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第1篇

【關鍵詞】憤怒應激；腦老化；兒茶酚胺

隨著生活節奏加快，社會競爭日益激烈，越來越多的人們感受到社會生活更為緊張，由此引發的情緒與心理問題日益增多。憤怒是負性情緒的核心[1]，與健康和疾病的關系極為密切，有國外學者指出[2]，具有憤怒傾向的人群更易出現健康問題。中醫認為，肝主疏泄，在志為怒，怒傷肝，長期或劇烈的憤怒情緒會阻礙肝疏泄氣機的功能，使氣機逆亂。頭為諸陽之會，五臟精華之血，六腑清陽之氣皆匯聚于腦，方有神明之用，若氣機逆亂，氣血不能正常輸布于腦，腦失濡養日久則可能導致腦老化加速。那么，憤怒情志對腦老化進程究竟有何影響？其機制如何？本研究借助動物實驗探討慢性憤怒應激對大鼠腦老化進程的影響及其部分神經內分泌機制。

1 材料與方法

1.1 動物及分組 Wistar雄性大鼠56只，SPF級3月齡，購于北京維通利華實驗動物技術有限公司（SCXK（京）2006-0009），體重為360±10g。在河南省食品藥品檢驗所動物實驗中心屏障環境設施動物實驗室（SYXK（豫）2005-0011）進行實驗，并由該實驗室提供標準實驗動物滅菌飼料。正常飼養3日后，按體重隨機分為空白對照組、D-gal衰老及腦老化模型組（簡稱模型組）、慢性憤怒應激組（簡稱憤怒應激組）三組，每組14只，其余14只作為攻擊鼠。各組分籠飼養，自由飲食飲水。（注：模型組予以注射D-gal，憤怒應激組在注射D-gal基礎上引入憤怒刺激。）

1.2 主要試劑及儀器 大鼠血漿E酶免試劑盒（美國R&D公司，批號：09-05）；大鼠血漿NE酶免試劑盒（美國R&D公司，批號：09-05）；大鼠血漿DA酶免試劑盒（美國R&D公司，批號：09-05）；680自動酶標分析儀（美國伯樂）；1575自動酶標洗板機（美國伯樂）；HPS-250生化培養箱（哈爾濱市東聯電子技術開發有限公司）；Morris水迷宮（成都泰盟科技有限公司）。

1.3 D-gal衰老模型 參考李文彬等[3] D-gal衰老及腦老化造模方法，模型組和憤怒應激組注射D-gal溶液，制作衰老及腦老化模型。具體方法：將D-gal溶于生理鹽水，濃度為2%，注射容量為0.01ml？g-1，每日1次，頸后部皮下注射，空白對照組注射同體積生理鹽水，連續6周。每周測體重1次，依所測體重計算注射容量。

1.4 憤怒應激組引入憤怒刺激的方法 課題組在夾尾間接激怒法[3]基礎上，受傳統直接電擊法的啟發，創立一種新型誘發大鼠憤怒情緒的方法――間接電擊激怒法。自實驗第三周始每天下午3點對憤怒應激組大鼠進行憤怒刺激。具體方法：使用特制電刺激儀作為電刺激工具，把憤怒應激組大鼠單獨放入特制金屬籠內，再隨機放進一只攻擊鼠，用一端電極觸碰攻擊鼠前部（電極的另一端與金屬籠相連以構成回路），攻擊鼠受電擊被激惹，對憤怒應激組大鼠發起攻擊，雙方互相撕咬、對峙，產生憤怒心理和行為。頻率為1～2次/min，每天刺激15min，連續4周。最后攻擊鼠丟棄不用。

1.5 標本采集及制備 實驗至第37天始，進行Morris水迷宮測試，為期6天。至第42天完成實驗后，禁食24小時，按每100g體重注射0.5～1.5ml 20%烏拉坦，麻醉后經腹主動脈取血4～5ml，靜置、離心，吸取上清液，-70℃保存，用于測定血漿腎上腺素（epinephrine， E）、去甲腎上腺素（norepinephrine， NE）、多巴胺（dopamine， DA）。

