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引言

白芨葡甘聚糖(bsg)是由白芨(Bz以iz如s￡，．誼f口(Thunb．)Reichb．f．)的假鱗莖部分提取出來的生物多糖大分子‘1|。白芨中還含有淀粉、二氫菲類化合物嘲、芪類化合物等‰引。《神農百草經》中稱，白芨“味苦平。主癰腫，惡創，敗疽，傷陰，死肌，胃中邪氣，賦風，鬼擊。痱緩，不收。一名甘根，一名連及草。生川谷。……”民間常用白芨治療癰疽腫痛、創傷止血、手足皸裂等癥。白芨葡甘聚糖是一種由葡萄糖和甘露糖組成的中性雜多糖。不同來源的白芨樣品中所含BSG的分子量有很大差別，分子中葡萄糖(Glu)殘基和甘露糖(Man)殘基的摩爾比也有所不同。芮海云等認為BSG是由p(1—4)一甘露糖、p(1—4)一葡萄糖和口一(卜6)葡萄糖殘基組成，它們的摩爾比約為6．8s4．7t1．5，重均分子量約為99．658ku[5]。wang等通過高效液相色譜分餾，得到多糖含量達到96．9％(w／w)的BSG樣品，分子量約為135kDa[6]。他們認為BSG分子中Man和Glu的摩爾比約為2．4：1，并推測BSP分子的可能結構為[一3)-口一Man戶(1—4)廿Man戶(1一]。4十1pGlu戶悅隨士等詳細研究了BSG的毒性[7]。通過靜脈注射、腹腔注射和灌胃三種途徑，給昆明種小白鼠使用BSG。結果表明小鼠尾靜脈注射的LD50為595mg／kg，腹腔注射的LD50為804mg／kg，灌胃的最小致死量>2000mg／kg。在家犬身上進行局部毒性試驗，BSG對肝、腦、皮下組織等無明顯刺激性，不誘發感染性炎癥、不影響創口愈合，組織吸收較快，利于創口愈合。張衛明等對BSG的皮膚毒理學安全性研究也表明。BSG對皮膚無刺激，無變態性反應和光毒反應，對人體皮膚無明顯不良反應[8]。因此，BSG用于醫藥和日化原料是安全的。隨著中醫藥學的發展，白芨在臨床上的應用范圍不斷放大，給藥途徑更加多樣化。除了直接以白芨粉或白芨假鱗莖入藥，還直接將BSG應用于醫學研究和臨床治療。臨床上，BSG具有止血斂創、抗菌消炎的功效；近年來的研究結果發現BSG是一種理想的中長期血管栓塞天然材料；此外，BSG還可以用作醫用輔料。本文介紹了BSG在醫藥中的研究進展。

1止血

臨床上的止血藥物一般是通過收縮小動脈和毛細血管，增強血小板功能，加速血液凝固，或抑制血塊溶解過程來達到目的的[9]。常見的止血藥包括維生素K、凝血酶、氨基己酸、卡巴克洛，等等。在應用中，必須根據實際情況選擇相應的止血藥物，否則可能造成血栓或加重出血現象，產生嚴重后果。中藥學中，按照藥性的不同，將止血藥分為四類：涼血止血藥、化瘀止血藥、收斂止血藥和溫經止血藥[1“11]。白芨屬收斂止血的藥物，質黏，善于治療肺胃出血。從白芨中提取的BSG可以直接作為局部止血劑，治療上消化道出血[12]和應激性潰瘍出血n引，其止血效果與凝血酶的效果相近。對中重度出血，BSG和凝血酶的止血時間相差不大。但是對輕度出血，BSG的止血時間明顯快于凝血酶。BSG黏著在出血點或出血創面上，將傷口與外界隔開，接觸傷口的一面迅速與創面融合，另一面保持原狀；同時，BSG能夠促進血小板聚集，加速凝血過程，達到止血的目的。當出血量較小時，BSG易于粘附在出血處。迅速產生物理阻塞作用，止血速度快；當發生中重度出血時，BSG可能被血液沖淡，不能發揮其物理阻塞的作用，止血速度略有降低。

