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作者：曹飛蔡建明單位：第二軍醫(yī)大學(xué)放射醫(yī)學(xué)研究室

mirnas可以調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡

腫瘤細(xì)胞可以打破促凋亡和抗凋亡之間的平衡，從而使細(xì)胞可以在不利的環(huán)境下生存下來。最近研究表明，miRNAs在腫瘤的發(fā)生中也是一種關(guān)鍵的調(diào)節(jié)因子，在腫瘤形成過程中，腫瘤細(xì)胞可以利用miRNAs來調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡。某些miRNAs可以抑制抗凋亡基因從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。如miR-15和miR-16，它們可以靶向作用并抑制Bcl-2，通過線粒體途徑來促進(jìn)細(xì)胞凋亡，從而抑制腫瘤的發(fā)生。miR-29則可以通過調(diào)節(jié)Mcl-1的表達(dá)，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Bo等應(yīng)用Real-timePCR檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)在膀胱癌組織中miR-203的表達(dá)降低；應(yīng)用熒光素酶分析、流式細(xì)胞儀和免疫印跡分析，結(jié)果顯示miR-203直接作用于bcl-w，在體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)中均降低bcl-w的表達(dá)。過表達(dá)的miR-203可以促進(jìn)人膀胱癌細(xì)胞的凋亡以及抑制細(xì)胞增殖，而miR-203下降則可以促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)。另外一些miRNAs則可以上調(diào)抗凋亡基因，從而減少腫瘤細(xì)胞的凋亡。最近研究中，miR-21被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡的一個(gè)調(diào)節(jié)因子，它在人類乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌、胰腺癌、前列腺癌以及胃癌當(dāng)中的表達(dá)均上調(diào)。在MIAPaCa-2胰腺癌細(xì)胞中，Dong等發(fā)現(xiàn)miR-21可以通過連接到Bcl-2mRNA的3''''UTRs上，來上調(diào)Bcl-2的表達(dá)，從而降低Bax表達(dá)，減少細(xì)胞凋亡、降低caspase-3的活性，增強(qiáng)細(xì)胞增殖能力。抑制胰腺導(dǎo)管腺癌PDAC細(xì)胞中miR-21，可以增加腫瘤抑制基因PDCD4（程序性死亡因子4）表達(dá)，從而降低細(xì)胞增殖以及增加細(xì)胞死亡。同時(shí)，miR-21有可能作為胰腺癌的進(jìn)展預(yù)測(cè)和治療作用的靶點(diǎn)。抑制乳腺腫瘤細(xì)胞中miR-21的表達(dá)可以增加細(xì)胞凋亡以及下調(diào)抗凋亡蛋白Bcl-2，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。在肝癌中，miR-21的上調(diào)可以減少細(xì)胞死亡、促進(jìn)血管生成和侵襲。研究顯示miR-21的過表達(dá)可以使得腫瘤細(xì)胞更容易生存，這也有可能是腫瘤細(xì)胞逃避凋亡的一個(gè)重要機(jī)制。在正常腦組織中，miR-10b不表達(dá)，而在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中顯著上調(diào)。Gabriely等將miR-10b抑制后，可以增強(qiáng)Bcl2L11/Bim、TFAP2C/AP-2gamma、CDKN1A/P21、CDKN2A/p16的表達(dá)，從而通過細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡來減少膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。

在小鼠模型中，抑制miR-10b則可以顯著減少腫瘤的生長(zhǎng)。今后miR-10b可能會(huì)作為治療腦膠質(zhì)瘤新的靶點(diǎn)。Li等發(fā)現(xiàn)在宮頸鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞中，將miR-886-5p過表達(dá)后，可下調(diào)促凋亡蛋白Bax的表達(dá)，從而減少細(xì)胞凋亡和促進(jìn)細(xì)胞增殖。而將miR-886-5p敲除后，則可增加Bax蛋白和宮頸癌細(xì)胞的凋亡。在膀胱癌細(xì)胞株和頭頸部鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞系HSC3、SAS中，轉(zhuǎn)染miR-133a可以抑制GSTP1（谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶P1）mRNA和蛋白的表達(dá)，熒光素酶實(shí)驗(yàn)顯示miR-133a直接調(diào)節(jié)GSTP1。而沉默GSTP1則可以顯著降低細(xì)胞增殖，并且細(xì)胞凋亡率與si-GSTP1轉(zhuǎn)染正相關(guān)。

