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摘要：血管新生(血管生成)是指在原有的血管上萌芽毛細(xì)血管(芽生)或在原有的血管中縱向分隔(非芽生)形成新血管的過程。血管新生可分為生理性和病理性兩類,生理性的血管生成見于月經(jīng)期中的子宮內(nèi)膜、排卵后黃體以及創(chuàng)傷愈合等過程中；病理性的血管生成出現(xiàn)在慢性炎癥與纖維化、腫瘤生長與轉(zhuǎn)移等過程中。通過基礎(chǔ)研究,血管生成的機(jī)制已被逐漸揭示：缺血、缺氧、炎癥及物理化學(xué)刺激等條件的存在是激活血管新生的必要條件,而血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管生成素(Ang)、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、酸性成纖維細(xì)胞生長因子(aFGF)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、轉(zhuǎn)化生長因子-β(TGF-β)等生長因子在血管新生的過程中起到了主要作用；其中在血管生成中起重要作用的生長因子是VEGF。在血管內(nèi)皮細(xì)胞表面有VEGF的兩種受體,VEGFR1(Flt-1)與VEGFR2(Flk-1),而在血管生成中最重要的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)是由VEGF與VEGFR2(Flk-1)相互作用介導(dǎo)的。通過系列的作用促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移、抗凋亡和存活。新生血管僅由內(nèi)皮細(xì)胞構(gòu)成,通透性很高缺乏穩(wěn)定性。Ang中的Ang1能與內(nèi)皮細(xì)胞膜的受體Tie2相互作用,轉(zhuǎn)導(dǎo)血管成熟的信號,募集平滑肌細(xì)胞和外周細(xì)胞,穩(wěn)定血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞的作用,使新生血管逐漸成熟。此外,如整合素(intergrin)、血管內(nèi)皮細(xì)胞鈣粘蛋白(VE-cadherin)、細(xì)胞間粘附分子(ICAM-1)及血管細(xì)胞黏附分子(VCAM-1)等細(xì)胞粘附分子也參與了新血管的形成與穩(wěn)定。正是對以上血管新生機(jī)理的認(rèn)識,腫瘤、缺血性心肌病和外傷等疾病的新的治療策略展現(xiàn)出了誘人的前景。與此同時,對這種治療的臨床療效和安全性評價尚未完成,但血管新生機(jī)制揭示無疑為我們研究防治腫瘤、缺血性心肌病等疾病提供了一條研究思路。筆者將有關(guān)中醫(yī)藥與血管新生研究的文獻(xiàn)做一綜述。

關(guān)鍵詞：中藥；方劑；血管新生；綜述

1 中藥對血管新生的影響1.1 人參   人參皂苷Rg3是從中藥中提取的一個單體成分。倪氏等[1]采用細(xì)胞培養(yǎng)和藥物干預(yù)方法探討中藥20(R)-人參皂苷Rg3(Rg3)對肺癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、凋亡以及細(xì)胞周期的影響。結(jié)果顯示Rg3對A549細(xì)胞增生無明顯抑制作用。濃度為1×104 mol/L的Rg3對內(nèi)皮細(xì)胞的生長有較強(qiáng)的抑制作用。對于CM誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞,Rg3對其增生有顯著的抑制作用。當(dāng)Rg3濃度為3×106mol/L,持續(xù)作用120h后,A549細(xì)胞凋亡明顯。Rg3對A549細(xì)胞周期無明顯影響,提示其可能不是通過影響細(xì)胞周期發(fā)揮作用的。通過透射電鏡可觀察到Rg3可使CM誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞核膜缺損,染色質(zhì)分散成若干小塊,核仁萎縮,細(xì)胞間可見典型的凋亡小體,Rg3導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡有可能是Rg3抑制腫瘤新生血管形成的機(jī)制之一。人參皂苷Rg3在體內(nèi)、外抑制腫瘤新生血管生成、抑制細(xì)胞生長的機(jī)制是多方面的,除了影響細(xì)胞的增生、凋亡等因素外,藥物濃度、作用時間、培養(yǎng)生長環(huán)境以及機(jī)體內(nèi)神經(jīng)、體液的調(diào)節(jié)等都與其有密切關(guān)系。