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作者：周濤王曉單位：山東大學(xué)齊魯醫(yī)院乳腺外科

grim-19的功能

1GRIM-19在凋亡中的作用

GRIM-19高表達(dá)促進(jìn)細(xì)胞凋亡。IFN/RA誘導(dǎo)細(xì)胞中GRIM-19的表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞發(fā)生凋亡。反之，抑制GRIM-19的表達(dá)，腫瘤細(xì)胞則抵抗IFN/RA誘導(dǎo)的凋亡。但有研究表明，僅僅GRIM-19的高表達(dá)并不足以引起細(xì)胞凋亡，但GRIM-19的高表達(dá)可以增加細(xì)胞對IFN/RA誘導(dǎo)的凋亡的敏感性；GRIM-19的羧基端對其誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡是必不可少的，在真核生物中，該區(qū)域可能與ATP的結(jié)合有關(guān)；另外，核苷酸結(jié)合蛋白、尤其是GTP的結(jié)合蛋白如對抗黏（液）病毒的MX蛋白和對抗彈狀病毒的TGTP蛋白，在IFN誘導(dǎo)的凋亡過程中起著重要的抗病毒作用；同時(shí)，GRIM-19是一種小的核蛋白，可能協(xié)助轉(zhuǎn)運(yùn)凋亡激活蛋白進(jìn)入細(xì)胞核。

信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活子（signaltransducerandactivatoroftranscription-3，STAT3）是一種存在于細(xì)胞漿、與酪氨酸磷酸化信號(hào)通道偶聯(lián)的雙功能蛋白，STAT3存在于線粒體和主要組織中，編碼STAT3的基因定位于人類第12號(hào)染色體上（q13至q14-1）。近年研究表明STAT3在多數(shù)腫瘤細(xì)胞中均有異常的高表達(dá)，對腫瘤的發(fā)生起著關(guān)鍵作用。JAK-STAT3通路是一條極快速的從細(xì)胞外到細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)傳導(dǎo)通路。有研究表明細(xì)胞因子信號(hào)抑制物（suppressorofcytokinesignaling，SOCS）蛋白通過調(diào)節(jié)STAT3的活化而造成其下游基因表達(dá)的差異。同時(shí)，在STAT3陰性的小鼠心臟中，電子傳遞鏈復(fù)合體I和II表現(xiàn)出選擇性缺陷和活性降低；表明STAT3對電子傳遞鏈功能的優(yōu)化和保持呼吸鏈的效率方面起著重要作用。

STAT3的轉(zhuǎn)錄激活域TAD，尤其是S727殘端，是GRIM-19的重要結(jié)合區(qū)域。實(shí)驗(yàn)證明S727突變可消除兩者的結(jié)合；GRIM-19被認(rèn)為是STAT3表達(dá)和激活的陰性調(diào)節(jié)子，組成性激活的STAT3上調(diào)抗凋亡基因的作用能被GRIM-19所抑制。這一觀點(diǎn)已應(yīng)用于生物療法以抵抗腫瘤。

GRIM-19抑制雞肉瘤病毒（SRV）基因組中的基因Src（sarcomagene）介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)也抑制與細(xì)胞黏附和運(yùn)動(dòng)有關(guān)的蛋白的修飾。在體內(nèi)外試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)GRIM-19通過下調(diào)依賴于STAT3的基因的表達(dá)，從而抑制Src對細(xì)胞的誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化；同時(shí)，GRIM-19通過抑制黏著斑激酶、樁蛋白、E鈣黏蛋白、γ-連環(huán)蛋白等黏附分子酪氨酸的磷酸化，抑制Src誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和轉(zhuǎn)移。另外，Sun等研究發(fā)現(xiàn)GRIM-19通過重塑細(xì)胞骨架的方式而抑制V-Src介導(dǎo)的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)。值得一提的是，GRIM-19抑制細(xì)胞的轉(zhuǎn)化是通過活化的Scr，而不是Myc和Ha-ras實(shí)現(xiàn)的；作為線粒體中生成ATP復(fù)合體的基本亞單位，GRIM-19表達(dá)的恢復(fù)可以扭轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞中的代謝異常現(xiàn)象；實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，即使是在缺少STAT3的src/GRIM-19細(xì)胞中，Src的活性和酪氨酸的磷酸化仍然是降低和減少的。證明GRIM-19可越過STAT3抑制Src的活性。