2創傷愈合

創傷愈合是一個復雜的過程，是各種修復細胞增值、分化、遷移、凋亡和消失的過程[1“。BSG能夠在傷口形成保護膜，而且具有抑菌、刺激肉芽組織生長的作用，有利于傷口愈合，提高傷口愈合質量。體外培養試驗結果表明，BSG對大鼠皮膚成纖維細胞的表達有明顯的促進作用，其作用強度與藥物濃度有關[1引。在大鼠背部切割傷創面恢復過程中，BSG提高創面羥脯氨酸含量和細胞外基質膠原的水平；促進成纖維細胞和血管內皮細胞的增生；促進細胞外基質蛋白質成分的產生和分泌；提高傷口巨噬細胞的數量¨引。wang等發現，BSG有助于人臍靜脈內皮細胞的擴散和血管內皮生長因子的表達[6】。為了進一步研究BSG促進傷口愈合的機理．他們用BSG處理小鼠巨噬細胞樣細胞系RAW264．7，檢測細胞產生No、腫瘤壞死因子口(TNF一口)、白細胞介素1盧(1L一1盧)和干擾素y(IFN—y)的情況。以及這些細胞因子相應的mRNA[1“。結果證明，BSG能夠適度增強No、TNF一口和1L-1盧的表達，從而促進創傷愈合；但是對IFN—y影響不大。No是傷口愈合的關鍵因素之一。創傷愈合需要適量的NO，過量的No卻會起到反作用。低濃度時，N0促進炎性細胞的趨化，刺激細胞增殖，增強膠原的合成和沉積，促進新生血管生成；而創傷部位NO高濃度聚積卻會對肌體產生損傷作用，抑制細胞生長，并與瘢痕疙瘩的形成有關[17~19‘。用BSG處理過的小鼠巨噬細胞中，N0含量適宜，有助于傷口愈合。N0是由一氧化氮合成酶(nitricoxidesynthase，NOS)氧化精氨酸的胍基氮原子而生成的[171。造成創傷后24h，NOS的活性達到高峰，然后穩定下降[2…。用BsG處理RAw264．7細胞后，細胞釋放N0的量在48h后減少，滿足傷口自動愈合的時間要求，并符合炎癥階段血管舒張、消炎抗菌、對血管通透性的誘導和調節其它細胞因子的需要[1“。TNF一口對不同來源的成纖維細胞有不同的生物學作用，對正常的成纖維細胞的活性是促進生長，對增生型瘢痕中的成纖維細胞則呈抑制作用[211。Frank等的工作證明，在局部施用TNF一口明顯促進全層皮膚切口的上皮化和血管新生[2引。用BSG處理過的細胞中，濃度為25肛g／mLBSG溶液在傷口愈合初期誘導產生的TNF一口因子較陰性對照組高2．5倍。且不會使TNF一口因子過量產生，有效避免了對傷口愈合的不利影響¨¨。lL-l口是由巨噬細胞分泌的多肽類細胞因子[2釘。它與細胞表面的受體結合后，有趨化角質形成細胞的作用，過量可能導致瘢痕過度增生。BSG處理過的細胞中產生適量的1L-1口。有利于體內創傷的愈合[1“。但是。實驗結果表明BSG對T淋巴細胞分泌的IFN—y的作用不明顯。IFN—y也是一種重要的抗腫瘤、抗病毒的細胞因子[2川。Wang等的工作說明，BSG通過調節細胞因子的含量，達到促進傷口愈合的目的。盡管已經有大量的I臨床病例說明BSG具有止血斂創的功效，但是人們仍然不能從分子結構的角度解釋其原理。近年來，已有幾種生長因子被直接應用于創面治療，顯出獨特的效果[24。。但是生長因子在各類損傷愈合中的作用很復雜，目前仍然不能確定長期應用局部吸收的重組細胞生長因子對人體的安全性。在創傷愈合過程中，白芨葡甘聚糖能夠適度調節細胞生長因子的活性，促進創面愈合，安全可靠，具有很高的應用價值。基因工程制藥的生產和應用時間較短，許多藥理和毒理問題尚未完全解決。而傳統中醫藥注重糾正機能紊亂和重建機體自我調節，療效安全可靠，易于被廣大患者接受。

3抑菌

白芨具有較強的抑菌作用，對多種皮膚病有良好的療效。將霉菌和酵母菌直接平皿涂布于30℃恒溫培養；并對細菌采用試管稀釋，37℃下恒溫培養。結果表明，BSG對最易于侵染人體皮膚的金黃色葡萄球菌和絮狀表皮癬菌有極強的抗菌作用，對白色念珠菌和石膏樣癬菌也有較強的抗菌作用[1]。由于BSG具有很好的止血、促進傷口生長和抑菌作用，可以用來治療水火燒傷。使用后，BSG在傷口表面形成一層保護膜，不僅抑制葡萄球菌和鏈球菌的生長，同時縮短血凝時間，減少出血，刺激肉芽組織增生，有利于創面愈合嵋引。