陳氏等[2]為了研究人參皂苷20(R)-Rg3對腫瘤血管生長調(diào)控因子(VEGF,bFGF,MMP2)蛋白表達(dá)的抑制作用,進(jìn)行了人肺腺癌細(xì)胞株A549、人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞HUVEC304細(xì)胞株培養(yǎng)、10-6mol/LRg3藥物干預(yù)72h,采用免疫組化、基因芯片技術(shù),檢測上述因子蛋白表達(dá)陽性率和灰度變化以及A549細(xì)胞基因的差異表達(dá)情況。結(jié)果Rg3干預(yù)后,A549細(xì)胞VEGF蛋白陽性表達(dá)率顯著降低,VEGF、Flt、KDT以及MMP2蛋白陽性表達(dá)的強(qiáng)度較對照組均有顯著下降,內(nèi)皮細(xì)胞VEGF、Flt和KDT蛋白陽性表達(dá)的灰度較對照組均有顯著下降。基因芯片差異性表達(dá)顯示其中14個基因下調(diào),10個基因上調(diào)。并得出結(jié)論：Rg3可顯著抑制腫瘤細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生長調(diào)控因子蛋白表達(dá),通過不同靶點作用于腫瘤細(xì)胞,影響腫瘤新生血管生成。辛氏等[3]通過黑色素瘤實體瘤模型、MTT法觀察Rg3對B16黑色素瘤的生長作用,采用新生血管計數(shù)實驗、流式細(xì)胞術(shù)檢測Rg3對腫瘤組織血管生成及細(xì)胞周期的影響,結(jié)果表明,不同濃度Rg3各組瘤重明顯低于對照組,而且Rg3腫瘤組周圍的血管數(shù)也明顯少于對照組。體外實驗中,MTT法見Rg3抑制B16黑色素細(xì)胞的生長,其IC50為(7.76±0.46)mg/L,并且Rg3可阻滯B16黑色素瘤細(xì)胞于G0/G1和S期,使G2/M期細(xì)胞數(shù)明顯減少。結(jié)論：Rg3抑制B16黑色素瘤的生長,其機(jī)制可能是通過抑制腫瘤內(nèi)血管生成及阻滯腫瘤細(xì)胞進(jìn)入分裂期來發(fā)揮作用的。1.2 葛根素   茅氏等[4]探討了葛根素對糖基化終產(chǎn)物(AGEs)誘導(dǎo)的雞絨毛尿囊膜(CAM)新生血管生成的影響,結(jié)果顯示,不同劑量的AGEs均可明顯促進(jìn)CAM新生血管的形成,而大、中劑量葛根素對此有明顯的抑制作用,并得出結(jié)論認(rèn)為,葛根素對AGEs誘導(dǎo)的CAM新生血管的生成具有一定的抑制作用。1.3 燈盞細(xì)辛   燈盞細(xì)辛被廣泛用于中風(fēng)、冠心病等心腦血管病治療。周氏等[5]從抗癌的角度研究燈盞細(xì)辛的抗癌變效果并動態(tài)觀察其對癌血管生成的影響。用αSalley法誘導(dǎo)金黃地鼠頰囊白斑癌變,以燈盞細(xì)辛干預(yù),采用墨汁灌注圖像分析、微血管樹脂鑄形、a-SMA免疫組化染色及組織病理對照等多種方法聯(lián)合動態(tài)觀察其變化規(guī)律。結(jié)果顯示,燈盞細(xì)辛組較模型組白斑癌變率下降1倍,正常細(xì)胞率是模型組的近4倍。a-SMA值明顯高于模型組(P<0.001)。血管面積與血管密度比值兩組間相比,P>0.05,但樹脂微血管鑄形顯示形態(tài)和空間構(gòu)筑近似于空白對照組。并得出結(jié)論,燈盞細(xì)辛有確切的防止白斑癌變的功效。該藥對白斑癌變過程中的血管增生和擴(kuò)張無明顯影響,但對血管構(gòu)形、空間配置和血管壁的完整性有保護(hù)作用,可能是活血化瘀類中藥發(fā)揮抗癌功效的“良性血管生成”基礎(chǔ)。1.4 紅景天   有學(xué)者研究中藥紅景天對血管新生過程中的關(guān)鍵受體Flt-1和Tie-2影響做了缺血心肌血管新生實驗研究,并觀察到,紅景天組大鼠心肌的Flt-1和Tie-2表達(dá)明顯增加,與其它各組比較,差異有顯著性[6]。有學(xué)者用紅景天與絳香做實驗研究,紅景天能降低血管抑素和內(nèi)皮抑素的表達(dá),提示紅景天和絳香在一定程度上改變了缺血心肌中血管新生的平衡,通過直接或間接的方式,不但促進(jìn)促血管新生的因子表達(dá),而且降低血管抑素和內(nèi)皮抑素的表達(dá),從而使血管生長各因子的平衡向促進(jìn)血管新生的方向發(fā)展[7]。2 方劑對血管新生的影響2.1 參麥注射液   尹氏等[8]研究參麥注射液對血管生成的影響,研究表明其能明顯抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞增殖,與SMMC27721比較,差異有顯著性；能抑制牛內(nèi)皮細(xì)胞遷移,并可抑制雞胚絨毛尿囊膜的血管生成。