miRNAs可以調(diào)節(jié)血管生成

血管的生成是腫瘤細(xì)胞生存的關(guān)鍵因素之一。為了生長(zhǎng)，腫瘤需要激活靜態(tài)內(nèi)皮細(xì)胞，形成有功能的血管網(wǎng)絡(luò)，這一過程也被稱為“血管生成”。然而，促進(jìn)病理性血管生成的分子機(jī)制尚未完全清楚。在血管生成中，一些特殊的miRNAs可以影響內(nèi)皮細(xì)胞的功能以及血管生成，其中一部分miRNAs可以阻止血管生成，而另一部分miRNAs則可以促進(jìn)血管生成。miR-221和miR-222，可以通過作用于干細(xì)胞因子受體c-Kit以及間接調(diào)控一氧化氮合酶的表達(dá)，從而抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管生成。對(duì)膀胱癌原位病變的miRNAs分析顯示，當(dāng)miR-18a、miR-19a過表達(dá)及miR-107下調(diào)時(shí)，促進(jìn)了血管生成。miR-132在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞里高表達(dá)，它可以靶向作用于p120RasGAP，從而起到促進(jìn)血管生長(zhǎng)的作用。let7-f可以通過調(diào)節(jié)血小板反應(yīng)蛋白-1從而促進(jìn)血管生成，而miR-130a則可以反向調(diào)節(jié)抗血管生成因子GAX和HOXA5，促進(jìn)血管生成。

Liu等應(yīng)用雞胚絨毛尿囊膜方法來分析腫瘤血管生成，發(fā)現(xiàn)miR-21作用于PTEN，導(dǎo)致激活A(yù)KT和ERK1/2信號(hào)通路，增強(qiáng)HIF-1α和VEGF的表達(dá)，從而誘導(dǎo)腫瘤血管生成。Fang等發(fā)現(xiàn)，當(dāng)過表達(dá)miR-93的U87細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)，它們支持內(nèi)皮細(xì)胞的擴(kuò)散、生長(zhǎng)、遷移和血管形成。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)顯示增加miR-93表達(dá)可以誘導(dǎo)血管生成，使血管高密度延伸到腫瘤組織中，從而促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)、加快腫瘤成長(zhǎng)。通過功能獲得性/缺失性研究，顯示miR-93通過作用于整合素-β8來促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成，抑制miR-93可能會(huì)成為抑制血管生成和腫瘤生長(zhǎng)的辦法。

miRNAs可以調(diào)節(jié)腫瘤的免疫反應(yīng)

目前研究顯示，腫瘤細(xì)胞在經(jīng)歷了各種變化后，獲得了主動(dòng)下調(diào)抗腫瘤免疫反應(yīng)和逃避免疫監(jiān)視的能力。然而，對(duì)于腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)攻擊的復(fù)雜機(jī)制，人們卻了解甚微。在免疫系統(tǒng)中，某些miRNAs的表達(dá)具有階段特異性，這表明了它們可能參與免疫調(diào)節(jié)。最近的研究顯示，miRNAs不僅可以調(diào)節(jié)適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而且在腫瘤的免疫調(diào)節(jié)中也起重要的作用。為了探索miRNAs在人類的CD8+T細(xì)胞分化中的潛在作用，Salaun等進(jìn)行了CD8+T細(xì)胞分化過程中miRNA表達(dá)譜的檢測(cè)。發(fā)現(xiàn)與幼稚細(xì)胞相比，當(dāng)分化為效應(yīng)細(xì)胞時(shí)細(xì)胞中miR-21和miR-155上調(diào)，而miR-17–92簇的表達(dá)則降低。哺乳動(dòng)物免疫系統(tǒng)里，miR-155在具體分化進(jìn)程的控制中起重要作用，特別是調(diào)節(jié)T輔助細(xì)胞的分化。miR-155可以調(diào)節(jié)某些具有正常免疫功能的基因，如IL-4、CCL5等。在人類的各種B細(xì)胞淋巴瘤中，miR-155也已被證明是高表達(dá)的。

