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第1篇

1.1現代合理用藥原理

從實際臨床工作中可知，用藥過程實際上包括了：診斷、開處方、包裝調配、分發給患者以及患者遵醫囑服用藥品的過程。簡而言之，合理用藥就是要做到安全、有效、經濟的用藥。從生物醫學的角度出發，合理用藥內涵有明確規定，包括：

①藥品使用與患者疾病相吻合；

②符合藥品使用指征；

③除藥品療效外，合理藥品使用還應該綜合考慮安全性、經濟性；

④服用方法、劑量要正確；

⑤要確保不良反應小，患者無所使用藥品禁忌癥；

⑥醫囑內容情況明確，患者遵醫囑情況良好。

1.2中醫藥理論下中藥用藥原理

中醫治病救人主要依賴與中藥的使用。因此，中藥的使用應該嚴格遵循中醫藥理論指導，在此基礎上進行合理炮制、配伍、煎服、制劑來減毒增效。既可以達到事半功倍的作用，又可以減輕患者經濟及身體負擔，兩全其美。

1.2.1藥性理論在中藥合理使用中的應用藥性理論主要是指：四氣五味、升降浮沉、歸經、毒性等幾個方面，是中藥合理使用最基本最核心的理論之一，在臨床使用過程中，只有嚴格遵循藥品藥性，才能確保藥物臨床療效及用藥安全。

1.2.2中藥配伍理論在中藥合理使用中的應用配伍理論主要是指：組方的應用要嚴格遵循君、臣、佐、使的配伍理論，盡量避免無邏輯藥物配伍，或者濫用某些藥物的情況出現。

1.2.3七情配伍理論在中藥合理使用中的應用所謂七情配伍理論是指藥品使用中的單行、相須、相使、相畏、相殺、相惡和相反，是指藥品的使用要注意彼此之間的配合，有些藥物配伍使用可增強藥效，有些藥物配伍使用會增加毒性，在使用過程中要加以甄別。

1.2.4將辨證論治理論應用于中藥合理使用中中藥使用最基本前提是，需對癥用藥，只有給合適病癥使用合理藥物，才能最大限度發揮其臨床作用。而所謂辯證論治理論是指：通過四診(望、聞、問、切)進行辨證，再根據證侯臨床表現而擬訂治法，是中醫藥最基礎理論之一。其應用與中藥使用工作中，具有主導作用，只有準確辨證，才能真正達到合理安全使用中藥的作用，才能取得理想療效。

1.2.5將中醫整體觀念應用與合理用藥工作中整體觀念是中醫基礎理論之一，即應重視患者身體整體的病變以及與環境之間的關系，不能簡單“頭痛醫頭，腳痛醫腳”，中藥使用相關醫務人員應該嚴格遵循疾病發生與發展規律，全面合理用藥,綜合治療,標本兼顧。

2促進合理用藥相關建議

2.1醫療行政機構各級醫療機構管理者需要高度重視合理用藥的意義

在我國，85%以上的藥品是在醫院進行銷售的，也就是說，醫療機構是藥品使用的最主要場所。所以，涉及到藥品合理使用的各個環節必須由醫療機構自身出發。把握醫療機構的用藥規范是貫穿合理用藥質量管理的最為重要的主線。另一方面，隨著中藥使用安全問題的不斷暴露，醫療機構管理者應該投入一定精力在中藥合理使用中，以提升合理用藥整體水平。

2.2各級醫療機構藥事管理委員會充分發揮作用

藥事管理委員會是指各級醫療機構藥品有關工作行政管理單位，其最主要的工作職能就是通過采取多種形式的宣傳手段，大力宣傳相關國家藥物政策，著力將國家基本藥物政策在各級醫療機構進行宣傳和應用。定期舉辦各種宣傳活動，加強介紹中藥合理使用，將中醫藥理論滲透于相關工作人員腦海中，努力促使醫務人員、患者甚至廣大人民群眾了解中藥合理用藥的臨床意義。