1.6 統計學方法 實驗結果用SPSS 13.0統計軟件包進行處理。數值變量以 進行統計描述。數值變量組間均數差異的比較，正態分布和方差符合齊性

檢驗后，采用單因素方差分析（One-way ANOVA），兩兩比較用LSD法，P

2 結果

2.1 慢性憤怒應激對D-gal大鼠空間學習記憶能力的影響表1顯示的是Morris水迷宮第6天的測試結果：憤怒應激組較模型組大鼠尋臺時間（searching platform latency， SPL）明顯延長（P

2.2 慢性憤怒應激對D-gal大鼠血漿兒茶酚胺的影響 與模型組相比，憤怒應激組大鼠血漿E、NE、DA含量均明顯升高（P

3 討論

學習記憶能力減退是衰老尤其是腦老化的重要表現，臨床上腦老化患者可呈現進行性精神狀態衰變，包括遠近期記憶力障礙、情緒改變、分析判斷能力衰退、行為失常等。本研究用Morris水迷宮檢測動物空間定位與學習記憶能力，結果顯示：憤怒應激組較模型組SPL明顯延長，提示持續的憤怒應激加重D-gal衰老大鼠空間學習能力減退的程度，加速大鼠腦老化進程。

E是由腎上腺髓質分泌的一種兒茶酚胺激素，在應激狀態、內臟神經刺激和低血糖等情況下，釋放入血液循環，促進糖原分解并升高血糖，促進脂肪分解，引起心跳加快。當人體經歷某些刺激（如興奮，恐懼，緊張等）時，分泌E，促使呼吸加快以提供大量氧氣，同時引起心跳與血液流動加速，瞳孔放大，為身體活動提供更多能量，使反應更加快速。

NE屬于神經遞質，也是一種激素，循環血液中的NE主要來自腎上腺髓質。目前認為中樞的NE神經元與交感-腎上腺髓質系統是兩個獨立的系統，但在情緒活動加劇時，兩者的活動都增強。NE系統適度興奮可能產生興奮和欣快的情緒，過度興奮則可能導致躁狂和攻擊行為，說明NE水平變化與情緒變化密切相關。血中E、NE水平，目前被公認為反映交感-腎上腺髓質功能狀態的可靠指標。本實驗結果顯示：接受憤怒刺激的憤怒應激組大鼠血漿E、NE含量明顯上升，可能是由于憤怒激活了交感-腎上腺髓質系統，導致大量的E、NE釋放入血。

DA由腦內分泌，屬于兒茶酚胺類，參與調節機體的覺醒、注意力和精神情緒狀態。中樞內多巴胺系統主要參與對軀體運動、精神情緒活動、垂體內分泌功能以及心血管活動等的調節。在應激情況下，DA神經元生理活動加強，當應激的強度或持續時間超過機體耐受能力時，將導致認知功能及操作能力下降。酪氨酸的充足供應能增強DA的合成和釋放，在一定程度上拮抗應激對中樞DA神經元的損害[4]。本研究中，模型組DA較空白對照組含量有下降趨勢，提示衰老有阻礙DA合成，降低認知能力的傾向；憤怒應激組DA含量較模型組明顯升高，提示憤怒情緒可引起血中DA含量增加。

三種兒茶酚胺E、NE、DA均可興奮HPA軸功能，導致HPA軸亢進，進而引起血中促腎上腺皮質激素（adrenocorticotrophic hormone， ACTH）、糖皮質激素（cortisol， CORT）濃度上升。海馬上糖皮質激素受體（glucocorticoid receptor， GR）表達最高，血中高濃度的CORT極易與GR結合，引起GR損傷，進而導致海馬組織受損[5-6]。海馬是學習記憶的關鍵部位，海馬損傷必將使大鼠學習記憶能力下降，加速腦老化進程。本研究中，長期憤怒應激使大鼠血漿E、NE、DA含量上升，且SPL明顯延長，表明血漿兒茶酚胺水平升高，大鼠學習記憶能力下降，提示出現腦老化跡象。因此可以認為，憤怒情緒長期積累引起血漿兒茶酚胺含量升高，從而進一步激活HPA軸，亢進的HPA軸分泌大量CORT，損傷海馬組織而加速腦老化進程。

參考文獻

[1] 詹向紅，劉勝利，江虹等. 憤怒情志表達方式及特質對自主神經的影響[J].中華中醫藥雜志.2011，26（7）：1475-1478.

