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第1篇

優勢和特點

1)親和力高、特異性強。適配體與靶標之間，憑借彼此互補的三維結構，相互作用后形成牢固穩定的復合物，其解離常數通常能達到pmol/L～nmol/L的水平，并且能分辨出靶標結構上細微的差別。

2)庫容量大，識別范圍廣泛。SELEX技術的靶標遠遠多于經典的抗原抗體結合反應，除了有蛋白質、核苷酸分子外，還可以是糖類、氨基酸、維生素、抗生素、金屬離子、有機染料，甚至可以是細菌、病毒、寄生蟲等完整的細胞或組織，幾乎囊括了自然界中的全部物質。

3)合成容易，獲得方便，易于修飾。適配體的體積比傳統抗體小，篩選過程簡便、周期短，對實驗室的要求不高，并具備自動化控制的巨大潛力。經過化學合成和修飾以后可保持原生物活性不變，還可以增強其穩定性并增加其他新的化學性質，參加多類反應。標記了熒光、生物素和納米金顆粒之后，發展出了諸如分子成像技術等疾病診斷新方法。

4)重復性好，純度高。整個篩選和制備的過程在人為控制之下，所得到的適配體幾乎沒有生產批次之間的差異，便于日后的大規模生產和應用。的化學性質更穩定，不易降解，對溫度不敏感，保存時間長，即使變形也能在很短的時間內復性，利于室溫下運輸。

5)分子量小、穩定性高。相對于抗體或酶，適配體的化學性質更穩定，不易降解，對溫度不敏感，保存時間長，即使變形也能在很短的時間內復性，利于室溫下運輸。

6)應用便捷。SELEX技術所獲得的適配體又被稱作是核酸型抗體，其優于傳統抗體的性質是沒有免疫原性，因此便能獲得一些低免疫原性甚至無免疫原性靶分子的適配體。并且還省去了傳統抗體制備過程中的動物實驗，而直接從體外文庫中獲取。而且適配體更容易通過細胞膜，并且沒有毒性，利于檢測細胞內的靶分子和實現多層次的調控，并能較快地被機體清除代謝掉，經過特定的化學修飾后，還可使半衰期延長，穩定性提高，便于科學研究和疾病診治。

2SELEX技術的發展

目前SELEX技術出現了一些新的篩選方法，越來越多的與各種標靶相對應的適配體被篩選出來。如毛細管電泳法、硝酸纖維素膜過濾法、磁珠分離法、親和色譜法、Non-SELEX技術、無引物PCR-SELEX技術、微流體SELEX技術、生物芯片SELEX技術、原子力顯微鏡等各種新的模式也被應用到適配體的篩選中。同時還出現了SELEX技術與定量PCR，SEL-EX技術與流式細胞儀、SELEX技術與ELISA的聯合應用，更是極大的提升了篩選的效率和準確性。

2．1消減SELEX技術消減

SELEX技術是一種經過改良的SELEX技術。以完整細胞為靶標的消減SELEX技術，是在篩選過程中以完整的細胞作為靶標，并消減掉能與已知或未知的共有靶標結合的配體，經過消減后的次級隨機文庫再投入到特異靶標的篩選中。它的意義在于可以實現從兩組高度同源的完整細胞中，篩選出針對其中一種細胞的特異性適配體。這項技術可應用于發現新的腫瘤細胞識別結構，還可進一步作為“生物導彈”，獨立完成靶向治療或攜帶藥物，未來將會在腫瘤的治療中發揮巨大的功效。

2．2自動化SELEX技術

傳統的SELEX技術過程需要完成一套重復繁瑣的操作，使得篩選相對耗時耗力。自動化SELEX技術的建立可以簡化篩選過程，節約時間和物品的消耗，實現高通量和限定范圍，達到同時篩選多個靶分子的效果。自動化SELEX技術離不開現代分離儀器的配合，后者的發展推動了前者的進步。2001年Cox等使用Biomek2000自動化工作站成功篩選到了溶菌酶的特異性適配體，通過這種自動化篩選平臺，不到2d就完成了12輪的篩選。

2．3導向SELEX技術

適配體的特異性是整個SELEX技術的核心所在，為了提高適配體的特異性和穩定性，可將已知的能與靶標非特異結合的分子摻入到文庫中或預先與靶標進行混合后再篩選，這樣可獲得只與靶標特異結合的適配體。2002年Hamm等將此技術與抗個體基因型的方法聯合運用，成功獲得了特定激酶抑制劑的特異性RNA適配體。Martell運用特殊的導向SELEX技術，從隨機表達盒雜交文庫中篩選到了能與E2F蛋白具有高親和性的RNA適配體。

3SELEX技術在醫學中的應用

3．1SELEX技術在基礎醫學研究中的應用

依據核酸適配體具有與靶物質高特異性結合的能力，可以幫助我們尋找到疾病的發病機制。Roulet等提出把SELEX技術同基因表達串行分析手段聯合應用，并通過自動化的序列提取工藝，建立轉錄因子結合位點的定位模型。通過對轉錄因子適配體文庫中的某一序列進行測序，可了解該蛋白結合位點的特異性，探尋一些以前在基因組中從未研究過的結合位點，掌握在不同的核苷酸位點上非獨立堿基出現的先后順序，為闡明其結合機制提供一些線索。Bian-chi等采取SELEX技術發現，TRF1二聚體在端粒上有兩個相同的識別半位點，它們的距離可以變化，且兩個半位點的順序方向沒有區別。這為探索端粒長度的調節機制提供了新依據。