并得出結(jié)論認(rèn)為,參麥注射液能抑制血管生成；抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和遷移可能是其抗血管生成的機(jī)理之一,同時也說明參麥注射液是一種特異性血管生成抑制劑。2.2 麝香保心丸   有學(xué)者對麝香保心丸促血管新生作用進(jìn)行了一系列的研究,結(jié)果顯示,麝香保心丸能促進(jìn)雞胚CAM培養(yǎng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管生成,促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞釋放VEGF、bFGF并表達(dá)其mRNA。在大鼠心肌梗死動物模型中進(jìn)一步證實了麝香保心丸對整體動物的血管新生作用[9]。2.3 當(dāng)歸注射液   楊氏等[10]探討當(dāng)歸注射液對雞胚CAM血管生成的影響,結(jié)果當(dāng)歸注射液具有明顯的促進(jìn)雞胚CAM血管生成的作用,但藥效低于EGF對照組。3 中醫(yī)治法與血管新生3.1 祛風(fēng)通絡(luò)法   雙龍丸是由蜈蚣、全蝎、地龍3種中藥按比例組成的復(fù)方,具有搜風(fēng)通絡(luò)、破瘀散結(jié)等功效。楊氏等[11]應(yīng)用大鼠急性心肌缺血(AMI)模型,通過免疫組化法檢測AMI大鼠缺血心肌新生血管數(shù)量以及缺血心肌VEGF和bFGF的表達(dá),RT-PCR法檢測缺血心肌VEGFmRNA和bFGFmRNA的表達(dá)來探討雙龍丸對缺血心肌血管新生的影響和分子學(xué)機(jī)制。結(jié)果雙龍丸大、小劑量組各期的缺血心肌新生血管數(shù)均比AMI對照組增多。表明雙龍丸具有促進(jìn)缺血心肌血管新生的作用,并且大劑量(6.72g/kg)應(yīng)用對VEGF、bVEGF及其mRNA均有明顯的上調(diào)作用,也反映了中藥作用位點的多樣性。3.2 益氣活血法   根據(jù)冠心病為本虛標(biāo)實之證,而氣虛血瘀貫穿疾病的不同病理階段,因此,益氣活血法成為治療心肌梗死的重要治法。韓氏等[12]觀察了心肌梗死后大鼠缺血心肌局部新生微血管數(shù)微血管密度,以較特異和敏感的血管內(nèi)皮細(xì)胞表面標(biāo)志物CD34標(biāo)記微血管,用新生血管數(shù)(MVC)、微血管面密度(MVD)來反映血管新生強(qiáng)度。實驗結(jié)果顯示：益氣活血方能促進(jìn)大鼠心肌梗死邊緣區(qū)CD34的蛋白表達(dá),其MVC、MVD亦較模型組顯著增加。這表明益氣活血方能促進(jìn)心肌梗死后大鼠缺血心肌部的血管新生,改善缺血冠脈側(cè)支循環(huán),這為本方臨床防治心梗后心室重塑提供了依據(jù)。實驗還發(fā)現(xiàn)中藥組存在量效關(guān)系,大劑量組促血管新生作用十分明顯；而小劑量組有一定的作用傾向,其MVC較模型組有顯著差異；小劑量組MVD雖有所增加,但與模型組無統(tǒng)計學(xué)差異。雷氏等[13]通過制備雞胚CAM模型,探討黃芪、當(dāng)歸不同配伍對CAM新生血管生成的影響,結(jié)果黃芪與當(dāng)歸按5∶1配伍后,在血管生成表現(xiàn)以及血管計數(shù)方面,均明顯優(yōu)于生理鹽水對照組及其它配比組,具有較好的促進(jìn)CAM新生血管生成的作用,表明當(dāng)歸補(bǔ)血湯原方配比為最佳組合。內(nèi)皮細(xì)胞是血管新生過程中的靶細(xì)胞,內(nèi)皮細(xì)胞的遷移和增殖決定著血管新生的過程。李氏等[14]探討黃芪與當(dāng)歸建立離體培養(yǎng)的人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞(HUVEC)模型,采用MTT法檢測不同劑量黃芪與當(dāng)歸對細(xì)胞增殖的影響；流式細(xì)胞儀檢測黃芪與當(dāng)歸對HUVEC增殖周期的影響；半定量RT-PCR檢測黃芪與當(dāng)歸對HUVEC的VEGFmRNA表達(dá)的影響。結(jié)果細(xì)胞周期檢測顯示,黃芪及當(dāng)歸組S期細(xì)胞數(shù)顯著增多。黃芪＋當(dāng)歸組G0/G1期細(xì)胞數(shù)明顯減少,S期和G2/M期細(xì)胞數(shù)明顯增多。