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[3] 李文彬，韋豐，范明等.D-半乳糖在小鼠上誘導的擬腦老化效應[J].中國藥理學與毒理學雜志. 1995，9（2）：93-95.

第2篇

[關鍵詞] 阿爾茨海默病；電針；tau蛋白；磷酸化

[中圖分類號] r-33 [文獻標識碼] a [文章編號] 1674-4721（2013）05（c）-0016-03

老年性癡呆亦稱阿爾茨海默病（alzheimer' s disease，ad），它是一種極其常見的中樞神經系統退行性疾病，由于病因及發病機制至今不清，發病以后很難治愈，給患者的日常生活也帶來了很大的不便。ad患者腦內含有大量的以異常過度磷酸化的tau蛋白為主要成分的神經元纖維纏結（nfts）[1]，有研究[2]發現ad患者的癡呆程度與神經原纖維的纏結數目具有密切的關系，而神經原纖維增粗扭曲形成纏結正意味著神經元趨于死亡，因此也可以驗證出ad患者的癡呆程度與神經原纖維的纏結數目是呈正相關[3]趨勢增長的說法。所以可以大膽地推斷海馬tau蛋白的過度磷酸化其實就是ad的核心原因。而電針治療通過電流微弱的刺激大鼠海馬區域，以此來增強其活性，通過激活磷酸酯酶活性，來限制ad患者腦tau蛋白異常過度磷酸化，從而進一步改善ad的發病癥狀。此實驗初步探究電針刺激大鼠海馬區，旨在證明電針能改善ad大鼠的記憶能力，抑制tau蛋白異常過度磷酸化，進而延緩ad的發展并改善其癥狀。

1 材料與方法

1.1 實驗動物

健康的sd雄性大鼠60只，體重180～200 g，由黑龍江中醫藥大學實驗動物中心提供（批號：2010002）。在實驗室穩定條件下飼養1周。

1.2 主要試劑及儀器

戊巴比妥鈉（上海索萊寶生物科技有限公司）；ab25-35（美國chemicon公司）；tau-5單克隆抗體、tau-1單克隆抗體、p-tau（s396）多克隆抗體（biosource公司）；腦立體定位儀（narishige sn-2型）；morris水迷宮（北京碩林苑科技有限公司）；全能脈沖電療儀（6805-c型）（汕頭市醫用設備廠有限公司）；無菌針灸針（北京健樂康醫療器械有限公司）。

1.3 動物造模

將大鼠稱重并用4%戊巴比妥鈉進行腹腔麻醉注射之后，將大鼠固定在大鼠腦立體定位儀上，并且可以參照《大鼠腦立體定位圖譜》先對大鼠進行最常規的消毒，然后切口于顱頂正中矢狀，將骨膜分離，用錐顱器快速鉆開顱骨，使硬腦膜完全暴露出來。于前囟1.3 mm，矢狀縫左右旁開1.6 mm，垂直3.5 mm，用微量注射器對每側側腦室各注射aβ25-35（實驗前將其溶于0.9%氯化鈉溶液中，配置成濃度10%）。用微量注射器將aβ25-35在3 min內緩慢注入，留針5 min，充分浸潤局部組織，緩慢拔出微量注射器。第3天重復注射試劑，劑量相同，正常組不用注射藥品。

1.4 分組和治療

將雄性sd大鼠30只隨機分成正常組、模型組和電針組，每組10只。電針組：第2次水迷宮測試結束后，用毫針針刺“百會”穴，平刺約2.5 mm，“大椎”穴，直刺約4 mm。“百會”穴、“大椎”穴連接6805-c型全能脈沖電療儀，頻率為30 hz，電壓為2 v，強度是以肢體輕微抖動為宜，用針刺大鼠雙側“太溪”穴，雙側“腎俞”穴，直刺進針5 mm，雙側 “足三里”穴，直刺進針4 mm，間歇5 min捻轉一次，每日1次，時間40 min。7 d為1個療程，間歇1 d，治療3個療程后進行行為學測試。正常組：給予正規的飼養，模型組：造模后常規飼養。