3．2SELEX技術在疾病診斷中的應用

腫瘤細胞及其標志物的早期檢測對于腫瘤的診斷及預后極為重要，目前已經篩選出多種腫瘤的特異性適配體，例如急性髓系白血病的適配體KH1C12、急性淋巴細胞白血病的適配體sgc8/sgc3/sgd3、惡性膠質瘤的適配體GBI-10、Burrkitt淋巴瘤的適配體TD05、非小細胞肺癌的適配體S1/S11e/S15、小細胞肺癌的適配體HCA12/HCC03/HCH07/HCH01、乳腺癌的適配體KMF2-1a、結腸癌的適配體KDED2/KD-ED7/KDED9/KC2D3、小鼠肝癌的適配體TLS9a/TLS11a、卵巢癌的適配體DOV3/DOV4/DOV6。它們可以特異地識別腫瘤細胞，僅需少量腫瘤細胞即可實現準確的鑒別和分型。將適配體與納米顆粒結合后通過比色檢測，觀察顏色的變化即可判斷有無靶標細胞。這個實驗非常敏感，樣本中的靶細胞數超過百個即可檢測出來，還不需要昂貴的檢測設備和待檢靶標的標記與修飾。因此，有可能成為常規篩查活體標本中新生腫瘤細胞的一種新方案。與此同時腫瘤細胞的分子成像技術也已經問世，它能夠從細胞水平對生物過程進行可視化描述及測量，不僅能定位病灶，觀察某些影響腫瘤細胞行為的生物過程，還能觀察腫瘤細胞對藥物的反應。Kim等研究將前列腺特異性膜抗原(PSMA)的特異性適配體與金納米材料結合后，帶有PSMA的前列腺癌細胞便能夠被特異性地標記出來，將其作為造影劑應用在前列腺腫瘤的影像學診斷中，比傳統的造影劑顯像時間更持久，毒副作用更小，應用價值更顯著。SELEX技術還在血液的生化檢查方面，顯示出一定的應用前景。用其檢測血液中的某些靶分子，將比傳統方法更特異和高效。腦尿鈉肽(BNP)常被臨床上用來評價急性心力衰竭或急性呼吸窘迫癥患者的病情和預后。Lin等采用SELEX技術的原理，篩選到了能與BNP特異結合的適配體。在微流體試驗模式下，被熒光標記的適配體可以快速測出血液中BNP的濃度，比放射免疫分析法或是免疫分析技術更精確、更經濟。C反應蛋白(CRP)是機體在應激狀態下生成的一種非特異性的急性時相反應蛋白，CRP與冠狀動脈粥樣硬化、心肌梗死等心血管疾病具相關性。Bini等開發出了一種帶有光化學性質的CRP特異性適配體，當血液中的CRP濃度超0．005mg/L時就能被檢測出來，敏感度非常高。這一成果為新型CRP診斷試劑的研制奠定了基礎。SELEX技術還被應用在病原微生物的檢測，其能克服傳統檢測方法在特異性和敏感性上的缺陷，為新型檢測試劑盒的開發提供有力支持。例如結合分支桿菌的特異性適配體CSRI2．11檢測過程比傳統的培養鑒定法更省時更敏感;丙型肝炎病毒的適配體ZE2可結合酶聯免疫吸附試驗實現丙型肝炎的早期篩查，不受抗體檢測時窗口期的制約;瘧原蟲乳酸脫氫酶的適配體PL1在臨床實踐中，可以很好的區分患者是否感染了出間日瘧原蟲或惡性瘧原蟲。

3．3SELEX技術在疾病治療中的應用

SELEX技術在疾病治療中的功效越來越來受到人們的重視。適配體在體內與靶分子結合，理論上可以對靶分子的生理功能和代謝過程產生影響，靶分子也會因此發生信號傳導的改變甚至喪失原本的功能，直接或間接阻斷疾病發生進程。以此開發的靶蛋白功能阻斷劑，日益顯示出其巨大的潛力。全球首個適配體藥物是2004年由美國食品和藥物管理局批準上市的哌加他尼鈉，可用來治療老年性黃斑變性。SELEX技術在凝血系統疾病的治療上具有一定的意義，已找到了可用作抗凝血和抗血栓藥物的適配體REG-1，其結合的位點是凝血酶的肝素結合位點以及纖維蛋白原結合位點。在治療免疫系統疾病方面，也已獲得了具有藥物開發潛力的特異性適配體，如可用來拮抗自身抗體已達到治療系統性紅斑狼瘡的適配體，還有能刺激T細胞釋放的4-1BB的適配體。對于腫瘤的治療，基于SELEX技術研制的適配體藥物更是走在前列，進入到了臨床試驗階段。如對實體瘤和復發性急性髓樣白血病有良好療效的AS1411，更出現了連接金納米棒的適配體，用作腫瘤靶向光熱治療。適配體藥物作為抗病毒藥，也展現出良好的前景，比如用來抑制狂犬病病毒的復制和干擾艾滋病病毒的體內合成。除此以外，核酸適配體還可作為運輸工具，特異性地把藥物運送至靶標細胞或組織達到定點清除的治療效果，研究比較成熟的有裝載著阿霉素，用來殺傷前列腺癌細胞的復合適配體藥物。