在腫瘤的發(fā)生中，許多病毒編碼的miRNA也參與了宿主和病毒的相互作用。有報(bào)道表明，SV40編碼兩個(gè)病毒miRNA，針對(duì)于該病毒T抗原并導(dǎo)致其被切割，從而導(dǎo)致正常猿猴的腎臟感染，以及嚙齒動(dòng)物的腫瘤發(fā)生。

miRNAs可以調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致腫瘤發(fā)病率和死亡率最常見的原因，其包含了一系列復(fù)雜的過程。所有的過程由多重因素調(diào)節(jié)，并且必須使得轉(zhuǎn)移性腫瘤能夠在新的微環(huán)境下生長(zhǎng)。現(xiàn)有的證據(jù)顯示，miRNAs協(xié)調(diào)了一些復(fù)雜的基因表達(dá)程序，并在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移中起重要的作用。Chen等通過對(duì)食道鱗狀細(xì)胞癌的全面miRNA表達(dá)譜檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，miR-92a在腫瘤組織中高表達(dá)。在全部觀察的107例食道鱗狀細(xì)胞癌病人中，miR-92a上調(diào)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)顯著相關(guān)。另外，miR-92a的上調(diào)和食道鱗狀細(xì)胞癌病人預(yù)后差也有關(guān)聯(lián)，并且可能作為一個(gè)獨(dú)立的預(yù)后相關(guān)因素。體外實(shí)驗(yàn)顯示miR-92a調(diào)節(jié)食道鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，而不調(diào)節(jié)細(xì)胞的凋亡和增殖。進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，miR-92a通過抑制CDH1表達(dá)，從而促進(jìn)食道鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞的遷移和侵襲。在小鼠黑色素瘤細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染了let-7b的B16-F10細(xì)胞的入侵及遷移的能力顯著減小，并且減少了肺轉(zhuǎn)移的幾率。Chang等發(fā)現(xiàn)，在結(jié)腸癌和胃癌中，miR-203的表達(dá)和腫瘤大小、肉眼可視的類型及PTstage有關(guān)，顯示miR-203與結(jié)腸癌、胃癌的擴(kuò)散和侵襲相關(guān)。異位表達(dá)miR-137可以降低cdc42mRNA和蛋白表達(dá)水平，誘導(dǎo)細(xì)胞G1期阻滯、抑制細(xì)胞增殖，并且阻止結(jié)腸癌細(xì)胞侵襲。