4作為栓塞劑介入治療惡性腫瘤

有控制地將人工栓塞材料注入到病變器官的供應血管內或病變血管內，使之發生閉塞，中斷血供，可以達到控制出血、治療血管性病變、腫瘤以及消除病變器官功能的目的。對不同部位，不同性質的病變，需要用不同的栓塞材料。中藥影響腫瘤血管生成的機理主要是抑制VEGF、bFGF等生長因子和突變型p53、ras等癌基因表達。影響血管生長因子與其受體的結合，抑制內皮細胞遷移等[2引。作為栓塞劑介入治療惡性腫瘤，是自芨應用的亮點之一。1985年，馮敢生等首先報道了用中藥白芨進行腎動脈栓塞陽引。之后，他們對白芨膠和白芨粉在介入治療中的應用進行了大量的相關研究。到現在為止，白芨作為栓塞劑，已經被用于肝腎惡性腫瘤、骨母細胞肉瘤、軟骨母細胞肉瘤、骨腫瘤、脊索瘤、血管平滑肌瘤等惡性腫瘤的動脈栓塞治療中舊8。。在治療ACI大鼠肝細胞癌的過程中，以BSG為肝動脈栓塞劑，并結合化療藥物和肝動脈結扎術能明顯抑制肝細胞癌的生長，其療效優于免疫反應調節劑、抗血管生成藥物以及傳統的單純肝動脈化療栓塞術口引。對健康豬的肝動脈栓塞試驗結果表明，BSG有良好的血液和組織相容性，可以被降解吸收，無致熱源性和毒副作用Ⅲ]。BSG作為栓塞劑。同時具有栓塞末梢小動脈和抑制腫瘤側枝循環形成的雙重作用，栓塞牢靠，維持時間長。而且不易形成側支循環，與其它常用栓塞劑相比，優勢明顯。此外，BSG不會栓塞肝竇及門靜脈小分支，不會引起肝細胞壞死，安全性較高；不能透過X射線，便于操作。白芨是一種集“載體、導向、栓塞、緩釋、自身抗腫瘤作用”于一體的末梢性血管栓塞劑。BSG是一種粘稠流體，能夠緩慢滲透到腫瘤周圍血管。進入血管后，BSG機械性阻塞小血管，造成血管內膜損傷；并促進局部紅細胞聚集．縮短凝血時間及凝血酶原時間，從而促使形成繼發性血栓[3…。與此同時，BSG通過與類肝素蛋白多糖(HSPG)競爭性結合血管生成因子或干擾HSPG的中介作用，影響腫瘤血管生長因子與其受體的結合，從而抑制內皮細胞生長，抑制腫瘤血管生成[31|。BSG是一種廣譜抗腫瘤成分，對腫瘤的發生發展都有顯著抑制作用；并可用作化療藥物的載體。是一種具有顯著療效的抗腫瘤藥物。BSG可能通過抑制腫瘤血管內皮生長因子與其受體的結合而抑制腫瘤血管的生成。其止血、斂創、殺菌作用使得它更適用于腫瘤患者的栓塞治療。