4展望

第2篇

國外遠程醫學技術的發展已有近40a的歷史，美國和西歐國家發展速度最快。其通信方式多采用衛星通信和綜合業務數字網(integratedservicedigi—talnetwork，ISDN)，它們在遠程咨詢、遠程會診、醫學圖像的遠距離傳輸、遠程會議和遠程軍事醫學等方面取得了較大進展，近年來還采用移動設備進行了遠程醫療的研究與應用。國內遠程醫學技術起步較晚，但是起點較高，發展非常迅速。遠程醫學技術從單一的電視監控、電話遠程會診逐漸發展為利用衛星通信、有線網絡、無線網絡、移動通信設備等進行數字、圖像、語音的綜合傳輸。我軍依托衛星通信設備建成了“軍隊遠程醫學信息網”，建立了數百個雙向站點及近百個移動站點，并將放射、超聲、內窺鏡、心電圖等輔助診療信息接入遠程醫學系統，實現了遠程醫療會診、遠程教學等遠程醫學信息服務。地方許多省市在國家衛生部門的指導下利用衛星、互聯網、醫療專用網等通信平臺建立了遠程醫學信息網絡。

2遠程醫學應用模式與實踐效果

2．1發揮高級醫學專家的作用，提高基層醫院的診治水平遠程醫療會診是遠程醫學服務中應用最為廣泛的項目之一l2l。我院利用衛星網、軍事綜合網、互聯網實現了與部隊醫院、干休所以及地方醫院的聯網。截止到2013年6月，我院開展遠程會診、病例討論、教學查房、網站電子病歷會診2558例次，其中指導臨床診治2356例，占92．10％；解決專科疑難問題1854例，占72．48％；有助于提高網點和下級醫院醫療水平2174例，占84．99％；及時解決轉院治療235例，占9．19％。由此可見，遠程醫療會診指導基層醫院臨床診治效果明顯，有助于提高基層醫院醫療技術和解決專科疑難水平，為危重疑難病的轉院治療開辟了一條快捷的綠色通道。

2．2積極舉辦遠程教學講座。擴大優勢學科的輻射范圍利用全軍遠程醫學信息系統，我院進行了臨床醫師執業技能的遠程教學輔導，組織我院全軍腎臟病研究所、全軍普通外科研究所等醫學專家就本領域的最新研究進展和臨床經驗開展遠程專題講座，在傳播知識和經驗的同時擴大了我院的影響。護理部組織不同專業的護理人員參加總部開展的護理新技術講座，對提高護理人員的技術水平起到很大作用。建站以來，共開展了“糖尿病腎病的診斷和治療”、“損傷控制性外科”、“腦血管病防治的挑戰與策略”、“關注心血管疾病的預防與個體化危險評估”、“腸內營養護理與進展”等4O個醫學、護理專題講座，46名醫學和護理專家遠程授課，全軍聽課站點共256個，聽課27940人次，受到聽課站點的一致好評。

2．3開展遠程醫學教育轉播，提高醫護人員的理論水平目前，全軍遠程醫學信息網教學內容主要針對我軍衛生工作的特點和特殊需求來設定，提供現場直播、錄播、轉播、遠程學術討論、課程高速下載、網上瀏覽等形式的教育培訓，對繼續醫學教育和推廣新技術發揮了積極作用。我院定期組織醫護技人員收看全軍遠程醫學的專題講座，通過醫院的閉路電視系統，建立了遠程衛星教育頻道，用以轉播全軍遠程教學，效果良好。教學錄像轉存在我院醫學信息網上，醫護人員可根據需要自行收看。我們在醫院網站上公布了遠程教學安排表，由訓練科下發遠程教學收看的通知。自2003年9月建立雙向衛星站點以來，共轉播全軍遠程專題講座1176次，39812人次收看了遠程講座，加快了全軍醫學新技術和新進展在我院的傳播速度和廣度。

2．4探索遠程醫療教學查房模式，提高基層醫院的醫療和教學質量遠程醫療教學查房是一種新型的查房手段，有別于面對面查房，l：L~n體檢和詢問病史是通過當地醫院的經治醫師來完成。我院利用全軍腎臟病研究所和全軍普通外科研究所的高級專家資源，與211醫院開展了腎臟科、普通外科遠程教學查房。醫學專家對該院病例進行了詳細分析，提出診斷意見和治療計劃，對患者的合理用藥、營養支持、手術方案等進行業務指導。為提高遠程查房效果，我們精心組織協調，將遠程教學查房與講學、專題講座、病例討論相結合，認真做好技術保障工作，積極預防醫療糾紛的發生}3】。遠程教學查房打破了空間與時間的限制，技術和應用13趨成熟，能夠共享醫學信息資源，優化醫學資源配置，使患者享受到高級別的醫療服務。

