前言：我們精心挑選了數篇優質生物制藥的研究進展文章，供您閱讀參考。期待這些文章能為您帶來啟發，助您在寫作的道路上更上一層樓。

第1篇

關鍵詞：角膜新生血管；藥物治療；研究進展

角膜緣具有豐富的血管網， 在感染、外傷、免疫反應等病理情況下，毛細血管由角膜緣處向角膜內生長。一般認為， 毛細血管進入角膜周邊部1～2mm以上即為病理性新生血管，或稱為角膜新生血管（CNV）。CNV破壞角膜正常微環境， 使眼前節相關免疫赦免偏離消失，是目前難治性角膜疾病及角膜移植晚期最棘手的難題，也是角膜移植排斥反應的高危因素，且新生血管結構較脆弱，易滲透， 常因出血滲出及繼發纖維化等導致失明。目前CNV的發病機制主要有以下幾種學說[1]：①缺氧學說；②炎癥學說；③白細胞介導學說；④角膜新生血管抑制因子的破壞；⑤角膜新生血管生成因子的產生；⑥消除角膜水腫的機械屏障破壞；⑦細胞外基質的作用；⑧細胞因子平衡學說。研究阻止CNV形成的藥物， 對臨床工作有著深遠的意義，本文擬對角膜新生血管藥物治療的研究進展做一綜述。

1 阻斷血管生成因子受體的抑制劑

1.1奧曲肽 奧曲肽能與生長因子結合而誘導其受體自身磷酸化而失活。研究發現皮下注射10mg奧曲肽可明顯抑制堿燒傷后引起的大鼠CNV。

1.2催乳素片段 研究發現16KD的催乳素片段可明顯抑制bFGF誘導的大鼠角膜新生血管，其作用可能是通過作用于其受體及作用于有絲分裂原活化的蛋白激酶，尤其是抑制GTP（谷丙轉氨酶）活化蛋白實現的，抗16KD催乳素特異性抗體可消除催乳素抑制角膜新生血管的作用。用催乳素的單抗或多抗作用于大鼠角膜，可不同程度地誘導角膜新生血管形成，這也說明催乳素家族成員在調節角膜血管化，維持其透明性方面有重要作用。

1.3氨氯吡脒 氨氯吡脒是一種尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物的抑制劑。楊新懷等[2]發現實驗組兔每天腹膜下注射氨氯吡脒30mg，5d后發現實驗組較對照組CNV減少69.32%（P

2 針對血管生成因子表達的抑制劑

2.1抗體 單克隆抗體特異性中和血管生成因子，使其失活，從而抑制CNV。如使用化合物Vitaxin抗整合素avβ3方法進行的臨床試驗研究。抗bFGF、抗VEGF和抗白細胞介素一8（IL一8）等血管生成因子抗體的實驗使用。VEGF是目前公認的功能最強的新生血管形成促進因子，眾多研究和臨床試驗證明了貝伐單抗（Bevacizumab）、雷珠單抗（Lucentis）等在治療眼底疾病上的療效和安全性。哌加他尼（Macugen） 安全性相對較高，可考慮將其作為抗VEGF維持階段治療，但目前尚無其用于角膜新生血管治療的文獻報道[3]。

2.2安體舒通 安體舒通可抑制血管生成有引起婦女閉經的副作用。實驗證實，口服安體舒通抑制了兔角膜新生血管化。它通過直接抑制bFGF和VEGF而發揮作用，并不是通過抗雄性征效果抑制血管生成。

2.3蘇拉明 蘇拉明對血管生成因子沒有直接的抑制作用，主要通過抑制與肝素結合的生長因子而發揮作用。實驗證明它具有抑制燒灼鼠角膜誘導的血管生成。

2.4 Tecogalan鈉 能預防bFGF與它的受體結合，這樣抑制血管細胞的移行和增殖。局部滴Tecogalan鈉能抑制bFGF誘導的CNV。

2.5 Linomide 角膜新生血管模型發現，Linomide通過特異性抑制VEGF而阻止新生血管生成。

2.6姜黃素 成纖維細胞生長因子-2（FGF-2）通過刺激AP-1的DNA結合部位，引起膠原酶B表達增加而引起角膜新生血管，姜黃素可通過抑制這一過程來抑制FGF-2引起的角膜新生血管。

2.7硫酸肝素（suleparoide） 其作用與聯合應用肝素和激素相似，但無激素引起的副作用。硫酸肝素可能通過抑制生長因子與其受體的結合而抑制角膜新生血管的形成。

2.8血管抑素（angiostation） 研究發現，angiostatin通過與細胞表面ATP酶的a/β亞單位結合來下調內皮細胞的增殖和遷移，從而發揮抗新生血管的生成作用。Murata等將angiostatin用于抑制bFGF誘導的CNV，局部滴加含有angiostatin的滴眼液顯著地抑制了CNV，其機制可能是減少了纖溶酶（PA）的活性。

2.9抗生素 研究證實多西環素對大鼠角膜新生血管具有治療作用。腹腔注射米諾環素可顯著抑制大鼠堿燒傷誘導新生血管的生成，可能是由于降低血管生成因子、炎癥因子和MMPs水平，加速了角膜上皮缺損恢復的緣故。鐘彥彥等[4]研究顯示：雷帕霉素能抑制大鼠角膜新生血管生長，可能通過減低VEGF的表達分泌及抑制炎性細胞的分化浸潤從而部分抑制角膜新生血管的增生。

