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［摘要］種植修復(fù)目前已經(jīng)成為牙齒缺失的一種重要修復(fù)方式，種植體表面的生物活性對于種植手術(shù)成功率具有重要影響。隨著仿生學和納米技術(shù)的不斷發(fā)展，越來越多的學者希望在傳統(tǒng)噴砂酸蝕的基礎(chǔ)上，對種植體表面進一步微米化或者納米化處理，構(gòu)建出更具生物活性的種植體表面。在梳理了國內(nèi)外構(gòu)建種植體表面結(jié)構(gòu)的方法后，本文將在種植體表面構(gòu)建出微米級孔隙的方法歸為一類，將在種植體表面構(gòu)建出微納米復(fù)合級孔隙的方法歸為另一類，并對這兩大類的實驗方法、對成骨的影響、作用原理進行對比綜述，以期為后續(xù)研究提供依據(jù)。

［關(guān)鍵詞］牙種植體;微米化;納米化;生物活性

Branemark教授創(chuàng)立的骨結(jié)合理論是種植修復(fù)的基礎(chǔ)理論，對種植義齒的發(fā)展產(chǎn)生深刻影響。其后，在加拿大多倫多舉行的“骨結(jié)合在口腔臨床應(yīng)用”國際會議確立了該理論在口腔種植發(fā)展中的指導(dǎo)性地位。理想的種植體應(yīng)具有良好的理化性能、生物安全性能和良好的生物活性。良好的理化性能和生物安全性能能夠保證種植體在患者體內(nèi)達到良好的穩(wěn)定性，這是種植體植入長期成功的保障。良好的生物活性則能夠保證種植體達到理想的初期穩(wěn)定性，盡快達到理想的骨結(jié)合狀態(tài)，減少種植體植入早期失敗的風險［1］。鈦金屬質(zhì)量輕、抗銹蝕、易加工且具有一定的強度，這為鈦金屬作為種植體材料提供了理化性能基礎(chǔ)。同時鈦表面會自動形成一層氧化鈦層，這層氧化鈦能提供一個極穩(wěn)定的界面，這是鈦種植體具有良好生物相容性的基礎(chǔ)。因此，鈦成為目前應(yīng)用范圍最廣的種植體基材［2］。但是，這一層極穩(wěn)定的氧化鈦使得種植體表面無法達到優(yōu)異的生物活性。為了達到增強種植體表面生物活性、促進種植體達到更好骨結(jié)合的目的，近幾十年來國內(nèi)外大量學者一直不斷努力，通過不同的表面處理方式來改變種植體表面性質(zhì)。除了傳統(tǒng)的噴砂酸蝕等方式使種植體表面粗化以外，越來越多的學者從仿生學的角度，在種植體表面模擬構(gòu)建類似于天然骨的結(jié)構(gòu)［3－6］。先前已有學者通過納米生物表征，分析出人體內(nèi)的自然骨組織中存在著多級排列的結(jié)構(gòu)。通常情況下，骨組織是由三種分子水平的結(jié)構(gòu)組成:①納米結(jié)構(gòu)(從幾納米到幾百納米)，包括非膠原的有機蛋白、纖維狀膠原和嵌入的礦化晶體(羥基磷灰石);②微米結(jié)構(gòu)(1～500μm)，包括薄片狀骨、骨單位、哈弗氏系統(tǒng);③宏觀結(jié)構(gòu)，包括松質(zhì)骨和皮質(zhì)骨。本綜述將分別就傳統(tǒng)的種植體表面微米化研究、目前的種植體表面微納米復(fù)合化研究進行綜述，討論二者所采用的處理方法、達到的微觀結(jié)構(gòu)特點以及對成骨作用的影響。

1種植體表面微米化的研究

種植體表面微米化處理的方法主要包括大顆粒噴砂酸蝕(sandblastingwithlarge-gritandacid-etching，SLA)和改良的噴砂酸蝕(SLActive)。這兩種方式是較為傳統(tǒng)的種植體表面處理方式，目前已經(jīng)廣泛應(yīng)用于臨床領(lǐng)域。噴砂酸蝕處理種植體的商業(yè)化代表是Straumann系統(tǒng)、Dentium系統(tǒng)。改良噴砂酸蝕商業(yè)化種植體的代表是Straumann系統(tǒng)。SLA與SLActive均是以噴砂酸蝕的處理方式為基礎(chǔ)，在種植體表面形成了微米級的微孔，以期達到與骨結(jié)構(gòu)哈弗氏系統(tǒng)吻合的目的［7］。