1.5 morris水迷宮測試

迷宮水池中的平臺位于東北象限正中，水面高出平臺100 cm，將大鼠面向池壁分別從4個入水點放入水中，記錄其在2 min內尋找到并爬上平臺的時間即逃避潛伏期。潛伏期最長時間120 s。分別在治療前后進行游泳實驗

，大鼠每次在2 min內尋找到并爬上平臺的時間為大鼠的記憶成績，每日2次，連續5 d，然后計算出測試結果的平均成績。

1.6 檢測大鼠海馬tau蛋白含量

第2次大鼠進行水迷宮試驗結束后，將其斷頭取腦，分離雙側海馬，放入冰箱中冷凍保存，用western blot法來檢測大鼠海馬區tau蛋白的含量。在1 ml組織裂解液勻漿中加入雙側海馬，等待離心5 min后提取上層清液，并利用考馬斯亮藍法進行蛋白濃度的測定，將各組所得蛋白調整成等濃度的溶液樣品。等量蛋白樣品經過10% sds-聚丙烯酰胺凝膠電泳分離后，轉移到pvdf膜封閉2個小時，加入一抗（tau-5檢測tau蛋白總量，tau-1檢測198位點非磷酸化tau蛋白，s396 tau檢測404位點磷酸化tau蛋白），孵育過夜，洗膜3次，加入二抗室溫孵育2 h，洗膜13次。凝膠成像儀拍攝圖像，image j軟件測定平均光密度（od）值。

1.7 統計學分析

采用spss 17.0統計軟件分析包，進行單因素方差分析，組間比較用t檢驗，統計結果以x±s表示，p < 0.05為差異有統計學意義。

2.1 各組大鼠morris水迷宮試驗逃避潛伏期比較

治療前模型組和電針組的時間延長與正常組比較差異有統計學意義（均p < 0.05），治療后模型組大鼠的逃避潛伏期的平均值相對于正常組和電針組的時間長，差異有統計學意義（均p < 0.05）。見表1。

2.2 各組大鼠海馬tau蛋白含量比較

tau-5蛋白3組間的含量差異無統計學意義，與模型組相比電針組海馬tau-1含量明顯偏高，但是s396 tau蛋白的含量卻明顯比模型組（均p < 0.05）低很多，s396 tau蛋白含量及電針組海馬tau-1的含量與正常組相比，它們之間的差異無統計學意義。見表2。

3 討論

老年性癡呆又稱阿爾茨海默病（alzheimer's disease，ad），是中樞神經系統（cns）退行性疾病。患者中最具特征性的神經病理改變就是神經元內出現大量的神經原纖維纏結，神經原纖維纏結（nft）多出現在海馬、皮質以及基底前腦的神經元中，其病理特征為大腦皮質及海馬等處的老年斑（sp）和nft[4]。在ad患者中，其病理條件下，tau蛋白會不斷的發生異常過度磷酸化的改變，因此會喪失與微管相互結合的能力，而且這些磷酸化的蛋白會聚集在一起并形成 nft（也就是說會使大量的神經元纖維纏結），結果會導致微管解聚，破壞了細胞的正常骨架，更會損壞正常軸突的轉運系統，由此導致了突觸丟失并引發退行性的病理改變。而神經原纖維纏結主要是由雙股螺旋纖維構成的，tau蛋白過度磷酸化會形成各種各樣的同分異構體，這些異構體正是雙股螺旋纖維的主要成分，細胞之中tau蛋白過度磷酸化是ad最早出現的病理改變之一[5]。有關的最新研究表明[6-8]，關于aβ所導致的失憶和生理行為的缺陷，其實都是依賴于tau蛋白分子所具有的獨特功能。因此，怎樣預防并改善tau蛋白過度磷酸化是現代化科學對ad病理學研究的關鍵性所在。