3 抑制活化信號在細胞內傳導的藥物

3.1依地福新（edelfosine） 在bFGF誘導的角膜新生血管模型中，依地福新明顯抑制了角膜新生血管的形成，可能是直接作用于內皮細胞本身。

3.2氨甲蝶呤（methotrexate） 可能通過抑制巨噬細胞的移行和內皮細胞的增殖而實現的。

3.3 1，25（OH）2D3 一定濃度的1，25（OH）2D3對體外培養的人角膜上皮細胞產生的IL-1a，IL-1β，IL-8都有明顯的抑制作用，可能通過抑制細胞因子的產生來抑制Langerhans細胞移行和角膜新生血管形成。

4 抑制內皮細胞和細胞外基質的相互作用的抑制劑

4.1沙利度胺（反應停） 研究發現反應停通過2個途徑抑制整合素avβ3和avβ5從而抑制CNV的生長。用bFGF和EM12誘導家兔CNV，發現沙利度胺及其衍生物supidimide和EM12均能抑制CNV生長。

4.2 IL-I受體拮抗劑（IL-lra） 研究表明，實驗誘發的炎性CNV模型中的白細胞浸潤與細胞間粘附分子-1（I-CAM1）表達密切相關，IL-la多克隆抗體能有效地抑制VEGF和bFGF介導的CNV；局部應用IL-lra能抑制角膜移植后的炎性反應和新生血管化，原因可能與抑制郎罕細胞活性和抑制免疫致敏活性有關。

4.3白細胞介素4（IL-4） 研究發現，局部使用IL-4能防止血管從角膜緣向層間植入的bFGF 藥丸生長。

4.4凝血酶敏感蛋白（TSP-1和TSP-2） 在TSP不同基因編碼的5個家族成員中，研究發現TSP-1和TSP-2能有效抑制bFGF緩釋片誘導CNV，而其它無此作用。

4.5基質金屬蛋白酶抑制劑（IMMP）和金屬蛋白酶抑制劑（TIMP） 二者在小鼠角膜新生血管模型中的表達，于硝酸銀灼燒前后IMMP和TIMP的免疫反應增加，結果提示，在硝酸銀燒灼誘導的CNV 中，IMMP和TIMP都被上調，因而在角膜外傷、炎癥和CNV形成過程中，二者都參與了細胞外基質的重建。

4.6 CNV抑制因子[5] 內皮抑素（Endostati）特異性抑制內皮細胞，誘導其凋亡，從而抑制血管的生成。生長抑素（Somatostatin）抑制細胞遷移，抑制多種促血管形成因子的生成、釋放，不僅能抑制VEGF的基礎分泌，還能抑制EGF、bFGF等刺激的VEGF分泌。ringlel-5蛋白可特異地抑制處于增殖狀態的血管內皮細胞并誘導其凋亡，來發揮強大的抑制新生血管的作用。

5 基因抑制藥物

在尿激酶型纖溶酶原激活劑（u-PA）誘導的角膜新生血管模型中使用抗u-PA受體的反義寡核苷酸成功地抑制了角膜新生血管。其機制是反義寡核苷酸靶向u-PA受體轉錄，阻止了u-PA受體的表達，使u-PA失去與內皮細胞表面u-PA受體的結合，依次不能活化細胞內酪氨酸激酶和蛋白激酶C的信號傳遞，從而抑制了內皮細胞增殖和新生血管化。

6 免疫調節劑

6.1環孢霉素A （CsA） 因其具有抑制T淋巴細胞的作用而廣泛應用于器官移植和自身免疫性疾病。研究表明CsA能顯著抑制異種移植和化學燒傷后的血管生長及延長植片的存活時間。

6.2糖皮質激素和非甾體類抗炎藥 前者通過抑制抗炎癥效應達到治療目的，新型糖皮質激素如乙酸阿奈可他（Anecortave acetate）通過抑制內皮細胞產生促MMPs，減少明膠酶A和B表達，抑制VEGF導致內皮細胞增生和小管形成等來發揮抑制作用。尚需更多的研究來證明該藥物的安全性和有效性，才有望應用于臨床。后者通過抑制環氧合酶（COX-1和COX-2）活性抑制內皮細胞增生等達到抗血管生成的作用。

7 展望

治療CNV的方法還包括冷凍、手術、激光光凝術、光動力療法等。但各種方法治療效果均不甚理想，藥物治療仍是重要手段。理想的治療不僅是以血管生成因子為靶向控制角膜新生血管，而且還應試圖恢復角膜血管豁免機制。隨著研究的不斷深入，相信會有更多更好的治療藥物應用于臨床。

參考文獻：

[1]劉祖國.眼表疾病學[M].北京：人民衛生出版社，2003：171-179.

[2]楊新懷，丁正平，麥才鏗.氯毗脒抑制堿性成纖維細胞生長因子誘導的角膜新生血管[J].眼科研究，1999；17（3）：165.

[3]游玉霞，梁慶豐，馬科.角膜新生血管的藥物治療[J].國際眼科縱覽，2014，38（2）：110.