1．1噴砂酸蝕技術(shù)(SLA)

形成的微米孔SLA的噴砂過程是將氧化鋁、二氧化硅或者羥基磷灰石等研磨材料高速噴射到種植體表面，在種植體表面形成凹陷。然后，用一定濃度的強酸溶液，如硫酸、鹽酸等，浸泡種植體表面，實現(xiàn)去除噴砂帶來的雜質(zhì)以及對種植體表面進一步蝕刻的作用。這樣的理化蝕刻作用能夠在種植體表面形成微米級別的孔隙。經(jīng)過上述噴砂酸蝕后得到的微孔尺寸，從幾微米到幾十微米不等。經(jīng)過不斷探索、分析，目前通過控制噴砂時的參數(shù)(如砂粒種類、砂粒直徑等)以及酸蝕時的參數(shù)(如酸的種類、濃度、處理溫度、處理時間等)，可以將種植體表面微孔控制在一定范圍內(nèi)［8］。同是處于微米級別，但是不同大小的微米孔隙對于成骨細胞的增殖、分化以及后期成骨過程具有較大的影響。大量研究表明，種植體表面微米級結(jié)構(gòu)為2～5μm時，更有利于成骨細胞的分化，并達到良好的骨結(jié)合效果［9－10］，這與筆者團隊之前做的關(guān)于種植體表面微觀結(jié)構(gòu)的研究結(jié)論一致。

1．2改良噴砂酸蝕技術(shù)(SLActive)

形成的微米孔隙改良噴砂酸蝕技術(shù)是在噴砂酸蝕技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展而來的一種技術(shù)。SLActive的原理是，對噴砂酸蝕得到的種植體表面，進行進一步的化學改性，這些化學改性包括改變種植體表面物質(zhì)結(jié)構(gòu)、引入新的化學離子等，以期得到具有更佳親水性和表面活性的種植體表面。更佳的親水性意味著種植體能夠更好地與血液、體液及相關(guān)蛋白迅速接觸，這對于種植體表面盡快實現(xiàn)成骨細胞沉積具有重要作用［11］。較之于SLA，SLActive處理得到的種植體表面的骨鈣素沉積量、血管組織數(shù)量，均有顯著提高。在種植體植入后3個月，SLActive植體表面已經(jīng)被新骨完全填充，而SLA植體周圍的新骨僅局限在缺口處的頂部［12］。SLActive較之于SLA技術(shù)，將單一的物理結(jié)構(gòu)改變變成了物理化學性質(zhì)的雙重改變，更加有效地促進了骨形成。鈦種植體表面的這種微米化的改性不僅可以改善材料的生物相容性和生物學活性，還能影響細胞的活性和組織的反應(yīng)，從而產(chǎn)生更多的新骨形成，促進種植體的初期骨結(jié)合。與平滑的鈦表面相比，通過噴砂酸蝕處理形成的微米級的種植體表面可以快速促進成骨細胞的粘附生長和周圍牙槽骨組織的改建，更具有成骨優(yōu)越性。目前，解釋微米級的種植體表面結(jié)構(gòu)是如何促進成骨細胞增長及促進種植體的骨－種植體接觸率，主要有三種理論:①生物力學理論［13］;②接觸骨形成理論［14］;③表面信號傳導(dǎo)理論［15］。生物力學理論認為種植體表面結(jié)構(gòu)被改變后，其受力下的力學性能隨之改變。接觸骨形成理論認為對種植體表面進行微米化處理后，種植體的表面積增大了，這增大了與骨組織尤其是處于微米級的骨單位和哈弗氏系統(tǒng)的接觸面積，更好地促進了骨細胞的生長。表面信號傳導(dǎo)理論則認為，微米化的種植體表面之所以能夠更好地促進成骨，并非僅僅是機械性地增大了表面接觸所致，它認為種植體表面的微米結(jié)構(gòu)使得骨細胞及相關(guān)成骨因子的細胞信號傳導(dǎo)過程受到了一定的影響［16］。然而，也有不少學者通過細胞學實驗等體外實驗指出:微米級粗糙的牙種植體表面與機械平滑面比較，更有利于成骨細胞的分化，從而可以促進種植體周圍骨組織的成熟;而微米級界面上沉積的骨細胞數(shù)量卻小于機械平滑面，成骨細胞的增殖減緩［17－18］。