2．5開展機器人遠程手術示教，擴大臨床手術示教的應用范圍利用醫院數字化手術示教系統，遠程醫學中心將達芬奇機器人手術信息通過全軍遠程醫學衛星網轉播到醫院以外的場所，讓多地多人同時觀摩手術實況，實現手術室內外的音視頻交流、手術示教以及遠程醫療會診。我院2011年建立了機器人遠程手術示教系統，具有多通道圖像選擇、可視對講、示教過程錄制、遠程教學等功能，實時傳輸與交互時圖像清晰、語音清楚，且操作簡便、管理規范。系統提供了手術教學觀摩、專家手術示教、遠程手術教學轉播、遠程醫學技能培訓、機關領導遠程巡查等功能，多次配合總后衛生部組織的大型會議活動，應用效果較好。機器人遠程手術示教系統的建立，充分發揮了現代教育技術在臨床醫學教學中的作用，擴大了手術示教資源數據的應用范圍，成為一種醫學生手術技能培訓的教學資源。

2．6建立遠程在線考試平臺，開拓醫學培訓管理模式計算機和網絡技術的普及應用為衛生系統信息化建設向深層次開發應用提供了良好的系統平臺和技術支撐，為醫務人員培訓帶來了管理、技術、配需等模式的變革，有效地解決了醫務培訓和考試模式覆蓋面小、組織難度大、方法單一、效率低下、信息共享程度低等多個瓶頸問題。基于衛星通信網與醫院局域網絡平臺的全軍遠程醫學培訓管理系統，最大限度地滿足了衛生醫療系統人員培訓快速發展的需求，遠程醫學培訓系統考試認證模塊主要應用于醫護人員遠程繼續醫學教育和遠程在線考試，具有方便快捷、實時同步、情景化等特點。在考試系統中，可以查看考試科目、考試場次、考試人員，網管中心收到考試人員信息后，給每位參考人員分配條形碼，參考人員輸入條形碼及密碼后進人在線答題，答完題后保存即可。2012--2013年，我院組織150名感染控制相關人員和野戰醫療所成員進行醫院感染管理知識、衛勤理論知識的在線考試，培訓通過率為98％。軍隊遠程醫學培訓管理系統在新時期軍隊醫務人員的培訓和考核中起到了非常重要的作用，在拓展新技術應用及創新培訓模式上意義非凡。

3遠程醫學發展策略與思考

盡管我國的遠程醫療已取得初步的成果，但距離發達國家技術水平還有一定差距，在技術標準、操作規范、政策法規和實際應用等方面還需要不斷完善。

3．1規范遠程醫療會診流程，提高遠程醫療會診質量病歷資料是遠程會診專家診斷的客觀依據，全面采集和安全傳輸病歷信息是保證遠程醫療質量的關鍵I5l，尤其是影像資料，它是會診專家對疾病作出診斷的重要依據，申請醫師準備病歷資料要詳細、完整、準確，為會診專家提供可靠有效的患者信息和清晰的影像資料。由于遠程醫療系統缺乏統一的醫療規范和技術標準，各家醫院規模不同，使用的遠程醫療系統不一樣，各地區網絡傳輸的信息通道存在差異，造成醫療信息不能及時有效地共享，實現醫療單位全方位、多元化聯網比較困難。受申請方醫療條件和醫師技術水平等因素的影響，部分申請醫院存在病歷資料準備不完整、不準確，遠程診療信息質量不高，影像資料的圖像數字重建處理后圖像不清、顏色不正等問題，使得會診專家無法做出明確的診斷，易對患者的治療造成影響。因此，要進一步建立遠程醫療質量控制體系，規范遠程醫療會診流程，建立會診資料審核與管理制度，統一遠程會診病歷形式，完善遠程病歷資料的采集、傳輸、歸檔、保存工作。

3．2完善遠程醫學相關法律法規，保障醫生和患者的權利隨著網絡建設的迅速發展，我國已經具備遠程醫療的基礎條件，遠程醫療正向著移動性、實時性、多樣性方向發展，其法律問題急需立法跟進嘲。遠程醫療必須在合理的體制與法律法規保障下運行，才能確保患者安全，保障醫生和患者的權益。目前，我國遠程醫療法規體系尚不健全，如遠程會診醫師資格的認定、醫療責任的劃分、保護患者隱私權、遠程醫療的知情同意、遠程醫療中不良后果的處理等問題都亟待解決_7J。此外，遠程醫療收費缺乏統一的標準和勞務補償規定，醫療專家的技術價值沒能得到合理的體現，不能有效地調動醫療專家的積極性。相關立法部門及衛生部應盡早出臺遠程醫療管理辦法，通過立法或部門規章的方式，明確遠程醫療服務的概念、流程、監督管理以及法律責任，規范遠程醫療服務行為，保證我國遠程醫療持續穩定地發展。

3．3制定繼續教育學分政策，促進遠程繼續教育持續發展遠程繼續教育是改善醫務人員供需矛盾的有效方式，是為國家和醫療機構節約培訓費用、時間的創新方法，是提高醫務人員醫療技術水平的重要手段之一。作為一門新興的交叉學科，需要進一步完善遠程繼續教育的內容和質量，進一步強化遠程教育管理，通過遠程教育系統實現對學生學習過程的監督，通過嚴格的考核、認證與學分制度實現對學生學習過程及結果的管理閻。