tau蛋白是在1975年weingarten等在采用豬腦分離純化微管蛋白的同時，被首次分離出來的一種與微管的組裝具有密切關系的含磷糖蛋白。它能使微管的功能和結構維持正常穩定的基礎，而且它的功能也受到磷酸化水平調節，tau蛋白構象改變的主要原因之一就是其過度磷酸化所導致的，它也會因此喪失促微管組裝的生物學活性及功能，而且對蛋白水解酶的抗性增加，會產生神經毒性[9-11]，進而危害機體健康。tau蛋白在ad患者腦內磷酸化程度高出正常人3～4倍。在ad患者的大腦內存在3種tau蛋白，一是細胞質正常tau蛋白（c-tau），二是過度磷酸化易溶型tau蛋白（adp-tau），第三種是聚集成phf的tau蛋白（phf-tau）。到目前為止，在phf-tau中已經鑒定出45個磷酸化位點[12]，其中主要是蘇氨酸和絲氨酸殘基發生過度磷酸化，本實驗是在絲氨酸的198和404位點展開進行的。電針通過對大鼠海馬區的刺激，來增強細胞活性，通過激活磷酸酯酶活性，來限制ad患者腦tau蛋白異常過度磷酸化，從而進一步改善ad的發病癥狀。

祖國醫學認為，腦為髓海、精明之府，腎藏精，生髓，通于腦，髓由腎中精氣化生。《素問·宣明五氣篇》曰：“腎藏志。”志，即為記憶、學習能力。清·林佩琴《類證治裁》曰：“夫人之神宅于心，心之精根于腎，而腦為元神之府，精髓之海，實記憶之所憑也。”說明腎中如若精氣充盈，則神清氣朗，耳聰目明。由此用“百會”“大椎”“太溪”“腎俞”“足三里”組成針灸治

療，通過影響中樞神經系統，能抗氧化，以及改善突觸形態可塑性及長時程增強效應，來直接或間接提高ad大鼠的學習記憶能力[13-15]。本實驗結果顯示，針能減低aβ所致的tau蛋白在198和404位點磷酸化水平，提示電針治療有一定的抑制tau蛋白磷酸化的作用，這將有助于神經元微管系統的穩定，起到保護神經元的作用。

[參考文獻]

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[2] lee vm，balin bj，otvos l，et al. a68：amajor subunitofpairedhelical filaments and derivatized forms of normal tau[j]. science，1991，251：675.

[3] braak h. neuroanatomy of alzheimer diseaes[j]. alzheimers research，1997，33：235-247.

[4] 萬章. tau蛋白過度磷酸化在阿爾茨海默病發病機制中的作用[j]. 醫學研究生學報，2010，23（5）：539-542.

[5] dermaut b，kumar-singh s，rademakers r，et al. tau is central in the genetic alzheimer-frontotemporal dementia spectrum[j]. trends genet，2005，21（12）：664-672.

第3篇

關鍵詞：多媒體信息技術；大班幼兒；國畫欣賞；數學；運用

中圖分類號：G622 文獻標識碼：B 文章編號：1002-7661（2016）11-133-01

國畫是中華民族的傳統繪畫，具有悠久的歷史，風格獨特，自成體系，是和唐詩、宋詞、書法一樣成為世界文化精華，蘊含了豐富的東方人文精神。大班幼兒通過對國畫的欣賞，讓幼兒從小就能了解祖國傳統繪畫的特點，懂得祖國民族藝術和偉大成就。在欣賞中潛移默化地受到感染，提高藝術修養。對中國畫審美特征的理解會敏銳我們的直覺，欣賞時再結合想象，方能領略作品的文化背景和氣韻、神韻、陶冶情懷。而這一切對于幼兒園的孩子來說，的確有些難度。那么幼兒園的孩子應該如何欣賞中國畫呢？在嘗試對大班幼兒開展國畫欣賞的過程中，我發現了多媒體技術在幼兒學習理解中國畫在立意、構圖、技法等特點方面起到了支持孩子理解和學習的作用。