miR-10b在轉(zhuǎn)移性乳腺癌細(xì)胞中高表達(dá)，它能夠抑制HOXD10蛋白的合成，增加促轉(zhuǎn)移蛋白R(shí)hoC的表達(dá)，從而調(diào)節(jié)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移。另外，miR-21已被證明可以通過抑制PTEN、PDCD4、TPM1和Maspin的表達(dá)，來促進(jìn)腫瘤形成和腫瘤轉(zhuǎn)移。而miR-373和miR-520c也可以通過下調(diào)轉(zhuǎn)移抑制因子CD44的途徑，參與腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的調(diào)節(jié)。表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）及人表皮生長(zhǎng)因子受體-2（HER2）的異常表達(dá)是很多人類腫瘤的特征，并且和疾病發(fā)展、治療耐受力、預(yù)后較差有關(guān)。Giles等發(fā)現(xiàn)在膠質(zhì)細(xì)胞瘤和前列腺癌細(xì)胞系中，miR-7和miR-331-3p直接調(diào)節(jié)EGFR和HER2的表達(dá)，從而減少Akt活性，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散、侵襲、血管生成及凋亡耐受。在MCF-7和MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中，用Real-timePCR和免疫印跡法檢測(cè)miR-17-5p和HBP1的表達(dá)水平，結(jié)果顯示，在高侵襲度性的MDA-MB-231乳腺癌細(xì)胞中miR-17-5p高表達(dá)，而在低侵襲度性的MCF-7乳腺癌細(xì)胞中miR-17-5p并不高表達(dá)。在MCF-7乳腺癌細(xì)胞中miR-17-5p過表達(dá)后可以作用于HBP1/beta-catenin通路，使MCF-7細(xì)胞具有侵襲和遷移的能力。在體外實(shí)驗(yàn)中，下調(diào)內(nèi)源性miR-17-5p可以抑制MDA-MB-231細(xì)胞侵襲和遷移。從而表明miR-17-5p通過抑制HBP1和Wnt/beta-catenin的后續(xù)激活，在乳腺癌細(xì)胞的侵襲和遷移中起到了重要作用。

上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化被認(rèn)為是在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵步驟之一，而許多miRNAs也參與這個(gè)過程。一些轉(zhuǎn)錄因子，如Slug、Snail、Twist以及ZEB1，被認(rèn)為在腫瘤轉(zhuǎn)移中起決定性作用。在正常情況下，miR-200可以抑制ZEB1和ZEB2的表達(dá)；而當(dāng)轉(zhuǎn)錄因子ZEB1和ZEB2被外界信號(hào)如TGF-激活后，則可以反過來抑制miR-200，從而促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化、入侵以及可能會(huì)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移。還有文章顯示，miR-205也可以通過作用于ZEB1和ZEB2來調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化。這些發(fā)現(xiàn)開辟了了解miRNAs在腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移中作用的新途徑。

miRNAs調(diào)節(jié)輻射誘導(dǎo)致癌作用

miRNAs在輻射誘導(dǎo)致癌過程中，也起到重要作用。Liu等發(fā)現(xiàn)，在輻射誘導(dǎo)胸腺淋巴瘤的BALB/c小鼠中，抑癌基因Big-h3表達(dá)下調(diào)以及miR-21的表達(dá)上調(diào)，而進(jìn)一步研究顯示，miR-21可以直接作用于抑癌基因Big-h3，從而參與輻射誘導(dǎo)的致癌作用。Liu等還發(fā)現(xiàn)，敲除TLR4基因的小鼠中，IL-6和miR-21表達(dá)下調(diào)，從而引起輻射誘導(dǎo)胸腺淋巴瘤的發(fā)生率降低。

miRNAs在腫瘤診治中的作用

1miRNAs與腫瘤診斷及預(yù)后

miRNAs相對(duì)穩(wěn)定并耐核糖核酸酶降解，還可從石蠟包埋的組織中分離出來。人血清中miRNAs的水平穩(wěn)定一致，表明血清miRNAs可以作為對(duì)各種腫瘤檢測(cè)的潛在生物標(biāo)志物。miRNAs表達(dá)的結(jié)構(gòu)可以反映腫瘤的起源、階段等。Abraham等發(fā)現(xiàn)在遺傳性甲狀腺髓樣癌和散發(fā)性甲狀腺髓樣癌中miR-183和miR-375過表達(dá)，并且miR-183和miR-375的過表達(dá)與外側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、后遺癥、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以及死亡率相關(guān)。而下調(diào)TT細(xì)胞株中miR-183的表達(dá)則可以引起活細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著下降以及上調(diào)自噬相關(guān)蛋白LC3B。miRNAs將成為預(yù)測(cè)甲狀腺髓樣癌的重要的生物標(biāo)志物以及治療位點(diǎn)。

