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[摘要]傳統的腫瘤治療手段如手術切除、化學療法和放射療法等具有一定的局限性，治療效果往往并不理想。基于納米材料的腫瘤光熱治療技術作為一種新型的治療方法，由于具有微創、高效、不良反應低且能抑制腫瘤轉移等特點，逐漸引起了人們的廣泛關注。目前，有多種無機或有機納米材料應用于腫瘤光熱治療領域，且均顯示出很大的應用前景。本文主要對用于腫瘤光熱治療的多種無機納米材料的優缺點以及其研究進展進行綜述。

[關鍵詞]腫瘤輔助療法；納米粒子；無機化學品；光熱療法

腫瘤是現今社會威脅人類生命健康的一大殺手，也是現代人類醫療保健領域面臨的巨大挑戰。據統計，全球范圍內僅在2012年即有超過820萬人死于惡性腫瘤，而且近年來腫瘤發病率仍在逐年上升。目前，臨床上針對腫瘤的傳統治療方法主要有手術切除、放射療法和化學療法3種，但這些方法都存在一定的局限性，如治療過程中手術風險較高、放化療的不良反應較大、缺乏特異性以及容易出現耐藥性等問題。而且許多惡性腫瘤在發現時已經發生轉移，傳統的治療方法對于轉移后的腫瘤作用極其有限，這也是惡性腫瘤致死率難以得到有效控制的一大原因。近年來，納米醫學的發展為腫瘤診療提供了新的可能性。其中，基于納米材料的光熱療法作為一種腫瘤治療的新手段，因其腫瘤特異性高、創傷小以及并發癥少等優勢，逐漸引起了人們的廣泛關注。光熱療法是采用對于人體組織有較強穿透能力的近紅外光作為能量源，使通過各種靶向技術主動或被動富集在患處的納米光熱治療劑在近紅外光的照射下產生熱量，從而達到破壞腫瘤組織，治療腫瘤的目的。

近年來已有不少研究發現，納米光熱材料產生的熱能不僅具有直接殺滅腫瘤細胞的作用，還可以抑制腫瘤的轉移。此外，納米光熱材料還可以通過表面修飾等手段起到造影作用，或與化學療法、放射療法和免疫療法等協同治療，成為有效對抗腫瘤的多功能診療劑。目前，納米光熱材料主要有無機納米光熱材料和有機納米光熱材料兩大類。本文主要綜述多種無機納米光熱材料，討論它們在腫瘤光熱療法中的多功能應用進展。無機納米材料是較早進入研究者視野的一種可應用于腫瘤光熱治療的納米材料。目前研究比較多的無機納米光熱材料主要包括貴金屬納米粒子、金屬硫族化合物納米材料、碳基納米材料、磁性納米粒子以及量子點等類型。這些無機納米光熱材料通常都具有一系列優異性質，如近紅外光吸收能力較強、光熱轉換效率較高、易于制備及改性，并且常伴有其他較好的特性使它們能同時應用于熒光成像、光聲成像或者核磁共振成像等。同時，無機納米光熱材料也有著一些局限性，如生物相容性不夠理想、通常難以生物降解等。因此，如何提高無機納米光熱材料的生物相容性，促進其在人體內的代謝，從而降低其對人體的長期毒性，這無疑成為了無機納米材料應用于腫瘤光熱治療相關研究的一大關鍵點。本文即從貴金屬納米粒子、金屬硫族化合物納米粒子和碳基納米材料等方面分類綜述無機光熱納米材料各自的優缺點，以及它們在腫瘤光熱治療領域的研究進展。

1貴金屬納米粒子

用于腫瘤光熱治療的貴金屬納米粒子包括金、銀、鉑和鈀等。這些貴金屬納米材料均有著較強的局部表面等離子體共振效應，這使它們對于近紅外光均有較強的吸收能力，并能將吸收的光能轉化為熱能，有著較高的光熱轉換效率。然而，它們的缺點是成本較高、光熱穩定性較差，且有一定的毒性。