2.3醫療行政單位協助各級醫療機構建立標準化治療方案

第2篇

1.1藥物載體藥物的控制釋放涉及醫學、藥學、生物學、材料學等諸多領域。藥物傳遞系統(drugdeliverysystem，DDS)是將藥物或其它生物活性物質與載體結合，使藥物通過擴散等方式在一定的時間內，以某一速率釋放到環境中或者輸送到特定靶組織，對機體健康產生作用。DDS可被加工成不同的控制釋放體系，如片劑、膜劑、膠囊劑、微球劑等。HA酯化后，表現出新的理化特性，如穩定性提高，能形成微弱的膠體網狀結構，甚至形成納米尺寸的自聚體等，可與目標藥物通過物理作用結合。HA酯化衍生物制成薄膜、纖維、海綿、微球，可用作藥物控釋的載體材料［12］。

1.1.1靶向載體:HA的天然受體細胞黏附分子CD44在腫瘤細胞表面高度表達，2者主要在細胞表面結合［13］。盡管HA分子上的單個CD44-HA結合結構域對CD44的親和力非常低，但在細胞表面存在著眾多緊密排列的CD44受體，能與HA高度重復的二糖單元結構結合［14］。對羧基的修飾低于25%的HA衍生物，仍可有效地通過HA受體介導的內吞作用攝入至細胞中，因此輕微修飾的HA衍生物可應用于胞內傳遞靶向給藥，拓展了HA及其衍生物作為藥物載體的應用［15］。目前上市的HA載體藥物僅韓國LG生命科學公司生產的DeclageTM長效重組人生長激素，市場仍有極大的挖掘潛力［16］。

1.1.2薄膜載體:膜劑可適用于舌下、口腔、陰道、口服、體內植入、皮膚和粘膜創傷等各種途徑和方法給藥，以發揮局部或全身作用。Lisbeth等［17］用4種酯化程度不同的Hyaff11膜作為藥物載體，比較潑尼松龍眼部給藥釋放度的不同。實驗結果顯示:Hyaff11p25親水性最強，藥物釋放初始濃度最高;給藥2h后Hyaff11p25藥物濃度降至30μg/mL，Hyaff11p75給藥3h后，藥物濃度降至30μg/mL，而Hyaff11持續給藥效果最好，給藥后8h內，藥物釋放度維持在45～72μg/mL。現已有專利［18］利用HA酯良好的生物可降解性，將其作為角質細胞和二肽基肽酶-4(dipeptydil-peptidase-4，DPP-4)抑制劑薄膜載體，厚度為10～500μm，用于治療急性和慢性糖尿病傷口。

1.1.3微球載體:微球是指藥物溶解或者分散在高分子載體材料中，形成微小球狀結構，粒徑在1～250μm之間，對特定器官和組織具有靶向性及藥物釋放的緩釋性，是緩控釋劑型研究的熱點。相比其它劑型，微球輸送體系表面積較大，載藥量提高，且微球與粘液親和性較高的，可增加藥物吸收和靶向性。水溶性Hyaff微球可由噴霧干燥法［19］制備，非水溶性Hyaff微球可由溶劑萃取法制備。也可采用超臨界溶液迅速膨脹(rapidexpansionofsupercriticalsolutions，RESS)法和超臨界流體反溶劑(supercriticalfluidanti-solvent，SAS)法［20］制備HA酯化物微球。Elisabetta等［21］用溶劑蒸發法(solventevaporationmethod，SEM)制備Hyaff11p50載藥微球，Hyaff11p50在水溶液中形成膠化網狀結構，包裹模型藥物色甘酸鈉、甲硝唑及氫化潑尼松琥珀酸鈉，平均粒徑為6.4μm。實驗中模擬多種體外模型給藥，均表明Hyaff11p50載藥微球能夠緩釋藥物，釋放過程符合擴散動力學。