第2篇

關鍵詞：植物源農藥；苦參；生物殺蟲劑；研究進展

中圖分類號：S482.1

文獻標識碼：A

文章編號：1003-6997（2012）19-0051-03

在農業污染源中，農藥污染是最嚴重的一個方面。大量使用劇毒、高殘留的廣譜性化學農藥，不僅造成農田和農產品中農藥含量嚴重超標，而且還經常造成人、畜中毒事件，威脅著人們的生命和健康。為了從根本上改變這種狀況，必須使用高效、低毒或無毒、低殘留或無殘留的生物農藥。我國生物農藥的劃分一般包括微生物源農藥、植物源農藥、動物源農藥、生物化學農藥、基因工程生物五個部分。

植物中的許多種類含有殺滅病蟲害的成分，進過工業化萃取后，即可作為農藥，即植物源農藥[1]。中國是最早應用植物源農藥的國家[2]，《周禮》記載早在3000年前人們就用襄荷、毒八角來防除人體和倉庫害蟲，其他史料記載了中國在1401年用百部防治果樹蛀蟲，1578年，用楝治蚤虱，1821年用煙莖防治螟蟲等。植物農藥在自然生態環境中廣泛存在，資源豐富，《中國土農藥志》一書中記載著分布于86個科中的220種植物性農藥，《中國有毒植物》一書中則列有有毒植物1 300余種，其中許多種類被作為植物性農藥利用。絕大多數植物農藥低毒，不破壞生態環境，殘留少，選擇性強，不殺傷害蟲天敵、害蟲和病菌對植物農藥難以產生抗藥性，可使用壽命長，用量少，使用成本低。使用植物農藥，對于促進農業可持續發展，具有極其重要的現實意義。

苦參為豆科植物苦參（Sophora flavescens Ait.）的根，具清熱燥濕，殺蟲，利尿等功效[3]。苦參在醫藥、獸藥、農藥、環境衛生用藥等方面應用范圍很廣，是很有發展前途的一種植物源農藥資源。

1　苦參的生物殺蟲活性

從苦參中分離鑒定的化學成分較多，主要為生物堿、黃酮類化合物。其中，苦參堿、氧化苦參堿、羥基苦參堿、槐果堿、氧化槐果堿等為含量較多的生物堿，除在醫藥上的抗炎抑菌等活性外，在農業生產上，苦參也具有較強的生物活性，可殺滅多種農業害蟲。

1.1　苦參農藥的單劑使用

李錫宏等[4]試驗表明，0.3 %苦參堿水劑與5 %吡蟲啉防治煙蚜對比，藥后1 d，苦參堿即表現出良好的防治效果，平均蟲口減退率介于75 %～99.03 %之間，藥后5 d，使用苦參堿的蟲口減退率均達90 %以上，優于或相當于對照吡蟲啉。

石健泉、黎明盛等[5]試驗表明，0.3 %苦參堿對防治柑橘紅蜘蛛具有良好的速效性和較長的持效性，總體效果優于螨蟲特殺和快斬。生產上使用濃度以2 000～2 500倍液為宜。噴藥后進行不定期觀察，各濃度處理均未發現對葉片產生藥害癥狀，試驗表明苦參生物農藥對作物是安全的。

田本志等[6]試驗研究表明，2 %苦參堿水劑是一種用于防治十字花科蔬菜(白菜)害蟲菜青蟲的良好藥劑。該藥劑具有殺蟲效果好、不傷害天敵、不污染環境等特點，對白菜生長安全，且持效期亦較長。

蔡國祥、孫永軍等[7]研究表明，2 %苦參堿1 500倍稀釋藥液對桑尺蠖、棉大造橋蟲、桑毛蟲、紅腹燈蛾、桑薊馬、白毛蟲、朱砂葉螨有明顯的室內殺蟲效果，24 h害蟲死亡率在92.18 %～98.07 %之間，但對桑螟和野桑蠶的室內殺蟲效果僅為3.13 %、3.83 %，對這2種害蟲的LC50遠高于其他供試害蟲，說明苦參堿對桑樹害蟲有較高的選擇性藥效。

1.2　苦參生物農藥的增效研究

苦參雖然在殺滅害蟲方面具有很好的生物學活性，但也表現出持效性差等問題，可以與其他藥劑復配。通過復配后各組分間的協同作用，彌補其持效性差的弱點，起到明顯的增效作用，可大大降低化學農藥的用量，從而減少化學合成農藥對環境的污染。

葛紅、顧國華等[8]研究表明，阿維菌素與苦參堿復配防治菜青蟲具有明顯的增效作用。在阿維菌素與苦參堿以1∶24復配的情況下，其共毒系數達168.2 044，毒力指數為苦參堿的210倍。使用5 %·苦EW 1 000～3 000倍液防治菜青蟲，藥后5 d內的防效可達98 %以上，與1.8 %阿維菌素EC 2 000倍液的防效相當，比0.5 %苦參堿AS 800倍液的防效高出1倍。利用阿維菌素與苦參堿復配的增效作用，不僅可以大幅提高苦參堿對菜青蟲的毒力和田間藥效，而且可以達到減少阿維菌素的用量、降低用藥成本、減輕菜青蟲對不同藥劑的選擇壓力和延緩抗藥性產生的目的。