3．4加強人才隊伍培養，提高從業人員素質遠程醫療涉及醫學、計算機技術、通訊技術、日常維護等方面，需要計算機技術人員、計算機應用人員、醫學專家、管理人員等協調配合。目前，大多數醫院是由兼職人員進行遠程會診，具有極大的不穩定性。在現行的條件下，國家要對遠程醫療進行改革，對遠程會診人員實施定編定崗定員，并對其進行專業培訓，提高遠程醫療業務水平，提高計算機和通訊技術能力，做好遠程醫學資料規范化管理，積極研究和解決遠程醫療中的各種問題，促進遠程醫療的不斷發展。有關部門要制定具體的會診醫師醫療道德規范和管理辦法，形成一套完整的會診醫師管理和制約機制，確保參與會診的專家都是經驗豐富、技術過硬的醫療人員，保證遠程醫療會診及時、有效、安全。

3．5加強野戰化應用研究和訓練，提高衛勤支援保障能力我軍遠程醫學系統建設已經多年，在平時、應急和衛勤演練中均發揮了顯著作用，已經成為現代衛勤支援保障的一種新型模式。通過多年的技術研究與探索，在遠程醫學信息網的基礎上，我軍研制了由野戰會診車和遠程醫療會診箱組構成的野戰機動遠程醫療支援系統。今后尚需進一步加強復雜戰場環境中遠程醫療技術的應用研究和訓練，不斷完善技術手段，進行設備和軟件的升級，逐步形成科學的應急機動遠程醫療保障體系，確保在未來野戰或搶險救援環境中，能夠充分利用遠程醫療技術手段，提高傷病員救治率，降低死亡率，使遠程醫學支援系統在應急和衛勤保障中發揮更大作用。