1.1.4納米載體:在微球載體的基礎上，研究人員進一步將載體尺寸縮小至納米級。理想的納米載體在血液中不被網狀內皮系統(reticuloendothelialsystem，RES)系統清除，有足夠長的滯留時間［22］，并能利用實體瘤組織的高通透性和滯留效應(enhancedpermeabilityandretentioneffect，EPR)在腫瘤部位聚集，最終通過擴散、胞吞或受體介導的內吞作用進入細胞［23］。HA與單硬脂酸甘油酯酯化得到HA-單硬脂酸甘油酯(HA-glycerylmonosteatate，HA-GMS)，形成非離子表面活性劑囊泡，該多層載體的粒徑為40nm左右，具有良好的穩定性、生物相容性及藥物包封率。與殼聚糖納米粒組相比，小鼠乳腺癌細胞4T1(mousemammarycancercell，MMCC)對HA-囊泡具有更好的內吞作用［24］。該載體可用于納米透皮給藥系統的腫瘤治療。通過酯鍵將5β-膽烷酸連到HA骨架上，使HA成為兩親性物質，疏水作用使得HA衍生物在生理條件下形成納米級別的自聚集體(HA-nanoparticles，HA-NPs)。熒光標記得到CY5.5-HA-NPS，加入至高表達CD44受體的口腔鱗狀細胞癌(squamouscellcarcinoma，SCC)SCC7癌細胞中，可在胞質中觀察到強熒光信號。荷瘤小鼠給藥，近紅外觀察顯示2d內血液中CY5.5-HA-NPS選擇性地向腫瘤聚集，且粒徑小的納米粒效果更好。該實驗揭示了HA衍生物作為癌癥治療藥物納米載體的潛［25］。

1.2前體藥物前體藥物系指經過生物體內轉化后才具有藥理作用的化合物。載體與目標藥物直接通過共價鍵連接起來，形成前體藥物，在體內通過酶解或水解作用將藥物釋放出來［26］。這一過程的目的在于增加藥物的生物利用度，降低藥物的毒性和副作用，HA可作為緩釋給藥體系的良好載體。同時HA對腫瘤細胞表面CD44受體的靶向性，可加強抗腫瘤藥物的治療效果［27］，并降低藥物對正常組織的損傷。以上2方面的優勢，使得HA適合與藥物通過共價鍵結合形成良好的載體前體藥物，屬于目前熱門研究領域［28］。雷帕霉素(rapamycin，RAPA)是一種親脂性大環內酯類免疫抑制劑，與HA酯化形成前體藥物后，能提高藥物水溶性。ZhaoY等［29］用透析法比RAPA和前體藥物HA-RAPA的釋藥能力:RAPA和HA-RAPA在PBS緩沖液(phosphatebufferedsaline，PBS)中的半釋期分別為0.16h、7d，HA-RAPA在血清中的半釋期為1.5d，延長了藥物釋放時間，達到緩釋目的。姜黃素因其抗癌功效具有較大的藥用價值，但水溶性差導致生物利用度低。Manju等［30］用1∶1的H2O/DMSO作溶劑，用二環己基碳二亞胺(dicyclohexylcarbodiimide，DCC)及4-二甲氨基吡啶(4-dimethylaminopyridine，DMAP)作助劑，使姜黃素的羥基和HA的羧基直接反應，產物在水相中形成膠束，且在生理pH環境中的穩定性提高。紫杉醇是一種天然抗癌藥物，為解決水溶性差的問題，Galer和Sano等［31］對HA-紫杉醇前藥的活性做了進一步的研究。HA-紫杉醇對頭頸部鱗狀細胞癌(headandnecksquamouscellcarcinomas，HNSCC)細胞株OSC-19和HN5的體外抑制能力與紫杉醇相似，但體內研究顯示，HA-紫杉醇給藥的小鼠腫瘤組織中TUNEL細胞增加，微血管密度降低，比紫杉醇單獨給藥具有更好的腫瘤抑制能力。丁酸可引起細胞分化，抑制人類多種腫瘤的生長［32］。丁酸鹽最主要的問題是在血液中的清除率快、半衰期短，導致其在體內不能達到并維持有效血藥濃度，限制了其臨床應用。Coradini團隊［33］將丁酸酐和低分子量HA的三甲基吡啶鹽，在含有二甲基胺基嘧啶的DMF中反應，從而將丁酸連接到HA上生成HA丁酸酯，延緩其在體內的釋放、代謝速度。同時利用HA與腫瘤細胞表面特異受體CD44結合的能力，增強藥物對腫瘤細胞的靶向作用。該團隊［34］改進合成工藝，并進一步研究發現，在體外試驗中，透明質酸丁酸酯對非小細胞肺癌細胞株(non-smallcelllungcancercellline，NCI-H460)和轉移性亞克隆(NCI-H460M)細胞增殖的抑制能力是丁酸的10倍。硫辛酸(lipoicacid，LA)具有優良的抗氧化性能，但是在體內代謝迅速。Picotti等［35］把LA溶于N，N-二甲基乙酰胺(diMethylacetaMide，DMAc)中，加入1，1’-羰基二咪唑(carbonylimidazole，CDI)活化羧基得到硫辛酰基咪唑(sulfuroctanoylimidazole，SOI)。HA溶于甲酰胺溶液，加入催化劑二甲氨基吡啶(dimethylaminopyridine，DMAP)及SOI，反應產物經磷酸二氫鉀中和，透析純化，凍干保存得到透明質酸硫辛酸甲酸混合酯(mixedlipoicandacidformicestersofhyaluronan，Lipohyal)。用黏度測定儀測定顯示:Lipohyal的代謝時間明顯延長;芬頓實驗表明:LA濃度為0.4mmol/L時達到50%自由基清除率，而Lipohyal只需0.26mmol/L，提高了抗氧化能力。