在非小細(xì)胞型肺癌中，miR-126的是一個(gè)強(qiáng)大并且獨(dú)立的負(fù)面預(yù)后因素，高表達(dá)miR-126的肺癌患者5年生存率顯著降低。在鱗狀細(xì)胞型肺癌組織中，miRNAs的表達(dá)模式有系統(tǒng)的改變，其中miR-21的高表達(dá)與生存時(shí)間縮短相關(guān)，表明miR-21可能會(huì)成為鱗狀細(xì)胞型肺癌的診斷和預(yù)后的分子標(biāo)記。Hu等應(yīng)用Northern印跡法以及原位雜交分析了10種miRNA在10種細(xì)胞系和158個(gè)組織樣本中的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)miR-126的表達(dá)與腫瘤細(xì)胞的去分化和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，miR-16-2與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，而miR-195p則提示食道腺癌患者處于較高的病理病階段，另外miR-30e和miR-16-2則可以作為食道腺癌患者預(yù)后的生物標(biāo)志物。因此，與惡性表型強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)的miRNAs可以用做腫瘤標(biāo)志物，與未來轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)相關(guān)的miRNAs可以用來作為腫瘤預(yù)后標(biāo)志物，對(duì)于人類惡性腫瘤miRNAs的分析研究將對(duì)腫瘤診斷和預(yù)后起到重要的作用。

2miRNAs與腫瘤的治療

目前研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，miRNAs可以調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)電離輻射的敏感性。在H1299細(xì)胞中過表達(dá)miR-9或者let-7g都可以下調(diào)NFkappaB1，并且降低線照射后細(xì)胞生存率。Josson等發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)miR-521可以抑制DNA修復(fù)蛋白表達(dá)，顯著增強(qiáng)前列腺癌細(xì)胞對(duì)放療的敏感性；而抑制miR-521則使前列腺癌細(xì)胞對(duì)放療敏感性減弱。在A549肺癌細(xì)胞中，轉(zhuǎn)染pre-let7a，可以減少K-Ras表達(dá)，并使A549細(xì)胞輻射敏感性上升。

Tsang等研究發(fā)現(xiàn)，在人肝癌細(xì)胞HepG2細(xì)胞中，增加P-糖蛋白可以上調(diào)miR-16，抑制miR-16的靶基因Bcl-2的表達(dá)，從而增加輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。在髓母細(xì)胞瘤中，miR-34a可以通過調(diào)節(jié)MAGE-A和p53，從而使腫瘤組織對(duì)輻射敏感。對(duì)于前列腺癌細(xì)胞研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)高水平表達(dá)的miR-106b可以使輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞生長(zhǎng)的抑制點(diǎn)失效，從而使得前列腺癌細(xì)胞的耐輻射性增強(qiáng)。在前列腺癌細(xì)胞中，miR-106b可以抑制輻射誘導(dǎo)的p21激活，從而取消輻射誘導(dǎo)的細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞生長(zhǎng)抑制。Hamano等發(fā)現(xiàn)，miR-200c可以通過Akt途徑來增加食道癌化療的抵抗力。miR-21可以誘導(dǎo)Bcl-2上調(diào)，從而影響胰腺癌細(xì)胞的凋亡、藥物抗性、細(xì)胞增殖。

在腫瘤治療中，我們可以使用miRNAmimics或抑制劑來過表達(dá)或者抑制miRNAs。使用修飾的反義核苷酸，可以人工調(diào)節(jié)miRNAs的表達(dá)，從而控制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。相反，誘導(dǎo)或過表達(dá)腫瘤抑制miRNAs，則可以用來治療具體類型的腫瘤。就目前而言，有關(guān)miRNAs的研究還面臨著許多問題，miRNAs具體的調(diào)控因素以及不同種類、不同階段的腫瘤中miRNAs的表達(dá)等還需要進(jìn)一步深入研究。相信隨著對(duì)miRNAs在腫瘤中作用研究的深入，miRNAs在不久的將來一定會(huì)作為一種新的腫瘤治療工具，為腫瘤的診治開辟新的途徑。