劉源等[9]研究表明，植物源農藥1 %苦參堿·印楝素EC(托盾)和0.36 %苦參堿水劑進行防治茶樹害蟲試驗示范，1 %苦參堿·印楝素EC(托盾)防治茶樹害蟲茶小綠葉蟬、茶毛蟲、茶尺蠖均有較好的防治效果，尤其對茶小綠葉蟬的防治，防治效果還高于天龍寶。

邢建安等[10]研究表明，1 %除蟲菊素·苦參堿微囊懸浮劑對梨木虱有良好的防治效果，持效期較長，可達10 d以上，而且低毒、不污染環境，對梨樹安全，無藥害產生，是生產無公害果品的理想藥劑之一。

2　苦參生物農藥新劑型研究

農藥微乳劑(micro emul sion，ME)是農藥制劑中的一種新劑型。它借助表面活性劑的增溶作用，將液體或固體農藥的有機溶劑溶液均勻分散在水中形成光學透明或半透明的分散體系，具有穩定性好、藥效高、使用安全、環境污染小等特點。

按照工藝流程[11]，制備得到苦參堿微乳劑產品，進行試驗，篩選出0.5 %苦參堿微乳劑的配方為苦參堿原粉0.5 %、乙酸乙酯20 %、乳化劑C 20 %、丙三醇0.5 %、甲醛0.1 %和去離子水58.9 %。按此配方制備出微乳劑樣品，檢測樣品，結果顯示該微乳劑的各項技術指標均合格。如果在此基礎上對該配方做更進一步的修飾和完善，將可以得到一種優良的生物農藥制劑。

陶晶、馬景毅等[12]對苦參堿納米制劑的制備及其對九里香蚜蟲防治功效進行了研究。取5 mL苦參堿乳油依次加水45 mL、400 mL，混勻為100倍液，再取該液250 mL加水750 mL，即為400倍液，混勻，用超聲波處理1.5 h，得到苦參納米制劑，進行殺蟲效果試驗。

制備的苦參堿納米制劑以掃描電子顯微鏡觀察，經FEI程序測定分析，平均粒徑為128.5±54.3 nm，明顯小于苦參堿原劑。苦參堿納米殺蟲劑對蚜蟲有很好的防治作用，其擊倒速率快，施藥后1d防效就可達到90 %左右，7 d后苦參堿納米制劑800倍液和1 200倍液防效分別可達到95.9 %和89.8 %，比同倍數的苦參堿和印楝素原劑分別提高了13.8 %、10 %、84 %和44.4 %，明顯優于印楝素原劑和苦參堿原劑的作用效果。

3　苦參生物農藥提取工藝與質量控制研究

苦參生物農藥的研究歷史還較短，其提取工藝和質量控制手段研究還比較薄弱。考慮到苦參在醫藥使用中十分廣泛，相關研究也比較豐富。因此，可以充分借鑒醫藥行業相關研究，結合生物農藥特點，探索苦參生物農藥的提取工藝和質量控制方法。

在借鑒有關資料的基礎上，張琦[13]建立了反相高效液相色譜法測定植物源殺菌劑（0.3 %苦參堿·小檗堿·黃酮水劑）中苦參堿含量的方法，以0.05 mol/L磷酸二氫鈉溶液/乙腈/甲醇/高氯酸鈉(30/50/20/20=V/V/V/W)為流動相，檢測波長205 nm，在所擬條件下，苦參堿的線性范圍為0.376～2.256 μg（r=0.99 997)，平均加樣回收率為98.25 %，變異系數1.01 %。該方法簡便可靠，具有良好的分離效果，其準確度和精密度能滿足質量控制定量分析的要求。

魏福祥、強利民[14]研究了GC法測定苦參中苦參堿含量的方法，該方法采用氣相色譜法，用30 m×0.32 mm×0.25μmHP-5石英毛細管柱，以鄰苯二甲酸二戊酯為內標物測定苦參堿的含量。結果表明線性相關系數為0.9 999，回收率在98.5 %～102.6 %之間，加標回收RSD為1.7 %，該方法簡單、快速、重復性好，適用于苦參堿定量分析。

白靖文[17]進行了苦參總堿提取及分離、純化研究。結果表明，乙醇回流法的提取最佳的工藝條件為乙醇濃度為60 %，料液比(乙醇體積mL/苦參粉質量g)為11，回流提取時間為3 h，提取次數為3次，苦參總堿的提取率為93.55 %，出膏率為43.56 %，該方法出膏率適中，是苦參堿、氧化苦參堿提取的首選方法。

試驗同時又優化了超聲乙醇提取、超聲酸水提取苦參總堿的最佳提取條件。通過正交試驗及相應最佳工藝條件的綜合比較發現，當乙醇做提取溶劑時，乙醇濃度為70 %，超聲40 min，料液比為7，超聲頻率為600 kHz時，總堿的提取率最高93.44 %；當HCI做提取溶劑時，HCI的pH=3，超聲30 min，料液比為11，超聲頻率為500 kHz時，總堿提取率最高。