RT-PCR結(jié)果表明,黃芪與當(dāng)歸使HUVEC的VEGFmRNA表達(dá)明顯增強(qiáng),黃芪＋當(dāng)歸(200μg/mL)組是對照組的1.82倍；當(dāng)歸(200μg/mL)組是對照組的1.88倍；黃芪(200μg/mL)組是對照組的1.51倍。并得出結(jié)論,黃芪與當(dāng)歸及其復(fù)方具有促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用,黃芪＋當(dāng)歸可明顯促進(jìn)HUVEC的DNA合成及有絲分裂。黃芪與當(dāng)歸可促進(jìn)HUVEC的VEGFmRNA表達(dá),提示黃芪與當(dāng)歸通過刺激VEGF表達(dá)而促血管新生。3.3 補(bǔ)腎活血法   劉氏等[15]對子宮內(nèi)膜異位癥(EM)的模型研究表明,補(bǔ)腎活血方可通過調(diào)節(jié)VEGF、TGF-β在異位子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá),抑制異位病灶及周圍的新生血管形成,而抑制異位子宮內(nèi)膜的生長發(fā)育可能是補(bǔ)腎活血方藥臨床有效治療子宮內(nèi)膜異位癥的途徑之一。3.4 活血利水法   韓氏等[16]用散血明目片對兔視網(wǎng)膜靜脈阻塞(RVO)模型視網(wǎng)膜中VEGF作用機(jī)制進(jìn)行研究,實驗發(fā)現(xiàn),RVO形成后VEGF濃度明顯增多,而中藥治療組(C、D組)的VEGF濃度與對照組(B組)比較,P<0.05,且散血明目片治療組(D組)低于血塞通片治療組(C組)。說明散血明目片能有效的減緩視網(wǎng)膜缺血缺氧的狀態(tài),降低毛細(xì)血管通透性,修復(fù)受損的血-視網(wǎng)膜屏障,下調(diào)VEGF的濃度,以達(dá)到治療RVO減少其并發(fā)癥發(fā)生的目的。3.5 活血化瘀法   有學(xué)者研究表明,活血中藥能夠促進(jìn)血管新生的作用,從而促進(jìn)缺血區(qū)側(cè)枝循環(huán)的形成。還有學(xué)者通過雞胚CAM模型證實,有30多味中藥具有促進(jìn)血管新生活性,其中在4～6周時,促進(jìn)血管新生作用明顯[17]。但也有學(xué)者認(rèn)為活血化瘀的方法對腫瘤的血管新生具有抑制作用,如王氏等[18]認(rèn)為,血瘀←→血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷←→血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖←→腫瘤血管生成。這其中存在著互為影響的內(nèi)在聯(lián)系。活血化瘀藥物通過修復(fù)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,抑制其增殖,可有效改善組織缺血缺氧的“血瘀”狀態(tài),而消除腫瘤新生血管生成的條件,在血管形成前期阻斷胃癌前病變進(jìn)一步向惡性發(fā)展。4 結(jié)語   對血管新生機(jī)制的研究是治療腫瘤、缺血性心肌病與外傷等疾病的集中點,通過治療性血管新生或治療性的抑制血管新生為治療疾病提供了新的思路,并且有的研究成果已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗階段。通過以上對中醫(yī)藥與血管新生研究現(xiàn)狀的分列,可以看出,在傳統(tǒng)的中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下運(yùn)用中醫(yī)藥治療疾病顯示出不同的影響效應(yīng),部分中藥既可抑制血管新生又可促血管新生,同一種治法針對不同疾病也具有不同的治療效應(yīng),不同的治法針對同一種疾病亦有同種治療效應(yīng)。因此,中醫(yī)藥在血管新生的研究領(lǐng)域具有潛在的特色和優(yōu)勢,目前需要加強(qiáng)中醫(yī)藥學(xué)的藥物配伍、治法研究來闡釋它們在血管新生過程中的作用環(huán)節(jié)和作用機(jī)制?！緟⒖嘉墨I(xiàn)】 [1]倪磊,馬愛群,陳明偉,等.人參皂苷對肺癌細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞增生、凋亡及其周期的影響[J].中南大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2005,30(2)：152.

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