1.1金納米粒子

金納米粒子有著強烈的局部表面等離子體共振效應，因此這種材料對光有強烈的吸收或散射能力，且其共振波長可以通過材料制備手段進行調控，這就賦予了金納米粒子多種應用可能。為實現腫瘤光熱治療，研究者們開發了多種金納米結構，包括膠質金納米粒子、金納米棒、金納米殼、金納米籠和金納米星等。球狀金納米粒子的最大吸收峰介于400nm和600nm之間，而該波段的光應用于人體時透光性很低，因此產生的光熱效應也比較低。相比較而言，研究者對于金納米棒更感興趣。金納米棒對光的吸收范圍可通過調節其縱橫比得到控制，因此可通過制備手段使得金納米棒對光的最大吸收峰出現在800nm左右，從而使其在體內應用時光熱效應最強。除此之外，金納米棒還具有可以高效大規模合成、便于表面功能化修飾以及良好的膠體穩定性等優勢。例如，Li等設計制備了一種直徑為7nm左右的較小金納米棒，并采用巨噬細胞作為載藥媒介，然后使用牛血清白蛋白包覆形成載藥系統；該材料相比常見的直徑為14nm的金納米棒，細胞攝入水平更高，細胞毒性更低；而且采用巨噬細胞載荷的金納米棒相比單獨的金納米棒，表現出了更高的光熱轉換效率，大大降低了腫瘤的復發率。除了金納米棒以外，還有不少其他結構的金納米粒子也得到了較為廣泛的研究。

例如包覆聚乙二醇（polyethyleneglycol，PEG）5000的直徑約150nm的金納米殼已獲得美國食品藥品管理局批準，目前該金納米殼可通過靜脈注射的方式應用于頭頸腫瘤和原發性及轉移性肺癌的臨床試驗研究。最近，枝狀或星狀金納米結構由于其獨特的形貌和光學性能受到了廣泛關注，這類金納米結構含有枝狀突起以及較高的比表面積，可能具有比表面光滑的金納米粒子更強的光熱轉換能力和載藥能力。Wang等[12]制備了一種金納米六足結構（Aunanohexapods），這種材料包含1個八面體核心以及從6個頂點生長出的枝狀結構，通過調整枝狀結構的長度可將該材料局部表面等離子體共振峰值調整至近紅外區，以提高光對組織的穿透率。與PEG修飾的金納米棒[（53.0±0.5）℃]和金納米籠[（48.7±3.5）℃]相比，PEG修飾的金納米六足[（55.7±2.4）℃]表現出了最高的光熱轉換效率和最低的細胞毒性。

1.2其他貴金屬（銀、鉑和鈀）納米粒子

除了金納米粒子，銀、鉑和鈀等貴金屬納米粒子在腫瘤光熱治療中的應用也得到了較多關注。Boca等[13]制備了一種殼聚糖包裹的三角狀銀納米粒子，并通過體內外實驗證明它是一種有效的光熱治療劑，有著相比于PEG修飾的金納米棒更強的熱療效果。在不少研究中，銀通常和金結合起來，制備成核殼結構的納米粒子。例如，Shi等用銀包裹金納米棒，在外面再包裹一層金納米層以提高生物相容性，然后將含有硫醇化適體的活性適體探針以及熒光標記的cDNA自組裝在該納米粒子的表面，從而制備出一種能同時作為熱源和熒光猝滅劑的納米粒子，該納米粒子的熒光信號在靶向識別過程中被激活，因此可以實現熒光成像引導的腫瘤光熱治療。鉑類藥物在化學療法中的應用已經較為廣泛，而近期它們在熒光及腫瘤光熱治療中的應用也引起了一定的關注。由于鉑納米粒子具有較強的不良反應和毒性，其在腫瘤治療中的應用受到了極大限制，但是通過小心控制其粒徑和形狀，鉑納米粒子的毒性可以得到一定的控制。例如，Manikandan等通過成核還原反應來還原鉑前驅物，制備出一種無毒的鉑納米粒子，該納米粒子表現出對腫瘤細胞的有效光熱殺傷能力。此外，Chen等設計了一種通過谷胱甘肽和抗壞血酸協同還原氯鉑酸，快速制備熒光鉑納米簇，用于成像和腫瘤光熱治療的方法；他們還報道了一種通過癌細胞自發合成生物相容性鉑納米簇的方法，并證明了該納米簇與四-（對-磺酸基苯基）卟啉結合后，是一種新型的成像引導腫瘤光熱治療的光熱納米治療劑。鈀有更高的熔點和光熱穩定性，在近紅外光區域能發揮可控的局部表面等離子體共振作用，因此鈀納米粒子具有很好的近紅外光吸收能力和較高的光熱轉換效率。已有研究觀察發現，鈀納米片在近紅外光照射下有著比金納米棒更加穩定的表面等離子體共振效應；而且在鈀納米片表面鍍銀，可以進一步將其光熱穩定性大幅提升。另外，鈀納米粒子的光熱效應也取決于其結構。Xiao等評估了鈀納米立方和多孔鈀納米結構的光熱性能，結果發現，相比于鈀納米立方，多孔鈀納米結構表現出了更強的近紅外光吸收能力和更寬的吸收帶寬，并具有更高的光熱轉換效率。