4　結語

植物源殺蟲劑在自然生態環境中廣泛存在，資源豐富，絕大多數無毒副作用，不破壞生態環境，殘留少，選擇性強，不殺傷害蟲天敵。因此，大力研究開發及推廣使用植物源殺蟲劑，對于現代農業和綠色食品生產的發展，具有極其重要的意義。

植物源殺蟲劑經過混配增效后，具有殺蟲廣、高效低毒、無殘留、不污染環境等特點而引起廣泛關注。它的應用，是農藥低毒化及農藥科學合理使用的一個進步，有利于維護生態平衡，因而具有廣闊的市場和發展前景。

從植物中提取分離的活性成分，與化學合成農藥的差別在于其穩定性較差，在自然界可以被其他生物利用分解，這一方面是它的優點，但在應用中將面臨穩定性較差的難題。同時，由于植物提取的成分復雜和種類繁多，要求在制劑加工過程中，必須創造性地研究出新的劑型，在解決植物農藥穩定性的同時，使其效果最大限度地得以發揮。

植物分布廣泛，有效成分含量隨植物的生長期、組織器官、地域分布、生長環境等因素的不同而不同，這就給生物農藥產品的質量造成較大影響。因此，有必要建立成熟的提取工藝和嚴格的檢測手段，保護農藥產品質量穩定。

參考文獻：

[1]王運兵，崔樸周.生物農藥及其使用技術[M].北京:化學工業出版社，2010.

[2]李麗娜.苦參等植物提取物對植物病原菌抑菌活性研究[D].沈陽：沈陽農業大學，2006.

[3]國家藥典委員會.中華人民共和國藥典[M].北京：中國醫藥科技出版社，2010.

[4]李錫宏，陳明，郭利，等.0.3%苦參堿水劑對煙青蟲和煙蚜的防治效果試驗[J].湖北植保，2007，（6）：22-24.

[5]石健泉，黎明盛，馬承文，等.0.3%苦參堿防治柑橘紅蜘蛛的田間藥效試驗[J].廣西園藝，2006，（3）：36.

[6]田本志，趙奇，胡蘭，等.生物農藥2%苦參堿水劑對菜青蟲的防治效果[J].世界農藥，2009，（6）：34-35.

[7]蔡國祥，孫永軍.植物源農藥苦參堿對部分桑園害蟲的毒力及田間防治效果[J].蠶業科學，2011，（3）：538-543.

[8]葛紅，顧國華，韓娟，等.阿維菌素·苦參堿復配劑對菜青蟲的室內毒力測定及田間防效研究木[J].天津農學院學報，2006，（4）：10-12.

[9]劉源，劉貴芳.1%苦參堿·印楝素EC(托盾)0.36%苦參堿AS防治茶樹害蟲試驗報告[J].茶葉通訊，2011，（4）：19-21.

[10]趙敦田，高學弘，左常莉，等.1.8%除蟲菊素加苦參堿水乳劑防治蘋果黃蚜和山楂葉螨的田間藥效試驗[J].落葉果樹，2005，（6）：35-36.

[11]韓鵬杰，范仁俊，李光玉，等.0.5%苦參堿微乳劑配方研究[J].現代農藥，2011，（2）：10-13.

[12]陶晶等.植物源農藥苦參堿納米制劑對九里香蚜蟲防治功效初探[J].安徽農學通報（上半月刊），2011，（07）：116-117.

[13]張琦.高效液相色譜法測定植物源農藥制劑中的苦參堿[J]．西南民族大學學報（自然科學版），2007，（2）：330-332.

第3篇

摘要：對馬兜鈴屬植物的生物活性和藥理作用研究進行了較全面的綜述。馬兜鈴屬植物主要具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、鎮痛、抗生育以及對心血管等的藥理作用，另外值得注意的是該屬植物中某些品種有較強的腎毒性及致突變性和致癌性。因此，應用時要引起高度注意。

關鍵詞： 馬兜鈴屬； 生物活性； 藥理作用

The Advance on the Studies of Pharmacology of Aristolochia L. Plants

Abstract：ObjectiveThis paper reviews recent research progress on pharmacological action of Aristolochia L.， which includes chiefly anti-tumor， antibacterial， anti-inflammation， analgesia， contraception， and influence on cardiovascular system and so on. In addition， some components separated from Aristolochia L. have nephrotoxicity， mutagenicity and carcinogenicity. Therefore， in application， it needs to be paid attention.

Key words：Aristolochia L.； Biologic activity； Pharmacology

馬兜鈴科Aristolochiaceae馬兜鈴屬Aristolochia L.植物廣泛分布于熱帶和溫熱帶地區，全世界有450多種，我國56種，在南北各省均有分布，以西南和南部地區分布較多［1］。自20世紀80年代初丁林生等［2］對馬兜鈴屬植物的化學成分進行綜述以來，由于馬兜鈴屬植物豐富的資源及其廣泛的藥用價值，人們對該屬不同品種的化學成分和藥理作用進行了大量的研究和開發。該屬植物所含化學成分具有多種生理活性，可供藥用者已達26種之多。《中國藥典 》2000年版Ⅰ部收載藥材中，源自馬兜鈴屬植物的有馬兜鈴、青木香、天仙藤、廣防己、關木通等。但由于馬兜鈴酸的腎毒性作用，2005年版《中國藥典》刪除了青木香、廣防己、關木通。馬兜鈴屬植物的生物活性和藥理作用較為廣泛，主要有抗腫瘤、抗菌、抗炎、鎮痛、抗生育以及對心血管的藥理作用，但是由于近年來臨床上出現的馬兜鈴酸腎毒性現象引起了國際醫藥界的高度重視，因而限制了本屬植物的發展和應用。但該屬植物在臨床上的藥效學作用是毋容置疑的，無論是中藥還是西藥，都存在有藥物毒副反應的問題，從目前大多數的臨床病例報告可以看出，含馬兜鈴酸的中藥引起的腎損害是由于大劑量或長期使用所致［3］。因而在用藥過程中應該嚴格掌握使用劑量、用藥時間和適應癥，盡量避免或減少藥物毒性反應的發生。本文主要從馬兜鈴屬植物的生物活性和藥理作用的角度，對馬兜鈴屬植物進行了全面的綜述。