抗凋亡基因GW112（Olfactomedin4）最初是從人類成髓細(xì)胞中克隆出來的。正常組織中GW112的表達(dá)水平相對較低。但在許多腫瘤尤其是消化系統(tǒng)腫瘤中呈現(xiàn)高表達(dá)；GW112被癌癥基因組剖析計(jì)劃鑒定為在結(jié)腸癌細(xì)胞中高表達(dá)；研究發(fā)現(xiàn)GW112通過抑制GRIM-19的表達(dá)從而削弱由IFN/RA誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；另外，GW112在過氧化氫的環(huán)境下可增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的抗凋亡作用，其在前列腺腫瘤的近親系細(xì)胞中的過表達(dá)導(dǎo)致腫瘤加速形成。

2GRIM-19在呼吸鏈中的作用

線粒體呼吸鏈的基本生物學(xué)作用包括細(xì)胞供能、供氧、啟動(dòng)凋亡。線粒體呼吸鏈具有4種復(fù)合物，即復(fù)合物I，II，III和IV，輔酶Q和細(xì)胞色素C不屬于任何一種復(fù)合物。復(fù)合物I，III，IV組成主要的呼吸鏈，催化NADH的脫氫氧化；復(fù)合物II，III，IV組成另一條呼吸鏈，催化琥珀酸的脫氫氧化。GRIM-19是線粒體中NADH脫氫酶I復(fù)合物的基本亞單位，在線粒體I型呼吸過程中至關(guān)重要。NADH脫氫酶功能的缺陷在多種線粒體疾病中被檢測到，且與遲發(fā)型帕金森病相關(guān)。基于GRIM-19在線粒體中的基本功能，HUGO基因命名委員會(huì)曾建議將GRIM-19更名NDU-FA13（NADHdehydrogenase1αsubcomplex13）。研究表明將GRIM-19基因敲除后，鼠胚發(fā)育到9.5d即發(fā)生死亡。胚泡中缺失GRIM-19的表達(dá)則導(dǎo)致生長遲滯，線粒體結(jié)構(gòu)異常、細(xì)胞內(nèi)分布紊亂。因此，作為線粒體復(fù)合物Ⅰ的基本功能單位，GRIM-19在胚胎發(fā)育的早期起著關(guān)鍵性作用。

Chen等在研究非洲爪蛙的呼吸鏈對早期胚胎形成的作用時(shí)發(fā)現(xiàn)，敲除GRIM-19會(huì)導(dǎo)致胚胎的心臟功能缺陷，而這些缺陷能被反式激活的活化T細(xì)胞核因子-4（nuclearfactorofactivatedTcells-4，NFATc4）所完全解決。這證明正常心臟的形成需要功能完整的呼吸鏈，同時(shí)也證明NFAT的活化水平和GRIM-19的表達(dá)水平?jīng)Q定了呼吸鏈的作用穩(wěn)定性。Lu等通過對GRIM-19的顯性負(fù)性突變體的研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)GRIM-19表達(dá)降低時(shí)，跨膜電位降低導(dǎo)致細(xì)胞對致死因子的敏感性增加。其中，GRIM-19的C-端是維持跨膜電位的關(guān)鍵區(qū)域。