2種植體表面微納米復(fù)合化的研究

納米材料是指尺度在1～100nm的材料，因為當一種材料尺寸達到納米級別后，它會表現(xiàn)出不同于宏觀尺寸的特殊效應(yīng)，即為納米尺寸效應(yīng)。這種變化使得納米材料成為近些年來材料學尤其是生物材料學研究的熱點和發(fā)展方向。納米技術(shù)通常涉及納米級點狀突起、納米線或者自組裝的復(fù)雜納米管。納米生物材料根據(jù)它們的理化結(jié)構(gòu)及物相結(jié)構(gòu)特點又可以分為納米晶體、納米顆粒及納米涂層等等［19－20］。種植體表面微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)的研究，源于仿生學的高速發(fā)展。仿生學在各個領(lǐng)域的成功，使得研究者們希望在種植體表面能夠構(gòu)建出更加接近于天然骨組織的多級結(jié)構(gòu)。此外，Albrektsson教授和Wennerberg教授的理論也為這一設(shè)想提供了一定的理論基礎(chǔ)。他們將種植體表面性能劃分為三部分:①機械力學性能;②形態(tài)學功能;③物理化學功能。他們還指出這三部分性能密切相關(guān)、相互影響，改變其中任何一個性能，其它兩種性能也可能隨之發(fā)生變化［7］。通過改變種植體表面形態(tài)，來改變種植體表面的理化性能以及生物活性成為可能［21－23］。從工業(yè)化生產(chǎn)的角度來說，通過改變生物材料的表面形態(tài)，來達到改變該生物材料生物活性，也是最為穩(wěn)定且經(jīng)濟實惠的處理方式。目前在種植體表面構(gòu)建微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)的方法，主要有以下幾種。

2．1離子注入技術(shù)

形成的納米結(jié)構(gòu)等離子注入即對鈦種植體表面注入某種新的離子、原子、官能團來改變其本身的生物學活性或生物相容性。具體來說，是指從氣體或是從濺射表面產(chǎn)生離子化原子，在真空中提取這些原子并將其向目標材料表面加速。不同的速度能夠改變離子注入的深度。目前離子注入包括鈣離子注入、銀離子注入及鎂離子注入等。這些離子由于自身性質(zhì)不同，往往能給種植體帶來不同的性能改變，比如注入的鈣離子、鎂離子能夠提高種植體表面活性［24－25］，注入的銀離子能夠使種植體具有一定的抑菌作用［26］。離子注入技術(shù)雖然能改變種植體表面的性能，但離子涂層與種植體基體間的剝脫卻是這種技術(shù)的最大缺點，這種剝脫可以導(dǎo)致種植手術(shù)的失敗。

2．2激光熔覆技術(shù)

形成的納米孔激光熔覆技術(shù)要求先在鈦種植體的表面涂上一層1～2mm的熔覆材料，然后利用高能激光將該熔覆層與鈦基地的表層一同熔化，從而在鈦種植體基體的表面形成具有不同離子或者不同結(jié)構(gòu)的合金層。這一合金層能夠明顯改善鈦種植體表面的耐熱、耐摩擦性能。并且通過在這一合金層引入特定離子，可以使得該圖層具有不同的生物性能。有學者利用激光熔覆技術(shù)和羥基磷灰石，在鈦種植體表面構(gòu)建了生物陶瓷梯度涂層。研究結(jié)果表明，控制熔覆過程中的相關(guān)參數(shù)，可以使得形成的混合涂層與人體骨組織的結(jié)構(gòu)非常相似，并且涂層結(jié)構(gòu)中出現(xiàn)了少量的微孔結(jié)構(gòu)，而微孔的出現(xiàn)有效促進了骨組織的長入［27］。此外，有學者利用該技術(shù)對鈦種植體表面進行處理，形成了多孔的表面結(jié)構(gòu)，并證實這些孔狀結(jié)構(gòu)有助于成纖維細胞的粘附，從而促進了軟組織在材料表面的附著并形成更有效的生物屏障［28］。激光熔覆技術(shù)使得涂層與鈦基體間結(jié)合更為緊密，有效地解決了離子涂層剝脫的問題。