1 抗腫瘤作用

馬兜鈴酸I(aristolochic acid I)，馬兜鈴內酰胺Ia (aristololactam Ia )對P-388淋巴細胞白血病和NSCLCN6肺癌細胞有細胞毒作用，并有一定的抗菌作用［4］。馬兜鈴內酰Ⅱ(aristololactam Ⅱ)對三種人體癌細胞(A549， SKMEL2，SKOV3)均表現出顯著的細胞毒活性［5］。從關木通中分出的馬兜鈴苷（aristoloside），通過小鼠試驗，表明它能抑制癌變乳腺細胞的生長，而對正常乳腺細胞的生長無影響［6］。從變色馬兜鈴（Aristolochia.versicolor） 中分出的豆甾-4-烯-3，6-二酮具有抗腫瘤作用。從管花馬兜鈴(A.tubflora)中分到的奧倫胺乙酰化物（aurentiamide acetate）對A549肺癌細胞、MCF-7乳腺癌細胞、HT29結腸癌細胞均有細胞毒活性［7］。異葉馬兜鈴Aristolochia heterophyla 在利尿、增強免疫功能、增強吞噬細胞功能及抗腫瘤治療方面有一定的療效［8］。

2 抗菌作用

體外試驗表明馬兜鈴水浸劑(1∶4)對許蘭氏黃癬菌、奧枚盎氏小芽孢癬菌、羊毛狀小芽孢癬菌等常見皮膚真菌有一定抑制作用。馬兜鈴煎劑對綠膿桿菌無效，但對史氏痢疾桿菌有抑制作用。馬兜鈴酸在體外對多種細菌、真菌和酵母菌均有抑制作用［9］。從北馬兜鈴根中提取得到的馬兜鈴內酰胺，采用圓盤擴散和稀釋法研究表明具有明顯的抗革蘭氏陽性細菌的功效［10］。皮下注射50 μg/kg馬兜鈴酸對金黃色葡萄球菌、肺炎球菌、鏈球菌感染的小鼠有一定作用。單用抗生素或其他化療難治愈的慢性病例，合用馬兜鈴酸可取得較好的療效。

3 抗炎作用

一定濃度的青木香、北馬兜鈴煎劑腹腔注射，能顯著抑制二甲苯所致的小鼠耳殼腫脹，抗炎作用隨劑量增加而增強［11］。綿毛馬兜鈴揮發性成分灌胃給藥以0.4 ml/kg的劑量，對蛋白性、甲醛性關節腫以及二甲苯引起的小鼠耳殼炎癥均有明顯的抑制作用，用綿毛馬兜鈴50%乙醇提取液灌胃(8 g/kg)對蛋白性關節腫及二甲苯引起的小鼠耳殼炎癥也有抑制作用。綿毛馬兜鈴揮發油不僅對炎癥早期毛細血管通透性增加、滲出和水腫具有明顯抑制作用，對炎癥增殖期肉芽組織增生亦有抑制作用，其作用機制有待進一步研究［12］。

4 鎮痛作用

用北馬兜鈴醇提物按5，10 g/kg 給小鼠腹腔注射，1次/d，連續3 d能明顯減少小鼠冰醋酸刺激所致的扭體反應次數，提高小鼠熱板法和輻射熱照射法痛閾值。末次給藥1 h后腹腔注射戊巴比妥鈉30 mg/kg，小鼠入睡率比對照組明顯升高，提示北馬兜鈴與戊巴比妥鈉有協同作用。此外，北馬兜鈴莖葉也有止痛作用［13］。 小鼠冰醋酸扭體法實驗表明：青木香、北馬兜鈴根煎劑及圓葉馬兜鈴塊根中提取得到的總生物堿，均具有明顯的鎮痛作用。同時經熱板法實驗證實：后者腹腔注射180 mg/kg或腦室給藥1.2 mg/kg，即能明顯提高小鼠痛閾，其作用隨劑量增大而增強［14］。

5 抗生育作用

張亦華從印度馬兜鈴Aristolochia indica L.中提取的馬兜鈴酸(Aristolochic acid)（1）(圖1)及其甲酯，具有較好的抗著床和引產作用。隨后合成一系列馬兜鈴次酸開環衍生物，其中(2)、(3)、(4)(圖1)三個化合物也發現具有顯著的抗早孕作用［15］。