2展望

第3篇

1．1主要的遺傳改造技術應用于制作動物模型上的優缺點

1．1．1轉基因技術該技術將體外構建的包含基因表達框的DNA通過直接注射到受精卵雄原核中，使其在基因組DNA擴增的過程中隨機插入到基因組中而構建，其中BAC轉基因由于具有能完整地保留基因表達的調控元件、基因上下游序列較長大大降低了插入位點周圍序列的影響、插入基因組中的拷貝數較低且傳代較穩定等傳統轉基因所不具有的優點［5］，而越來越受到學者們的重視。該技術可以利用強驅動子使基因過表達，用于模擬和再現基因擴增引起的一些疾病，如許多腫瘤的發生是由于癌基因的擴增而造成的。利用轉基因技術也可以在體表達針對某個或某些mRNA的micoRNA而關閉或敲弱這些基因的表達，以再現由于缺乏這些基因表達而造成的疾病。該技術的主要缺點是:一是插入的隨機性可能造成外源性轉基因的表達不能完全遵循原有內源性基因表達的模式，對內源性基因的表達還可能造成干擾;二是效率低。

1．1．2以同源重組為基礎的遺傳改造技術該技術將經改造后的序列通過同源重組替換原有的序列，從而達到改造基因的目的。該技術需經歷ES細胞培養、ES細胞內重組和篩選、囊胚注射和子宮移植等階段而獲得嵌合鼠，再從嵌合鼠的后代中獲得能穩定遺傳改造過的基因的首建鼠。該技術可以用于對基因進行定點突變、整個或部分序列替換造成該基因功能的缺失，可實現傳統敲除(conventionalknockout)［6］、結合Cre－loxp［7］、Flp－Frt［8］系統可實現對特定基因的條件性敲除(conditionalknockout，包括組織特性和發育階段特異性敲除)。該技術可以模擬和再現人或動物由基因點突變而造成的疾病，可以實現在特定的組織細胞、特定的發育階段關閉某個或某些基因的表達，以模擬和再現這些組織細胞或發育階段相關的特定疾病的發生、發展過程等。該技術的主要缺點是:受限于ES細胞的培養技術(目前僅有小鼠、大鼠的數個ES細胞系可用)、首建鼠獲得率低、周期長等。

1．1．3以人工核酸內切酶為基礎的遺傳改造技術近年來，許多學者從微生物中發現了幾種能特異性識別某些堿基序列的內切酶并加以改進，發展成為人工核酸內切酶，應用該技術可以精確地對某些特異DNA序列進行識別、結合和特異性切除，以促進外源DNA序列在缺口處的插入，從而達到切除或者替換原有序列的目的，實現基因改造。近幾年，迅速發展起來的人工內切酶技術，包括ZFN、TALEN、CRISPR/Cas9技術，具有操作簡單、修改精確度高、效率高、周期短、不受ES細胞的局限、可對多種細胞內的基因進行改造等優點［9］。其中CRISPR/Cas9技術在南京大學模式動物研究所得到了很好的開發和應用，黃行許等人利用該技術已經成功實現對包括人ES細胞在內的多種種屬和種系細胞株內的基因改造，成功地實現了對小鼠［10］、大鼠［11］、猴［12］的基因改造，其中包括條件性敲除改造等。CRISPR/Cas9等新技術的開發和利用提高了遺傳改造的成功率，使多種屬、種系的遺傳改造疾病動物模型的構建成為可能。