在相關(guān)疾病中所起的作用

1病毒侵襲

在病毒感染導(dǎo)致細(xì)胞癌變的過程中，GRIM-19很可能是病毒癌基因結(jié)合的靶點(diǎn)。目前的研究認(rèn)為，病毒癌基因編碼的蛋白與GRIM-19結(jié)合以后，主要依賴兩種機(jī)制參與腫瘤的形成：⑴抑制GRIM-19的表達(dá)，導(dǎo)致感染病毒的細(xì)胞不能啟動(dòng)凋亡程序，例如Kaposi肉瘤相關(guān)皰疹病毒編碼的vIRF1與GRIM-19結(jié)合后，抑制了RA/IFN誘導(dǎo)的凋亡；⑵抑制GRIM-19遷移至細(xì)胞核內(nèi)，導(dǎo)致GRIM-19繼續(xù)在線粒體中產(chǎn)生大量ATP，為病毒的大量復(fù)制合成提供能量，例如人巨細(xì)胞病毒合成的β2.7RNA，抑制魚藤酮（rotenone）誘導(dǎo)的GRIM-19遷移至細(xì)胞核內(nèi)，抑制了魚藤酮誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。研究發(fā)現(xiàn)，HHV-6B的早期反應(yīng)基因（HHV-6BIE）編碼的U95蛋白與GRIM-19存在交互作用，應(yīng)用RNA干擾技術(shù)能有效地減少U95mRNA的數(shù)量，并且削弱其降低線粒體膜電位作用，提示HHV-6B感染可能通過影響GRIM-19的功能而干擾凋亡信號(hào)的傳導(dǎo)。

2細(xì)菌感染

NOD2（nucleotideoligomerizationdomain-2）是哺乳動(dòng)物細(xì)胞的病原體的識(shí)別分子。目前認(rèn)為，受到細(xì)菌侵襲后，GRIM-19使腸上皮細(xì)胞活性氧的產(chǎn)生增加，同時(shí)調(diào)節(jié)NOD2對細(xì)菌性病原體的識(shí)別和消除。研究發(fā)現(xiàn)，造血過程中STAT3的缺失可造成小鼠Crohn病，GRIM-19表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致NF-κB的活化水平下降;相同的現(xiàn)象也存在于NOD2的突變體中。Barnich等發(fā)現(xiàn)在Crohn病患中，病變部位黏膜GRIM-19的mRNA水平比正常黏膜低。另外，相對于GRIM-19而言，GRIM-19的上游基因和調(diào)節(jié)基因?qū)rohn病的易感性起著更重要的作用。

3神經(jīng)組織

研究發(fā)現(xiàn)，缺血的大腦半球的GRIM-19的mRNA、蛋白水平明顯高于對照半球，其中，GRIM-19在神經(jīng)元細(xì)胞的表達(dá)水平高于星形膠質(zhì)細(xì)胞，當(dāng)細(xì)胞暴露于IFN/RA中，可誘導(dǎo)GRIM-19表達(dá)、增加GRIM-19的蛋白水平，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡；消除GRIM-19，降低活性氧能對抗凋亡。

與腫瘤的關(guān)系

1腎癌

在腎細(xì)胞癌尤其是透明細(xì)胞型腎癌中，GRIM-19的表達(dá)缺失或受到明顯的抑制。但19號(hào)染色體的特定異常卻很少發(fā)生在腎細(xì)胞中。GRIM-19的表達(dá)下調(diào)導(dǎo)致依賴STAT3的基因表達(dá)增加，從而促進(jìn)腎腫瘤的生長。

2前列腺癌

GRIM-19的基因定位于19p13.1-13.2，主要參與前列腺腫瘤的發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，將GRIM-19與STAT3-shRNA聯(lián)合運(yùn)用能夠抑制依賴STAT3的基因的表達(dá)，從而抑制前列腺腫瘤的生長；同時(shí)還可有效地抑制基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-2）和血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）的活性，最終抑制腫瘤的轉(zhuǎn)移；STAT3的反式激活和抑制因子的丟失都可造成前列腺癌的發(fā)生。另外，變異的STAT3蛋白（酪氨酸磷酸化有缺陷的）可作為一種轉(zhuǎn)錄因子以激活與IL-6相關(guān)的特定基因轉(zhuǎn)錄。