圖1 馬兜鈴酸(Aristolic acid)及其衍生物（略）

另有報道綿毛馬兜鈴醇提物對小鼠和大鼠具有顯著的抗著床作用，其中馬兜鈴酸A對小鼠具有抗著床和抗早孕活性，對大鼠則無此作用。馬兜鈴酸A無雌激素和抗雌激素作用，外源性孕酮不能對抗其抗早孕作用。此藥經羊膜囊注射，可終止犬和大鼠的中期妊娠。同時在血象、臨床生化和主要臟器的形態學等方面均無明顯異常［16］。動物實驗表明，馬兜鈴酸Ⅰ（aristolochic acid Ⅰ），馬兜鈴次酸Ⅰ（aristolic acid Ⅰ），馬兜鈴次酸Ⅳ甲酯（aristolic acid Ⅳ Me ester）及棕櫚酮均有明顯的抗早孕和終止中期妊娠的作用。

6 對血管的影響

青木香對血管具有直接收縮作用。但青木香煎劑及從馬兜鈴果實中提取的木蘭堿對狗、貓等動物均有明顯降壓作用。在實驗動物交感神經完整情況下，青木香制劑可引起血管擴張。臨床用于治療高血壓，也用于利尿，由于青木香對胃腸道刺激過大，不宜長期服用［9］。另外，馬兜鈴屬植物還具有抗血小板聚集作用和抑制血小板活化因子（PAF）作用。 研究表明，昆明馬兜鈴地上部分的二氯甲烷提取物具有抑制血小板活化因子的作用。初步藥理實驗表明從穆坪馬兜鈴中提取得到的馬兜鈴內酰胺體外有抑制血小板聚集和影響血小板內前列腺素合成的作用。馬兜鈴內酯(aristolactone)對PAF引起的血小板聚集有中等強度的抑制活性。

7 毒性作用

馬兜鈴酸A對家兔、山羊、大鼠、小鼠和人體均有毒性作用，特別是對嚙齒類動物有強致癌作用。藥代動力學研究提示馬兜鈴酸在人體內有蓄積［17］；給雄性小鼠靜脈注射馬兜鈴酸，可降低腎小球的濾過能力，增加血尿和肌酐酸，損害腎臟濃縮尿能力，引起腎衰竭。青木香中分離出的芳香物質可使蛙中樞麻痹，對小鼠、家兔則引起間歇性痙攣。小量可引起家兔急性出血性腎炎。青木香揮發性成分，可導致部分小鼠驚厥死亡。采用原位末端標記法，發現大鼠在服用馬兜鈴煎劑4周時腎小管及間質損傷，凋亡細胞增多；8周時病理表現較輕，腎功能恢復正常，凋亡細胞相對減少［18］。灌胃給馬兜鈴酸A達到40 mg/kg時，90%大鼠死亡。組織病理學特征主要為胃賁門淺表性潰瘍，腎小管壞死和器官萎縮［16］。馬兜鈴酸對家兔、大鼠和小鼠除腎中毒反應外，還具有胃腸道和肝臟的毒性反應及較強的致突變性和致癌性［19］；人體試驗中，個別患者食用馬兜鈴(果)后，有惡心、胃不適或輕度腹瀉；高劑量(靜脈注射 2 mg/kg)試驗10例癌癥患者，出現腎毒性。但靜脈注射馬兜鈴酸治療癌癥時，患者無肝臟毒性反應。以豬腎小管上皮細胞系LLCPKl作為實驗觀察對象，采用Annexin-v-Flous染色，瓊脂糖凝膠電泳及流式細胞儀分析等方法，證實較高濃度的馬兜鈴酸A(0.02~0.08 g/l)24 h內可誘導LLC-PKl發生凋亡，且凋亡細胞比例隨馬兜鈴酸A濃度增高而增高，但少有壞死產生。由于過度的腎小管上皮細胞凋亡可導致上皮細胞喪失和腎小管的萎縮，這與馬兜鈴酸所致的快速進展性腎間質纖維化中顯著的腎小管萎縮相一致。但馬兜鈴酸腎病機制尚須進一步深入研究［20］。 有文獻報道，從馬兜鈴屬植物中提取的馬兜鈴酸的主要組分馬兜鈴酸A的解毒代謝產物馬兜鈴內酰胺，在細胞色素P450和過氧化物酶的激化下，與DNA形成加成物［21］。馬兜鈴酸-DNA加成物的形成，使DNA的雙鏈結構受損，進而影響DNA的生物化學功能，出現腎損害。是否由于馬兜鈴-DNA加成物的形成使細胞生長受到抑制尚須研究證實［22］。從以上結果可以看出，馬兜鈴酸雖然具有抗腫瘤，增強吞噬細胞活性和提高細胞免疫等作用，但研究表明，馬兜鈴酸是迄今為止對嚙齒類動物最強的致癌物之一。在研究開發和使用馬兜鈴酸類藥物時應該引起注意。