4結語

第3篇

由于篇幅限制，本文下面著重介紹聚合物納米藥物。迄今為止，用于納米藥物輸送的載體主要是聚合物［12］。因為聚合物主要有以下優點：分子量大，由于EPR效應，作為載體能使藥物在病灶部位停留較長時間，延長療效。可通過調節聚合物物理化學性能和自身降解而達到緩釋或控釋藥物的目的。易功能化，可把一些具有靶向作用或控釋功能的組分鍵合在聚合物粒子表面。可調控的生物降解性，避免藥物釋放后聚合物載體材料在人體器官聚積，產生毒副作用。（1）聚合物鍵合藥物。聚合物鍵合藥物又稱為聚合物前藥，它們的生物活性取決于鍵合的小分子藥物是否能夠在病變區被及時釋放出來。傳統的小分子化療藥物在給藥過程中遇到許多問題，如在水中溶解性和穩定性較差、體內迅速清除、毒副作用大等。聚合物鍵合藥物采用化學橋聯穩定藥物分子，將小分子藥物以可降解的化學鍵鍵合到聚合物骨架上，可以有效避免納米顆粒在體內循環過程中不必要的藥物泄露，而通過不同的化學鍵的選擇，特別是那些對病變局部環境敏感的化學鍵，比如pH和酶敏感化學鍵，可以實現在腫瘤組織或腫瘤細胞內的可控釋放，這使得其相對于通過物理相互作用包載型的納米藥物更加具有優勢。常見的聚合物骨架包括聚乙二醇（PEG）、聚谷氨酸（PGA）、聚N-（2-羥丙基）甲基丙烯酰胺（HPMA）。Duncan等研發了一系列HPMA抗腫瘤鍵合藥物，目前正在進行臨床I、II期研究。化療藥物是以Gly-Phe-Leu-Gly鍵合到聚合物骨架上。通過細胞內溶酶體的酶解作用，鍵合的抗腫瘤藥物可以被有效地釋放出來，達到了細胞內給藥的要求［13］。再比如將galactose鍵合到聚合物骨架上可以有效地增加這些納米藥物的肝靶向性［14］。（2）聚合物-蛋白質結合體：聚乙二醇和多糖經常用于制備蛋白質高分子共價結合體。獲FDA批準可在臨床上使用的聚合物-蛋白質結合體大多數是由聚乙二醇制備的（PEGylation）。PEGylation可增加蛋白質的水溶性和穩定性，又可降低其相應的免疫原和抗原性，從而延長藥物在體內的循環半衰期［15，16］。如羅氏公司生產的PEGasys（PeginterferonAlfa-2a）可以使干擾素在血清中的半衰期提高50-70倍［17］。高分子蛋白質結合體的制備方法有：帶有功能基團的高分子鏈與蛋白質活性部位直接連接；將與蛋白質具有特異結合作用的分子首先與高分子以共價鍵結合，而后實現高分子與蛋白質的特異性結合。目前關注的熱點之一是對于具有治療作用的蛋白質和催化功能的酶等生物特異性蛋白質，與高分子結合后如何保持其生物功能的問題。（3）RNA納米顆粒：在藥物開發史上，化學藥物和蛋白質藥物已出現，RNA藥物或以RNA為目標的藥物將是藥物開發的第三個里程碑。RNA是由腺嘌呤（A）、尿嘧啶（U）、鳥嘌呤（G）和胞嘧啶（C）構成的一種核糖核酸高分子.與Watson-Crick的DNA堿基配對（A-T，G-C）的雙螺旋鏈的結構不同，RNA的二級結構里經常出現一些非傳統的堿基配對如環環相互作用。通過底端向上的“自組裝”技術，包括模板法和非模板法，RNA分子可以構建種類繁多的和具有生物功能的納米結構。RNA納米治療劑的獨特之處在于，其支架、配體和治療劑都是由RNA組成，由于其均勻的納米級尺寸、良好的生物相容性、低毒性和目標特異性，使其有利于在活的機體內應用而不會在正常器官內積累［18］，為癌癥的治療提供了參考意見。郭培宣等人于1986年構建phi29DNA組裝馬達，是至今所能構建最強大的生物馬達。1987年郭等人［19，20］報道了phi29噬菌體中由pRNA（packagingribonucleicacid，簡稱pRNA）驅動的納米馬達。該納米馬達的功能是包裹DNA并將DNA運送到病毒衣殼中，ATP為這種RNA馬達提供能量。隨后，郭的研究團隊證明pRNA分子可以經過改造構建成二聚體、三聚體和六聚體的納米顆粒，從而開創了RNA納米技術［21，22］。利用此技術，該團隊研發了一系列多功能RNA納米治療劑，可用于靶向治療腫瘤，且不會損傷正常組織。例如［23-26］，利用重新改變結構的RN段攜帶多達4個治療和診斷模塊構建出了超穩定的X形RNA納米顆粒。這些RNA納米顆粒可納入沉默基因的小干擾RNA，調控基因表達的micro-RNA，靶向癌細胞的核酸適體，或是能夠催化化學反應的核酶［27］。（4）固體聚合物納米粒子。其制備方法包括單體聚合成聚合物納米粒子和聚合物后分散自組裝形成固體納米粒子。常見聚合物載體有聚氰基丙烯酸烷酯、聚乳酸、聚（乳酸-乙醇酸），以及天然大分子如殼聚糖和白蛋白等。藥物通過物理吸附或化學鍵合方法引入載體。Abraxane是第一個獲FDA批準的聚合納米粒子藥物，用于乳腺癌、肺癌和胰腺癌的治療，由白蛋白納米粒子和鍵合的paclitaxel組成，尺寸約130nm［28］。聚合納米粒子作為藥物載體除需具備生物相容性和生物降解性之外，單分散性要好。將納米粒子表面接枝PEG可有效增強分散性和在體內的循環穩定性。此外，研發多功能納米粒子以便提高靶向性也是當今研究的一個熱點。（5）聚合物納米膠束。常見小分子表面活性劑形成的膠束穩定性較差，不適于藥物運輸。而聚合物納米膠束，具有載藥量高、載藥范圍廣、穩定性好，體內滯留時間長等優點［29，30］。常用于難溶性藥物、大分子藥物及基因治療藥物的載體，還可實現靶向給藥，具有廣泛的應用前景。聚合物納米膠束通常是由具有親水部分和疏水部分的兩親嵌段共聚物在水中自組裝形成的納米級大小的核-殼型膠束，尺寸大約20-100nm。其中親水部分多由PEG組成，疏水部分多由聚乳酸、聚環氧丙烷、聚氨基酸組成。目前至少有6種聚合物納米膠束抗腫瘤藥物進行臨床研究。納米藥物是具有巨大發展前景的新型藥物，其在醫藥領域的發展必將引起疾病診斷和治療的革命。目前，納米醫藥技術的基礎理論及納米藥物的制備工藝等還很不完善。基礎理論方面，人們對納米藥物在體內的行為，包括組織分布、藥代動力學和藥效，以及它們與載體的化學結構和物理性能之間的相互關系，都缺乏深入和系統的研究；從制備工藝來講，制備工藝要求操作方便、成本低、易于工業化放大生產，產品性能要穩定。因此，納米技術在醫藥領域中的研究還需做大量的工作。其未來發展方向是增強載藥量、提高靶向作用及控釋能力、降低超敏反應［31］。

2納米生物醫用材料

納米生物醫用材料是納米材料與生物醫用材料的交叉，在人類康復工程中發揮重要作用。納米生物醫用材料將解決臨床對傷口敷料、人造皮膚、人造血管和組織工程支架、高性能組織修復、器官替換的迫切需求［32-34］，而且已顯示出巨大的潛在應用價值。材料支架在組織工程中起著重要作用［35］。模仿天然的細胞外基質結構而制成的納米纖維生物可降解材料已開始應用于組織工程的修復和再生。由于軟骨再生能力有限，軟骨組織工程領域的發展具有重要意義，特別是在治療老齡化社會日益流行的大關節骨關節炎方面［36］。嵇偉平等采用塑性變形和化學處理方法在Ti6A14V合金上制得一種新型多孔納米晶體，通過體外實驗研究了成骨細胞在納米Ti6A14V合金表面的黏附情況。結果表明，與普通鈦合金相比，納米表面鈦合金早期就能使成骨細胞偽足伸展良好，促進成骨細胞緊密貼壁和早期融合，與細胞黏附相關的Integrinβ1的表達也高于普通鈦合金，為將納米技術應用到人工關節等植入器械領域提供了新的方向［37］。還可以將納米骨材料［38］植入體內填充各類型的骨缺損，其網狀結構可生長出很多新生的骨細胞，所有填的納米骨材料，最后會降解消失，骨缺損部能完全被新生骨取代。目前醫用納米羥基磷灰石/聚酰胺66復合骨充填材料已投入市場，對骨缺損的恢復具有較好的作用。納米技術與生物醫學的結合，為醫學界提供了全新的思路，在醫學領域的應用已取得一定成果。但目前大多數研究還處于動物實驗階段，仍需大量臨床試驗予以證實，納米材料應用的生物安全性也有待進一步提高。這就要求生物醫學研究者與納米材料的研究人員合作需進一步加強，制造出更先進的生物醫用納米材料。