3肺癌

研究表明，肺癌組織中GRIM-19蛋白表達(dá)隨腫瘤惡性程度的升高而顯著下降、甚至缺失；GRIM-19蛋白的陽性率與肺癌患者的臨床分期顯著相關(guān)，但與肺癌的組織類型、有無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度以及患者的性別、年齡及吸煙指數(shù)無關(guān)；研究還發(fā)現(xiàn)，GRIM-19在正常肺組織中的陽性定位以細(xì)胞漿為主，而在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）組織中的陽性定位以細(xì)胞核為主，提示腫瘤發(fā)生過程中GRIM-19的分布由胞漿轉(zhuǎn)入細(xì)胞核。

4直腸癌

研究發(fā)現(xiàn)，在結(jié)直腸癌組織中存在STAT3的持續(xù)高表達(dá)和GRIM-19的低表達(dá)共存現(xiàn)象；GRIM-19蛋白在結(jié)直腸癌組織中的低表達(dá)或缺失與結(jié)直腸癌的發(fā)生、發(fā)展及侵襲性相關(guān)，而與基因突變無關(guān)；同時(shí)，GRIM-19的表達(dá)程度與腫瘤的分化程度、臨床分期有關(guān)。

5甲狀腺癌

GRIM-19的突變是第一個(gè)對甲狀腺Hurthle細(xì)胞腫瘤（Hurthlecellneoplasms，HCNs）特異的核基因突變。有學(xué)者認(rèn)為，GRIM-19作為線粒體代謝和細(xì)胞凋亡過程中的關(guān)鍵成分，其變異可能參與散發(fā)性或家族性HCNs的發(fā)生。這些突變的基因阻礙了氧化磷酸化及細(xì)胞能量的產(chǎn)生過程，從而影響了線粒體的功能；這可能是HCNs細(xì)胞中線粒體數(shù)量改變的原因。當(dāng)細(xì)胞能量的產(chǎn)生存在缺陷時(shí)，細(xì)胞會(huì)通過反饋機(jī)制增加線粒體的數(shù)量。Ret/ptc-1的重排缺失提示GRIM-19突變可能是腫瘤發(fā)生的誘發(fā)原因。

6宮頸癌

在原發(fā)性宮頸癌中，GRIM-19的蛋白表達(dá)水平下降，但STAT3及其下游的靶基因處于高表達(dá)狀態(tài)。另外，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)GRIM-19的表達(dá)水平可下調(diào)與STAT3相關(guān)的基因表達(dá)，并抑制腫瘤生長。同時(shí)，GRIM-19抑制腫瘤侵襲性和血管形成相關(guān)因子的表達(dá)則能限制腫瘤的生長。值得一提的是，Zhou等檢測4例人類乳頭瘤病毒（HPV）陽性的宮頸組織時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)宮頸癌細(xì)胞，提示細(xì)胞雖然受到HPV感染，但病毒的入侵被某些機(jī)制所終止；同時(shí)在正常宮頸和宮頸癌組織的HPV檢測中，HPV感染、GRIM-19以及STAT3的表達(dá)水平之間無明確的聯(lián)系。

7肝癌

IL-6是肝炎條件下發(fā)生肝癌的危險(xiǎn)因子，持續(xù)高水平的IL-6可能造成肝臟損傷。研究發(fā)現(xiàn)，在肝癌治療中IL-6通過活化STAT3誘導(dǎo)藥物抵抗。索拉菲尼（一種多重激酶抑制劑）可通過抑制STAT3的活化而達(dá)到克服腫瘤耐藥的效果。GRIM-19被認(rèn)為是STAT3表達(dá)和激活的陰性調(diào)節(jié)子，這為肝癌治療提供了新的方向。

熱點(diǎn)討論和前景

大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中GRIM-19作為一種促凋亡基因其表達(dá)水平是降低的，但腫瘤的生長需要能量，而GRIM-19作為呼吸鏈中復(fù)合體I的重要亞單位，它的表達(dá)減少，預(yù)示著腫瘤在能量需求方面有著其他的途徑，這將會(huì)成為腫瘤研究和治療的新方向。GRIM-19在腫瘤凋亡中的信號(hào)傳導(dǎo)通路以及相關(guān)因子是今后需要研究的重點(diǎn)。針對GRIM-19的靶向治療的研究可望將成為腫瘤治療的新方向。