2金屬硫族化合物納米粒子

盡管金和鈀等貴金屬納米粒子在腫瘤光熱治療領域表現出了極大的潛力，但由于其高成本、難以生物降解以及在體內長期代謝過程中具有毒性等問題，貴金屬納米粒子的研究和臨床應用受到了一定程度的制約。金屬硫化物半導體納米粒子是另一種無機光吸收劑。很多金屬硫族化合物納米粒子都表現出較強的近紅外光吸收能力以及良好的光熱性能，由于其成本較低且光熱轉換效率較高，因此在腫瘤光熱治療中的應用也引起了較多關注。硫化銅（CuS）納米粒子是金屬硫族化合物納米粒子中的典型代表，其特點為成本低、光熱穩定性好、細胞毒性低以及粒徑形貌可控等。例如，Tian等制備了花狀CuS超結構，在較低能量密度（0.5W/cm2）的980nm激光照射下，可在較短時間（5～10min）內有效殺滅由雞皮包裹以及活體內部的腫瘤細胞。另外，Zha等設計了一種靶向性CuS納米粒子載藥微囊，該微囊可以實現超聲造影導向的高效腫瘤光熱治療。除了上述的CuS納米粒子，近年來還有一種新的金屬硫族化合物作為光熱治療劑進入了研究者的視野。這種新型的納米光熱材料被統稱為二維過渡金屬硫化物[two-dimensional（2D）transition-metaldichalcogenides，TMDCs），包括二硫化鉬（MoS2）、二硒化鉬（MoSe2）、二硒化鎢（WSe2）和二硫化鎢（WS2）等。

這些納米材料中都包含六方結構的金屬層（記為M），且該金屬層被夾在兩層硫族元素原子（記為X）中間，化學計量比為MX2。這種材料的特征是不同層狀結構之間具有強烈的共價鍵，以及不同MX2片狀結構之間具有較弱的范德華力，擁有這些特征的TMDCs在物理學、化學和材料學等領域都成了近期研究的熱點，而它們在生物醫藥領域中的應用還處于起步階段。已有的研究包括：Chou等首次證明，MoS2納米片可用作一種新型的近紅外吸收納米光熱治療劑；Wang等設計了一種二維MoS2/Bi2Se3復合診療納米系統，可用于腫瘤的光熱治療、CT及光聲成像；Cheng等用莫里森法制備單層WS2納米片，然后在WS2納米片表面修飾PEG，從而大大提高了該材料的生物穩定性和生物相容性；Bao等設計了一種簡易的一鍋法來制備PEG修飾性氧化鉬納米空心球，該方法制備的材料具有良好的生物相容性，并在近紅外區表現出強烈的局部表面等離子體共振效應，同時基于其固有的介孔特性和近紅外光照射下良好的光熱轉換能力，該材料可以作為pH/近紅外光雙響應載藥釋藥平臺，裝載喜樹堿后可實現光聲成像導向的光熱-化學協同治療。

3碳基納米材料

碳基納米材料在腫瘤的光熱治療領域有著很大潛力。例如，Tu等[29]制備了一種二氧化硅包覆碳納米粒子和抗癌藥物多柔比星（doxorubicin，DOX）的納米復合材料，實現了pH/近紅外光雙響應的光熱-化學協同治療。被研究更多的碳基納米材料是碳納米管和石墨烯，由于他們具有諸多特性，如較大的表面積、電性能以及可以非共價鍵形式載藥等，因此在腫瘤光熱治療中應用的可能性更大。目前，碳基納米材料（如石墨烯）已被應用于腫瘤光熱治療，但其在水中的分散性較差，大大限制了其應用范圍。然而，表面連接PEG或包覆聚合物可幫助碳基納米材料在水溶液中均勻分散，并能增強碳基納米材料對近紅外光的吸收能力。另外，碳納米管有著極大的表面積，可用于載藥[32]，因此可通過適當的表面修飾實現該材料與化學藥物的協同治療。

3.1碳納米管

碳納米管包括單壁碳納米管（single-walledcarbonnanotubes，SWNTs）和多壁碳納米管（multi-walledcarbonnanotubes，MWNTs），二種均有著較強的光吸收能力和在近紅外區域較高的光熱轉換效率，因此碳納米管是一種較為理想的腫瘤光熱治療劑。在碳納米管表面連接合適的官能團可以提高其生物相容性，并可實現荷載藥物等復合應用。例如，Liu等在SWNTs外連接裝載有DOX的介孔二氧化硅，可以實現光熱-化學協同治療；Antaris等[34]用C18-PMH-mPEG修飾（6，5）手性SWNTs，制備出一種具有生物相容性的SWNTs；這種手性碳納米管在注射劑量低10倍的情況下，仍然能表現出比普通SWNTs更強的熒光效應和光熱效應。MWNTs是圓筒狀嵌套結構，在近紅外區有強烈的吸收能力，粒子表面平均電子含量相比SWNTs更高，因此有更好的近紅外光吸收能力和光熱轉換效率。Lin等為乳腺癌骨轉移的光熱治療設計了一種表面連接PEG的MWNTs，該材料相比單純的MWNTs具有更強的腫瘤生長抑制作用，且毒性更低。Wang等在MWNTs表面包覆氧化錳和PEG，使得MWNTs不僅可以用于光熱治療，還可以實現核磁共振顯影。