8 其它作用

A.chilensis的根含有能抑制某些農作物種子芽苞發育的成分。A.fangchi中的雙芐異喹啉生物堿可以抑制鼠腦中的乙酰膽堿酯酶。

A.albida根中的馬兜鈴酸成分具有拒食活性，可以用來控制昆蟲或做殺蟲劑。通過比較發現，馬兜鈴酸甲酯類化合物比馬兜鈴酸的活性低，而當馬兜鈴酸結構中的羥基脫去或被還原成芐醇或醛時，拒食活性顯著下降，可見馬兜鈴酸結構中硝基附近的游離羥基對于拒食活性是很重要的［23］。在A.papillaris中含有可以使肌肉放松的成分。綜上所述，馬兜鈴屬植物雖然具有抗腫瘤、抗菌、抗炎、鎮痛、抗生育以及抗血小板聚集等多種藥理作用及生物活性，但是由于近年來的研究表明，馬兜鈴酸具有較強的腎毒性及致突變性和致癌性，因此限制了該屬植物的應用和發展，我們在研究和開發中尤其要引起重視和注意。加強中藥毒理學研究，特別是在中藥臨床應用過程中應該嚴格掌握藥物使用劑量、用藥時間、適應證，盡量避免或減少藥物毒性反應的發生。作者認為應該全面認識馬兜鈴酸的作用，不能因其具有一定的副作用而將其完全否定。不宜對含馬兜鈴類的中草藥一律封殺，而應全面、辨證地把中醫理論和現代科技相結合，在中醫藥理論的指導下，客觀地評價馬兜鈴酸類的性質．更要加強化學、植物學與藥理學、毒理學等領域的合作，健全中藥不良反應的監測制度，分離和篩選出馬兜鈴屬中草藥活性成分，通過分子結構修飾，提高其生物活性并降低其毒性，這樣不僅使中藥治病救人有了科學依據，也可推動制藥產業的發展，具有重要的學術意義和經濟價值。

參考文獻

［1］ 王 瑛，潘竟先. 馬兜鈴屬植物化學成分及生物活性研究進展［J］.天然產物研究與開發， 2000，12（6）：84.

［2］ 丁林生，樓鳳昌. 馬兜鈴屬植物的化學成分［J］.中草藥，1983，14（9）：424.

［3］ 尹德海，梁曉春. 馬兜鈴酸腎病研究概況及其存在問題的思考［J］.中華實用醫學， 2002，4（21）：54.

［4］ Hinou J， Demetzos C， Harvala C， et al. Cytotoxic and antimicrobial principles from the roots of Aristolochia longa ［J］.Crude Drug Research， 1990，28（2）：149.

［5］ Park J D， Baek N L， lee Y H. Isolation of a cytotoxic agent from asiasari radix［J］.Pharmacal Research， 1996，19（6）：559.

［6］ Nagasawa H， Wu G J. Effects of aristoloside， a component of Guan-mu-tong on normal and preneoplastic mammary gland growth in mice［J］.Anticancer Research， 1997，17（1A）：237.

［7］ 彭國平，樓鳳昌，趙守訓. 管花馬兜鈴化學成分的研究［J］.中草藥，1995，26（12）：623.

［8］ 趙 輝，劉繡華. 馬兜鈴屬藥用植物研究概況［J］.河南大學學報（自然科學版）， 2003，33（4）：73.

［9］ 黎克湖，李靈芝. 馬兜鈴屬植物的藥理學研究［J］.武警醫學院學報，2000，9（3）：230.

［10］ Lee H S， Han D S. A new acylated N-glycosyl lactan from Aristolochia contota ［J］.Journal Natural Product， 1992，55（9）：1165.

［11］ 張宏. 北馬兜鈴根與青木香鎮痛抗炎作用比較［J］.中藥材， 1990，13（9）：35.

［12］ 李國賢. 綿毛馬兜鈴油抗炎作用的研究［J］.中藥通報， 1985，10（6）：39.

［13］ 睢大員，呂忠智. 北馬兜鈴鎮痛作用的研究［J］.白求恩醫科大學學報，1995，21（5）：500.

［14］ 洪一辛. 圓葉馬兜鈴總生物堿鎮痛作用機制的研究［J］.中藥通報，1985，10（1）：38.

［15］ 張亦華，朱崇泉. 非甾抗生育藥的研究-馬兜鈴次酸開環衍生物的合成及抗生育活性［J］.南京藥學院學報，1983，1（1）：67.

［16］ 王文華，鄭錦海. 中藥骨尋風及其成分馬兜鈴酸A終止妊娠作用和毒性作用研究［J］.藥學學報，1984，19（6）：405.

［17］ 曾美怡. 關于馬兜鈴酸類成分的毒性反應［J］.中藥新藥與臨床藥理，1995，6（2）：48.

［18］ 薄玉紅，畢增棋. 中藥馬兜鈴引起的大鼠非壞死性急性腎小管損傷和細胞凋亡初步研究［J］.中華腎病雜志，1997，13（5）：307.

［19］ 姜廷良.關于馬兜鈴屬某些植物和馬兜鈴酸的致癌性問題［J］.中國中醫藥信息雜志， 2002，9（7）：73.

［20］ 高瑞通，鄭法雷. 馬兜鈴誘導的LLC-PK1細胞凋亡及其意義［J］.中華腎病雜志，1999，15（3）：162.

［21］ Stiborova M. Aristolactam Ⅰmetabolite of aristolochic acid activation from an adduct found in DNA of patients with Chinese herb nephropathy［J］.Exp. Toxicol Pathol，1999，51（4）：421.