3納米診斷學

納米診斷學是納米生物技術在分子診斷中的應用，對于發展個性化治療具有重要意義。目前納米生物技術在臨床診斷方面的研究主要集中在納米生物傳感器［39，40］和成像技術［41，42］、使用制造納米機器人在細胞水平上進行維修，生物標志物的提取及測定等［43，44］領域，以疾病的早期診斷和提高療效為目標。

3.1體外生物分子檢測

超靈敏的生物分子檢測方法可以服務于臨床診斷［45，46］。由于待測分子含量很少，因此，對方法的檢測靈敏度有很高要求。納米材料特有的性質可以極大地提高分子檢測的靈敏度和簡便性［47，48］，人們研究了各種各樣的超微量生物分子檢測的信號放大方法［49，50］。丁良等［51］利用納米晶體中陽離子交換反應釋放的陽離子來誘導熒光染料，用于痕量生物分子的檢測，取得良好效果。實驗表明基于ZnS納米簇的陽離子交換放大器的檢測性能優于酶聯免疫吸附測定法（ELISA），檢測限低1000倍。標志著利用便攜式床旁檢測設備檢測生物標記物成為可能。

3.2體內診斷

3.2.1注射PEG-Glu-GNPs后腫瘤的輪廓很容易與周圍組織區別開來，這種復雜的探針可以實現體內疾病的早期診斷，大大有助于癌癥或癌轉移的早期發現［52］。另外開發體內神經遞質參與腦化學的監測是一項具有挑戰性的工作，有助于進一步理解生物分子在病理和生理上的作用。Liu等［53］報道了一種新型的封裝有金納米顆粒的玻璃毛細管來感應大腦多巴胺，結果表明，全氟磺酸改進Au/GCNE可成功用于監測麻醉大鼠紋狀體的多巴胺。Kempen等用光學顯微鏡和掃描電鏡定位、觀察金納米粒子聚集的腦腫瘤模型，發現納米顆粒僅在含有腦腫瘤細胞的區域內聚集，在正常腦組織周圍沒有發現［54］。3.2.2量子點（半導體納米晶體）量子點是以CdSe為核、CdS或ZnS為殼的核-殼型納米體，具有優良的光譜性能。水溶性的量子點在生物化學等研究領域顯示了極其廣闊的應用前景。它的細胞毒性低，可用于活細胞及體內非同位素標記的生物分子的超靈敏檢測。李朝輝等［55］利用反相微乳液技術，以CdTe量子點為核，SiO2為殼，一步制備了表面帶有氨基和磷酸基團的核殼型量子點熒光納米顆粒.該顆粒水溶性好，大小均勻，有效改善了CdTe量子點的不穩定性，成功實現了對肝實質細胞的識別。由于量子點技術有其獨特的標記特點，它必將成為今后生物分子檢測的尖端技術，為DNA檢測（DNA芯片）、蛋白質檢測（蛋白質芯片）和探索蛋白質-蛋白質之間（抗原-抗體、配體-受體、酶-底物）反應原理提供更先進的方法。同時也將極大推動生物顯像技術和生物制藥技術的迅猛發展，給疾病的診斷和治療帶來巨大進步。3.2.3納米磁性顆粒較大尺度的磁性納米顆粒呈現鐵磁性，在交變磁場的作用下可通過磁滯現象產熱，用于癌癥的靶向熱療［56］。而粒徑小于20nm的磁性納米顆粒通常顯現出超順磁性，可被廣泛應用于臨床診斷領域。目前在臨床診斷方面較為成熟、發展較快的應用主要包括：磁共振成像、生物分離、細胞篩選等。（1）磁共振成像（MRI）作為一項新的醫學影像診斷技術，近年來發展十分迅速，所提供的特有信息對診斷疾病具有很大的潛在優越性。利用超順磁性氧化鐵磁性納米顆粒在生物體組織內的特異性分布，有助于提高該部位腫瘤與正常組織的MRI對比度，因而作為造影增強劑被應用于MRI，進行腫瘤及其他疾病的診斷［57］。（2）生物分離。因磁性納米顆粒具有易操控性、比表面積大等優點，使功能化的磁性納米顆粒的應用具有很大的吸引力［58］。當前磁分離的研究涉及生物領域的多個方面，如血液中金屬離子的去除，蛋白質、核酸等的富集、固定化酶的回收與重復等［59］。Yan課題組［60］利用磁性氧化鐵粒子作為載體固定蛋白酶A，并利用其能夠與乙肝病毒表面抗原抗體發生特異性結合的性質，達到測定乙肝病毒的目的。（3）細胞篩選。當組織或血液中僅有微量癌細胞的時候，通過特定的技術就可以精確地檢測到，從而實現對疾病的早期診斷和治療，必將為病人獲得寶貴的治療時間，提高治愈率。所以細胞篩選具有重要的意義。免疫磁珠細胞篩選法可在幾分鐘內從復雜的細胞混合物中分離出很高純度的細胞。