溶液；精密量取1ml置50ml棕色量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的方法，精密量取上述兩溶液各10μl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，3批樣品檢測結果見表1。

2.3重量差異取蘭索拉唑腸溶片20片，《中國藥典》2005年版二部附錄ⅠA重量差異方法檢查，結果見表1。表13批樣品的檢驗結果注：*指腸溶片，除去腸溶后為類白色

2.4腸溶片的HPLC含量測定（避光操作）色譜條件：色譜柱DiamonsilTMC18（4.6mm×150mm,5μm），流動相甲醇-水-三乙酸-磷酸（700：300：5：1.5），用磷酸溶液（1→10）調節pH至7.3；檢測波長284nm；進樣量10μl。理論板數按蘭索拉唑峰計算不低于1500。標準曲線:精密稱取蘭索拉唑對照品適量，加流動相制成0.08、0.12、0.16、0.20、0.24mg/ml對照品溶液，進樣測定，以峰面積（A）對濃度（C）線性回歸，得方程A=23015807.5C+11148.2，r=0.9999。取蘭索拉唑腸溶片20片，精密稱定，研細，精密稱取適量（約相當于蘭索拉唑50mg），置25ml棕色量瓶中，加甲醇適量溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，精密量取續濾液2ml加流動相稀釋制成0.16mg/ml的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取蘭索拉唑對照品適量，用流動相同法稀釋成0.16mg/ml的溶液。分別進樣測定，以外標法計算含量，3批樣品有關物質檢查結果見表1。

2.5體外釋放度檢查

2.5.1酸中釋放度取蘭索拉唑腸溶片，以鹽酸溶液（1→1000）1000ml為溶出介質，轉速100r/min，依法操作,經2h時，取供試片，用水洗凈表面鹽酸溶液，用濾紙吸干，置50ml棕色瓶中，用甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過，取續濾液1ml，用甲醇制成15μg/ml的溶液，作為供試品溶液；另精密稱取蘭索拉唑對照品適量，用甲醇同法溶解制成于15μg/ml的溶液，作為對照品溶液。取上述兩溶液，在284nm波長處分別測定吸光度，以外標法計算每片的含量A，1-A即為酸中的釋放量，結果見表1。

2.5.2緩沖液中釋放度標準曲線：精密

稱取蘭索拉唑對照品適量，加磷酸鹽緩沖液（pH6.8）溶解并稀釋制成5、10、15、20、25μg/ml對照品溶液，在284nm處分別測定吸光度,以吸光度（A）對濃度（C）線性回歸，得方程A=0.0358C-0.0034，r=0.99996。取蘭索拉唑腸溶片，以鹽酸溶液（1→1000）1000ml為溶出介質，依法檢查,經2h停轉,立即將轉籃升出液面,將鹽酸溶液棄去，隨即移入預先熱至37℃的磷酸鹽緩沖液（pH6.8）1000ml中，繼續依法操作，分別于不同時間取樣，過濾，取續濾液在284nm的波長處測定吸光度，計算每片在緩沖液中的累積百分率，見圖1。

3討論

3.1本品處方中用吐溫-80作增溶劑，交聯羧甲基纖維素鈉作超級崩解劑，聚維酮K30作粘合劑，MCCPH101作稀釋劑兼崩解劑，氫氧化鈉作酸堿調節劑，硬酸酸鎂與滑石粉作助流劑。

處方中聚維酮K30的用量,大量文獻資料［2~5］介紹聚維酮K30可作為難溶性藥物的固體分散體,增加難溶性藥物的溶出。蘭索拉唑本身難溶于水,筆者采用一步造粒技術目的是使蘭索拉唑呈亞穩定態,再通過增加聚維酮K30的量使蘭索拉唑盡可能地分散在輔料的外表面上或包裹成小顆粒,從而阻止蘭索拉唑在長期貯存過程中由亞穩定態轉為穩定態所導致的緩沖鹽中釋放度不合格。我們通過多批試驗驗證了這一理論設想，結果表明將聚維酮K30增加至15g時，本品的釋放度明顯提高。

3.2由于蘭索拉唑對光、熱非常敏感，在生產與檢驗時應盡量避光操作；另片芯易吸潮，在包隔離層時需用歐巴代醇溶液，包腸溶衣時可選水溶性腸溶衣，不但可節省成本，而且包衣后片面光潔美觀。

3.3影響因素試驗表明，本品在強光、高溫條件下放置有關物質均略有上升,除去腸溶衣后顯淡黃色，同時在緩沖液中釋放量與含量均略有下降，故本品應在陰涼、干燥處密封保存。加速試驗和長期留樣試驗表明，本品在室溫條件下放置18個月內穩定性良好。

（本文圖片見封三）

【參考文獻】

1何小平.一種新的質子泵抑制劑-蘭索拉唑.金陵醫院學報,1996,9（2）：160-162.

2莊越，曹寶成，蕭瑞祥.實用藥物制劑技術.北京:人民衛生出版社，1998，160.

3羅明生，高天惠.藥劑輔料大全.成都：四川科學技術出版社，1993,71-87.

4陸彬．藥物新劑型與新技術,第4版.北京：人民衛生出版社，1998,200-205.

5鄭俊民.藥用輔料手冊.北京：化學工業出版社，2005,584-589.新晨