1．2遺傳改造疾病動物模型在醫藥學研究上的應用及其特點

1．2．1在西醫藥研究上的應用特點及其前景基于對小鼠遺傳信息的深入研究，對人、小鼠疾病的遺傳學研究成果，目前已通過遺傳改造技術構建出多種能再現人、小鼠疾病的小鼠模型，并被廣泛應用于研究和揭示疾病發生和發展分別所涉及的信號通路、基因及其調控等。由于腫瘤的發生和發展過程實質上是體細胞或生殖細胞基因突變及其積累的過程，因此遺傳改造技術構建的腫瘤疾病模型能再現許多腫瘤的發生和發展過程，因此在腫瘤醫學研究和抗腫瘤藥物開發上具有巨大的應用價值，并已取得了不小的成果。目前，已獲知腫瘤發生和發展的過程是Ras通路［13］、WNT通路［14］或PI3K/AKT通路［15］等促進細胞增殖的信號通路被激活，而p53通路［16］或Rb通路［17］等抑制細胞增殖的信號通路被破壞的過程。在對這些分子機制較為深刻和充分的認識基礎上，已開發出多種抗腫瘤藥物。例如對靶向EGFR的藥物已被應用于臨床上抗腫瘤治療［18］，對p53通路的調節模式的認識及對有關分子結構的了解，促成了MDM2抑制藥物RG7112［19］等的產生，這些藥物均在一定程度上對一些腫瘤有較好的療效。近年來，基于對小鼠轉移性腫瘤模型中獲得的有關腫瘤轉移過程所涉及的分子機理的深刻認識，為開發出能廣泛抑制腫瘤轉移藥物提供了理論依據。由于受到ES細胞培養難等技術限制，目前遺傳改造疾病動物模型絕大多數來自于小鼠，CRISPR/Cas9技術在多種模式動物中的成功應用，使得更廣泛的動物遺傳改造成為可能，從而為構建除小鼠以外的遺傳改造疾病動物模型清除了技術障礙。

1．2．2在中醫藥學研究上的應用特點及其前景由于中醫癥候的標準化、量化從理論上和方法上的未統一、未確定，導致中醫癥候本身的描述和表征上存在爭議性，使得依據中醫藥理論所構建的疾病動物模型能被業者認可的極為有限。盡快制訂統一的中醫癥候確診標準，探索符合中醫藥理論的量化方法，探討和揭示中醫癥候與基因的表達調控及其功能的關系，有助于中醫藥實踐和理論的深入發展。中醫理論的整體觀和辨證觀強調了機體的整體性、個體的特異性和致病的辯證性在疾病診斷、病因、病機探索和疾病治療上的關鍵作用，提示需要以組學如功能基因組學、轉錄物組學、蛋白質組學和代謝組學等的理念和方法，洞察中醫癥候的病因和病機。因此，從遺傳學角度來解讀中醫癥候，更多體現在以某個基因為主的多基因間相互關聯和作用(整體性和辯證性)，更多表現為表觀遺傳學上的改變(個體性)所造成的癥候的發生和發展。現代遺傳改造技術的長足進步和CRISPR/Cas9等新技術的產生，使得經濟、快捷地在1個個體中對多個基因進行改造和進行人為模擬自然調控成為可能。隨著中醫癥候的標準化和量化從理論上得到統一和確定，方法上得到改進和廣泛的認同，相信遺傳改造技術所構建的中醫癥候動物模型在不久的將來必將面世，這將為中醫藥學的研究提供新的平臺，有望促進中醫藥學的實踐和理論發展達到新的高度。

2小結