5作為醫用輔料應用

BSG的溶解度較大，可以形成高濃度、低黏度的水溶液，其特性與阿拉伯膠、西黃耆膠類似。可以用作醫用輔料。BSG在延長主藥的滯留時間。降低主藥毒性的同時，具備抗菌消炎、止血斂創的藥效。用聚乙烯醇(PVAl7—88)和BSG混合制成氫溴酸馬托品藥膜，質地柔軟、散瞳效果好。不易流失，透明度高[32|。BsG作為滴眼藥的添加劑，不僅延長了藥物在結膜囊內停留的時間，而且可以提高藥效，長期使用沒有任何副作用。彭銳等用BSG和明膠為支架材料，復合黃連和丹參提取物，應用冷凍干燥技術制成海綿狀多孔敷料陽3~36]。其中。白芨具有止血抗菌和促進傷口愈合的作用，黃連具有廣譜抗菌、局部麻醉和鎮痛作用，丹參具有促進組織修復及再生的作用。該載藥材料無細胞毒性，有良好的細胞相容性；pH值為6．02，對人體無刺激；具有明顯的止血鎮痛、抗菌消炎和促進傷口愈合等功效；對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、綠膿桿菌均有一定的抑制作用。藥物濃度越高，抑菌作用越強。邵景范等用BsG作為神經生長因子(NGF)的載體，觀察雞胚背根神經節突起和大鼠10mm長坐骨神經缺損的影響[371。結果表明，單純使用NGF和用BSG載神經生長因子(BSG+NGF)都能夠促進神經再生，而BSG+NGF的效果優于單純NGF。BSG對NGF的活性無影響，不影響硅膠管內再生神經通過，且組織相容性好。以BSG作為NGF的載體，操作方便，NGF不易流失，而且避免了NGF在水中降解．NGF隨著BSG的逐漸吸收而持續緩慢釋放。作用時間長。將BSG作為外源性高分子神經生長因子(HMw—NGF)的載體。觀察其促進大鼠傷口愈合的作用，也能得到相似的結果[38。。BSG、HMw—NGF及BSG+(HMw—NGF)都能促進傷口愈合和增加創面滲出多形核白細胞、單核細胞和成纖維細胞，尤以BSG+(HMW—NGF)的效果最為顯著。將BSG作為外源性重組人表皮生長因子(rhEGF)的載體，兩種藥物的作用相輔相成，作用于傷口，可以得到更好的療效。仇樹林等用家兔模型研究單用BSG或rhEGF和同時使用BSG+rhEGF三種處理方式對傷口愈合影響一91。結果表明BSG+rhEGF組的傷口愈合速率優于單用BSG或rhEGF組．傷口愈合率和傷口愈合時間與單用一種藥相比較有顯著差異(P<O．05)。HE和Masson染色光鏡組織學觀察證明．BSG+rhEGF能促進炎癥細胞滲出，肉芽組織、新生毛細血管和膠原纖維的形成。在傷口使用BSG+rhEGF，還能促進創面中羥脯氨酸含量的顯著增加。縮短創面愈合時間，提高愈合質量H0|。rhEGF是利用基因重組技術制備的外源性表皮生長因子(EGF)。EGF有廣泛的生物學功能，主要是促進上皮細胞、成纖維細胞和血管內皮細胞等的分裂、增值，加速創面愈合。rhEGF外用于燒傷創面的治療。對肝、腎功能及血、尿常規均無明顯的影響和致敏作用，未見局部組織過度增生或瘢痕增生現象，是創傷修復的有效藥物。但是，作為蛋白質，EGF在體外的性質非常不穩定，其臨床療效受到劑型的影響。在創面修復中使用rhEGF水劑。水劑很快從創面上流失或被創面分泌物稀釋．隨分泌物排除，得不到應有的效果。BsG可以用作EGF的載體。而且BSG對動物肝、腦、皮下組織等無明顯刺激性，不誘發感染性炎癥、不影響創口愈合，組織吸收較快。利于創口愈合；對皮膚無刺激．無變態性反應和光毒反應，對人體皮膚無明顯不良反應。因此，將BSG應用藥物載體，使用安全。EGF能加速創面的再上皮化，但必須對清潔的傷口才能發揮作用；而BSG雖不能加速傷口的再上皮化，卻有收斂傷口，祛腐生肌的作用[411。以BsG載rhEGF用于創傷愈合，增加EGF與創面接觸的時間和面積。使BSG和rhEGF的功效都得到了良好的發揮，治療效果比單用BSG或rhEGF的效果好。

6結語

白芨葡甘聚糖與魔芋葡甘聚糖有相似的分子組成，但是兩者的性質和功能有很大區別。眾所周知，魔芋葡甘聚糖是一種優良的膳食纖維，有很好的降糖降脂、調節免疫力、預防結腸癌和乳腺癌的作用[‘糾I而BSG是一種生物膠．有很好的成膜性。多用于內外傷止血。兩者功能上的差異與分子結構有關。目前已有大量工作揭示魔芋葡甘聚糖的分子組成和結構[4引．卻仍不能明確BsG的分子結構，尤其是BSG分子的立體結構。這對BSG的基礎理論和應用研究造成困擾。明確BsG的化學結構，深入研究BSG的化學結構與功能之間關系．對進一步擴展BSG的應用有重要的意義。與現代的化學制藥和基因制藥相比。傳統中藥安全可靠．應用靈活．更符合中國的國情．易于被廣大患者接受。但是中藥制劑的配方復雜。加工工藝繁瑣，限制了中醫藥學的推廣和延續。為了迎合時代的要求，迫切需要新型的中藥制劑。已有一些科研工作者開始研制新型的白芨制劑，為實現白芨應用的現代化打下基礎。BSG能夠參與機體代謝，通過調節細胞中生長因子的含量，達到止血斂創的效果。由于BSG的毒性小，對人體皮膚無刺激，可以安全的應用與醫藥和日化產品中。BSG對細胞因子的調節作用，符合傳統醫學中講究陰陽調和，調動自身免疫力的原則。而且BSG來源豐富，制備方法簡單，具有良好的應用前景。今后應該在開發BSG新的應用領域方面做出更多的努力。