2．3微弧氧化技術(shù)

形成的微納米復(fù)合孔隙微弧氧化是一種通過高壓電弧直接在目標金屬表面生成氧化物陶瓷膜的電化學技術(shù)。這種高溫高壓瞬間燒結(jié)的作用，能夠使得金屬表面氧化物發(fā)生物相的改變，由原金屬表面的無定形氧化物變成更為穩(wěn)定的晶體相，也就是所說的陶瓷相。通過控制微弧氧化的反應(yīng)參數(shù)，比如電壓強度、處理時間等，可以在種植體構(gòu)建出的微米級表面再進一步構(gòu)建出分布均勻的納米級結(jié)構(gòu)［29－31］。較之于傳統(tǒng)噴砂酸蝕處理種植體表面的工藝，微弧氧化的參數(shù)控制更加有效也更加精確。并且，這種通過微弧氧化所形成的陶瓷相結(jié)構(gòu)與基體材料的結(jié)合更牢固，結(jié)構(gòu)也更為致密，具有良好的耐腐蝕和耐磨性。

2．4陽極氧化技術(shù)

形成的納米管陣陽極氧化法也是一種使用電化學方法對種植體表面進行處理的方式。在陽極氧化中以鈦金屬為陽極，以銀、鉑等金屬作為陰極，并在兩者之間放入電解液，構(gòu)成一個電池通路。然后，在電解液中施加一定的電壓，在陽極鈦金屬的表面就會發(fā)生氧化反應(yīng)，從而形成一層致密的氧化鈦膜。這層致密的氧化膜可有效抑制金屬離子的釋放、增強金屬的抗腐蝕性能，并具有一定的細胞生物活性，這些納米級氧化鈦管陣也被一些學者用于離子導(dǎo)入及藥物載入［32－33］。有學者研究表明，鈦種植體表面構(gòu)建TiO2納米管可以改變成骨細胞中堿性磷酸酶的活性［34］。堿性磷酸酶對于成骨細胞的早期成骨作用至關(guān)重要。更有學者進一步研究指出，直徑100nm的TiO2納米管相比于直徑30～70nm的TiO2納米管可以正向調(diào)節(jié)堿性磷酸酶的活性［35－36］。雖然同為電化學處理技術(shù)，但是陽極氧化技術(shù)較之于微弧氧化技術(shù)，可以更加精準地控制納米管的直徑，將其控制在一個更為有利于骨形成的尺寸范圍內(nèi)。在噴砂酸蝕形成的微米級結(jié)構(gòu)上，通過陽極氧化，構(gòu)建納米級的納米管陣，正是目前陽極氧化法實現(xiàn)種植體表面微納米化的主要途徑。

納米級的表面結(jié)構(gòu)可以顯著改變蛋白質(zhì)與材料基底間的相互作用。Webster教授研究發(fā)現(xiàn)納米級界面的生物材料比普通界面的生物材料表面有更多的玻璃粘連蛋白吸附。另有研究顯示自組裝的納米親水界面更有利于纖連蛋白的吸附、更多的整合素受體激活發(fā)生反應(yīng)［37］。先前還有研究證實納米級的顆粒狀突起可以明顯改善生物材料表面的細胞生物學行為，利于成骨細胞、成纖維細胞的粘附。這種改變可能是由于這種納米級結(jié)構(gòu)促使玻璃粘連蛋白被激活。玻璃粘連蛋白能夠介導(dǎo)成骨細胞粘附增殖［38］。另有一些學者發(fā)現(xiàn)種植體表面的納米級結(jié)構(gòu)在細胞分化方面也有著積極的影響，能夠促進堿性磷酸酶的合成、含鈣礦物質(zhì)的沉積、骨鈣素的高表達等，并有學者試圖從基因表達的角度給予解釋說明［39－40］。綜上所述，隨著對種植體表面微觀結(jié)構(gòu)研究的不斷深入，越來越多的仿生微納米復(fù)合結(jié)構(gòu)被構(gòu)建成功。但是，這些微觀結(jié)構(gòu)對成骨作用影響的機制還有待進一步深入的研究。

作者：劉滋川1；謝偉麗2