Mousavi等［61］等開發了一種新型的與金納米條結合的微流控芯片，利用高效免疫磁珠法捕捉人血中極少量的細胞，可以達到簡單而有效的檢測高純度目標細胞的目的。可以預見，在未來，更加精確的細胞篩選技術將是一個非常熱門的研究方向［62］。雖然功能化的磁性納米材料已經有了廣泛的應用，但如何設計更簡單的制備過程和更新穎的功能化方式以使材料本身具有更好的分散性和使用壽命，仍是研究者們探索的方向.3.2.4納米生物傳感器在癌癥研究領域，利用納米技術制成的傳感器可望使各種癌癥的早期診斷成為現實［63］。納米傳感器靈敏度很高，在進行血液檢測時，當傳感器中預置的某種癌細胞抗體遇到相應的抗原時，傳感器中的電流會發生變化，通過這種電流變化可以判斷血液中癌細胞的種類和濃度。目前越來越多的風險投資正在涌入這一領域，但這一技術在實用中還有一些技術難題需要解決。今后可能會有多種納米傳感器集成在一起被置入人體，以用來早期檢測各種疾病。3.2.5生物芯片生物芯片是基因生物學與納米技術相結合的產物，它不同于半導體芯片，它是在很小的幾何尺度的表面積上，裝配一種或集成多種生物活性分子，僅用微量生理或生物采樣，即可同時檢測和研究不同的生物細胞、生物分子和DNA的特性，以及它們之間的相互作用，獲得生命微觀活動的規律。具有集成、并行和快速檢測的優點，生物芯片技術已經成為21世紀生物醫學工程的前沿科技。基于納米結構陣列的蛋白質芯片和微流控芯片技術在診斷學和生物傳感技術方面的應用具有巨大的潛力［64］。Ali等［65］制備的基于氧化鎳納米棒的微流控生物芯片，采用電化學檢測法來測定人體血液中的總膽固醇濃度，線性范圍為1.5-10.3mmol/L，靈敏度高達0.12mA•mmol-1•cm-2。DNA芯片技術可以快速分析大量的基因信息，從而使生物醫學工作者可以研究并收集基因表達和變異信息，還可用于監測不同的人體細胞和組織基因表達，以檢測癌癥或其它疾病所對應的基因的變化。3.2.6納米機器人納米技術與分子生物學的結合將開創分子仿生學新領域。“納米機器人”是根據分子水平的生物學原理為設計原型，設計制造可對納米空間進行操作的“功能分子器件”。以色列科學家研發出一種“膠囊相機”，將攝像頭內置入比普通感冒藥稍大的膠囊內，以大約每秒14張照片的頻率拍攝消化道內的情況，并同時傳回外置的圖像接收器，可進行人體消化道腫瘤監測。還可將納米機器人注入人體血管內，進行全身健康檢查，疏通腦血管中的血栓，清除心臟動脈脂肪沉積物，用于動脈粥樣硬化的治療；可吞噬病毒，殺死癌細胞；可將納米機器人以插入導管的方式引入到尿道或膽道里內，直接到達結石所在的部位，并且直接把結石擊碎，進行腎結石、膽結石的治療；還可進行人體器官的修復工作、作整容手術、從基因中除去有害的DNA，把正常的DNA安裝在基因中，這樣可以從根本上治愈遺傳缺陷或病毒，使機體正常運行。未來發展趨勢是當機器人醫生發現可疑病變組織后，立即能伸出“手”來取樣進行活檢。納米機器人在體內的生物傳感與智能配送生物活化劑有很大潛力［66］。

4納米材料和納米生物技術的安全性問題

隨著納米技術的迅速發展，不可避免地導致含有納米顆粒的工業廢水的排放［67］，納米材料的潛在的免疫毒性機制所引起的不良反應還沒有得到足夠的重視［68］。納米顆粒可直接穿透人體皮膚引發多種炎癥；可穿透細胞膜，將異物帶入細胞內部，對人體腦組織、免疫與生殖系統等方面造成損害等。如二氧化鈦容易在飲用水中聚集，從而污染環境、影響健康。接觸二氧化鈦納米微粒后，人體肺部將可能出現炎癥。銀納米顆粒目前已被大量使用。研究表明，即使它在環境中的聚集量很低，也會對水中無脊椎動物造成傷害。碳納米管是工業和實驗所需的材料，注射了碳納米管的老鼠會產生動脈粥狀化、線粒體脫氧核糖核酸損傷等反應。當攝入量較大時，對肌肉細胞也有毒性，會對人體健康有不利影響。但盡管納米生物技術的應用有一定安全性的問題，它的應用也會越來越廣泛，同時這也為納米技術將來的發展指明了方向——如何提高其安全性問題是研究的目標之一。

5發展前景