3.2石墨烯

石墨烯由于其極大的比表面積、較高的強度、優秀的電學性能和光學性能等特點，近年來在許多領域引起了廣泛的關注。石墨烯納米粒子對從紫外到近紅外區域的激光均有較強的吸收能力，且有著較強的光熱效應，因此在腫瘤光熱治療領域也得到了不少研究者的關注。研究發現，納米粒徑的還原氧化石墨烯對近紅外光的吸收能力相比未經還原的石墨烯高出6倍，可實現更小劑量的光熱治療。研究者們還可通過表面修飾石墨烯等手段實現石墨烯納米粒子對腫瘤診療的多功能化應用或協同治療。比如，Lin等將還原氧化石墨烯和金超結構結合起來，既加強了光熱治療效果，又實現了光聲成像。Wang等結合氧化石墨烯和介孔二氧化硅實現光熱-化學協同治療；在該研究中，先用介孔二氧化硅包覆氧化石墨烯形成夾層結構，然后包覆PEG以增強水溶性，再連接IL31肽以實現神經膠質瘤細胞靶向性，最后裝載化療藥物DOX而制成復合納米粒子；該復合納米粒子源于氧化石墨烯的光熱效應會促進DOX藥物的釋放，實現光熱-化學協同治療。

4其他無機納米光熱材料

除了上述幾大類無機納米光熱材料外，還有其他幾種無機納米材料也可用于腫瘤的光熱治療，如磁性納米材料、量子點和上轉換納米粒子（upconversionnanoparticles，UCNPs）等。有研究報道，聚硅氧烷包覆的結晶態氧化鐵納米粒子在功率為2.5W/cm2的激光下表現出極高的溫度提升（33℃）作用，比商用磁性納米粒子具有更好的光熱療效。而Sun等制備了一種超小黑磷量子點，該量子點可表現出高達28.4%的光熱轉換效率、良好的光熱穩定性和較低的細胞毒性，提示這是一種極具潛力的納米光熱治療劑。另外，Chen等[43]使用牛血清白蛋白包覆UCNPs，獲得一種在生理環境下溶解性和穩定性俱佳的納米粒子，并在牛血清白蛋白層裝載2種染料分子，包括光敏性染料玫瑰紅（rosebengal，RB）和近紅外光吸收染料IR-825，借助摻雜Gd3＋的本征順磁性和光學性質，可以實現雙模態成像，并引導腫瘤的光熱結合光動力治療。此外，Liu等制備了一種基于銫的UCNPs，可以實現上轉換發光（upconversionluminescence，UCL）/CT雙模態成像引導的化學-光熱協同治療。

5總結與展望

隨著研究的不斷深入，基于光熱納米材料的腫瘤光熱治療技術相比于傳統的治療手段表現出了越來越多的優點，比如微創、高效、特異性強、不良反應小以及能有效抑制腫瘤轉移等。除了上文提到的無機納米材料，許多有機納米材料在腫瘤光熱治療領域也有著很好的應用前景，例如吲哚菁綠和七甲川花菁類熒光小分子IR-780等近紅外光染料以及共軛高分子聚合物等，這些有機納米材料通常具有更好的生物相容性和更低的細胞毒性，但它們的光熱性能較弱，這在一定程度上限制了它們的應用。總之，越來越多的無機或有機的光熱納米材料被研發出來，并用于腫瘤的光熱治療。這些光熱納米治療劑不僅有著良好的近紅外光吸收能力和光熱轉換效率，而且能通過表面改性或無機-有機納米材料相結合等手段較為輕易地實現多功能應用，如結合熒光、CT、光聲成像和核磁共振等多種顯影技術實現診療一體化，或者連接不同載體后實現與化學療法、放射療法和免疫治療等的協同治療等，目前這些手段在動物實驗中已表現出極佳的療效。因此，盡管目前光熱療法在臨床上應用有限，但是毋庸置疑，以光熱納米材料為基礎的光熱療法在腫瘤治療領域將具有遠大的前景，值得人們繼續研究探索。

作者：趙承志；李萬萬