一、借助聲光視頻等多媒體信息技術感受中國畫的構思

國畫創作，以立意為先，許多繪畫理論家都首先強調這一點，不管是畫山水、畫人物、還是畫花鳥。“意”是從哪里來的？一是畫家對實現生活的豐富體察、創作經驗的充分積累；另一點便是畫家本人的修養，這樣在創作之先，畫什么，在頭腦中形成了成熟的構思。那我們的孩子該怎樣體會畫家創作的“意”呢？多媒體信息技術就為我們通過了這樣的視覺空間。如：在欣賞宋代以畫梅花著名的《梅》，利用網絡視頻技術，孩子很容易就可以欣賞到佛寺中的冬梅勝景，理解畫家的“畫梅全決，生意為先”的理念。在欣賞李可染《清漓勝境圖》時，教師可以利用漓江視頻理解畫家將漓江勝景集于一圖的“意”以及畫家創作之畫，不落陳套，用意精當，借景以生境，筆少而意多的意境。

二、利用視頻投影技術學習中國畫的造型規律

用于國畫的線條是有生命力的。抑揚頓挫、疏密粗細、快慢虛實、濃淡干濕、無不顯示著畫家的才思、功底。國畫大師黃賓虹先生把繪畫的點線用五個字概括：“平”、“留”、“圓”、“重”、“變”。對于以形象思維占主導的幼兒園孩子來說的確很難理解。所以只讓幼兒欣賞現成的作品還不夠，還要讓幼兒欣賞國畫的創作過程，在欣賞的時候利用視頻分解技術進行分解示范，讓幼兒親眼目睹水、墨、色在宣紙上的滲化交融，使幼兒在干、濕、濃、淡、清構成的水墨淋漓的情趣世界中得到無窮的樂趣，理解留：如屋漏痕，筆在運行中感覺有阻力，在與紙摩擦的阻力中艱澀前行。重：如高山墜石用筆要用勁，要有力度，力透紙背；打點，像高山掉落的石頭那樣有份量。變：變化，筆畫形成多樣性對比，不雷同。

三、巧用網絡繪圖及透視工具理解中國畫的構圖法則

中國畫的構圖一般或作長卷，或作立軸，表現特殊的意境和畫者的主觀情趣。不一定固定在一個立腳點作畫，也不受固定視域的局限，它可以根據畫者的感受和需要，使立腳點移動作畫，把見得到的和見不到的景物統統攝入自己的畫面。這種透視的方法叫做散點透視或多點透視。如：在欣賞北宋名畫、張擇端的《清明上河圖》，用的就是散點透視法。《清明上河圖》反映的是北宋城汴梁內外豐富復雜、氣象萬千的景象。它以汴河為中心，從遠處的郊野畫到熱鬧的“虹橋” ；觀者既能看到城內，又可看到郊野；既看得到橋上的行人，又看得到橋下的船；既看得到近處的樓臺樹木，又看得到遠處縱深的街道與河港。而且無論站在哪一段看，景物的比例都是相近的，如果按照照片或是視頻看到的去畫，許多地方是根本無法畫出來的。這時就可以運用到我們的美圖秀秀，黃金透視等網絡工具，將圖片進行切割、透視及重組，孩子就很容易理解清明上河圖的構圖方法的。

四、結合影音技術體會中國畫的意境

中國畫要求筆與墨合、情與景合、現實中無限豐富的景象，繪畫家以強烈的形象感染力。畫家憑借著這種感受，激起描繪這些景象的激情，于是作品作為情景相生的復寫而重現，使情景交融在一起。如欣賞顧生岳《春臨東海》，這件作品場面十分壯觀，但由于畫面大，人物物件眾多，幼兒很難理解畫家所謳歌沿海漁民為爭高產而春節仍不休息的主題。利用視頻影音技術，讓圖中無數的大小船只動起來，船帆層層疊疊，一眼看不到邊際；船上人頭攢動，眾人都在忙碌之中觀看文藝演出。幼兒體驗畫作所洋溢著一種喜氣洋洋、蓬勃向上的精神，充分了解畫家想要表現和謳歌的漁民生活。

五、融合音、詩、畫體驗中國畫的獨特形式