本站小編為你精心準(zhǔn)備了難溶性藥物增溶材料的研究參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

《新材料產(chǎn)業(yè)雜志》2014年第八期

1.固體分散體技術(shù)中的增溶材料

廣義的固體分散體是指藥物分子分散在任何固體載體中形成的結(jié)構(gòu)。在近期的實際應(yīng)用中，固體載體一般選用非晶性高分子材料，例如羥丙基甲基纖維素（HPMC）、醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯（HPMCAS）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）及其與醋酸乙烯酯的共聚物（PVPVA）等。表1列出了固體分散體用高分子材料在不同藥品中的使用情況[3-4]。一般而言，藥物有效成分是幾十微米大小的晶體顆粒，在溶解過程中，有效成分分子自晶體表面緩慢脫離進(jìn)而溶解。在理想的固體分散體中，藥物的有效成分是以分子形式均勻地分散在高分子載體中，形成玻璃態(tài)溶液。固體分散體增溶機(jī)理可采用“彈簧-降落傘模型”[3-4]來解釋：服藥后高分子載體可迅速溶解，使藥物分子快速地分散在胃腸液中，無需晶體溶解過程，從而快速在胃腸液中形成了藥物的過飽和溶液（“彈簧”過程）。過飽和溶液形成之后，藥物吸收和藥物沉淀結(jié)晶2個過程同時進(jìn)行、相互競爭。選擇合適的高分子材料可以極大地延緩藥物的沉淀結(jié)晶過程，延長胃腸道中藥物溶液的過飽和狀態(tài)（“降落傘過程”），從而提高難溶性藥物口服吸收的生物利用度。從上述原理可以看出，高分子載體的選擇對于固體分散體的性能至關(guān)重要。一方面，高分子載體與藥物分子在固相中應(yīng)該有很好的相容性，這樣藥物才可能在高載藥量條件下仍以分子水平分散；另一方面，高分子載體在溶解時應(yīng)能延緩藥物在過飽和溶液中的沉淀結(jié)晶，避免出現(xiàn)“快速溶解-快速沉淀”的無效增溶現(xiàn)象。目前使用的高分子載體材料均不是專為固體分散體技術(shù)設(shè)計的，由于結(jié)構(gòu)上的巨大差異，它們與常見難溶性藥物的相容性較差，一般載藥量超過5%就會使藥物在高分子載體中達(dá)到玻璃態(tài)的過飽和狀態(tài)，處于熱力學(xué)不穩(wěn)定狀態(tài)。但是，由于處于玻璃態(tài)的高分子體系粘度極高，藥物分子的擴(kuò)散、聚集和結(jié)晶在動力學(xué)上受到了極大地抑制，固體分散體可長期保持均相狀態(tài)，使藥物能夠滿足2～3年的儲存要求[4]。

值得注意的是，水是一種非常有效的增塑劑，儲存過程中固體分散體如果吸濕嚴(yán)重會降低藥物分子聚集結(jié)晶的動力學(xué)障礙，從而破壞藥物本來能夠以分子水平均勻分散的理想結(jié)構(gòu)。例如，低分子量的聚乙烯吡咯烷酮（PVP-K12）在53%的相對濕度下儲存，其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度會從170℃降低到23℃，在室溫下處于或接近于橡膠態(tài)。因此，目前的固體分散體產(chǎn)品傾向于使用HPMCAS這類吸濕性較低的高分子材料，同樣在53%的相對濕度下可以使玻璃化轉(zhuǎn)變溫度保持在100℃以上，在20%～50%的載藥量下仍可以在2～3年的儲存期中抑制藥物聚集結(jié)晶[5]。另外，HPMCAS是一種腸溶包衣用高分子材料，其在酸性水溶液中不溶，但可以在小腸的中性條件下溶解。因此除了采用噴霧干燥和熔融擠出這2種常用的制備方法外，還可以把藥物和HPMCAS溶于共同的溶劑〔如二甲基甲酰胺（DMF）〕中，然后在酸性水溶液中共沉淀來制備藥物-高分子均相固體分散體。這種方法對制備那些高溫下不穩(wěn)定（不適合熔融擠出）和在常見易揮發(fā)溶劑中溶解度低（不適合噴霧干燥）的藥物來說至關(guān)重要。藥物在胃腸道中溶解時，高分子材料延緩藥物分子沉淀結(jié)晶的機(jī)理仍不明確，在溶液中可以觀察到藥物和高分子形成納米尺度的聚集體，但其微觀結(jié)構(gòu)尚不清楚[5]。可能是高分子吸附在藥物的納米聚集體上，也可能是二者在納米聚集體中均勻分散的結(jié)構(gòu)。有研究認(rèn)為，聚集體的納米尺寸和其中藥物分子處于無定形狀態(tài)這2個因素都可以使得溶液中藥物分子濃度遠(yuǎn)高于其平衡溶解度，并且高分子的存在可能抑制了聚集體中藥物結(jié)晶過程，從而延長了過飽和狀態(tài)；另外一種猜測是溶液中藥物分子和高分子形成了分子復(fù)合物，降低了藥物的結(jié)晶傾向；還有研究認(rèn)為，可能是高分子吸附在新形成的納米尺寸的藥物晶體上，抑制了晶體的長大。高分子延長藥物過飽和的機(jī)理仍在研究，不斷提出的新機(jī)制和新理論有助于設(shè)計合成更為有效的載體材料[4-5]。

多年以來，固體分散體產(chǎn)品中所用的高分子材料并不是專為難溶性藥物設(shè)計的。鑒于難溶性藥物的增溶問題越來越重要，專為此類藥物開發(fā)新的藥用材料變得尤為重要。BASF公司最近推出了名為Soluplus的材料（其公布的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如圖1所示），它是聚乙二醇、醋酸乙烯酯和乙烯基己內(nèi)酰胺組成的共聚物（比例為13∶30∶57，分子量為9萬～14萬），其中聚乙二醇為親水組份，其余為疏水組份。Soluplus可溶于常見有機(jī)溶劑且玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為70℃，非常適合噴霧干燥和熔融擠出等常用的固體分散體制備工藝。更重要的是，由于其兩親性質(zhì)，Soluplus在溶液中會自發(fā)形成膠束，對很多疏水性藥物的增溶效果明顯，是一種專門為難溶性藥物開發(fā)的新型增溶材料。

2.環(huán)糊精包合技術(shù)

環(huán)糊精是一類由葡萄糖單元以1，4-糖苷鍵連接構(gòu)成的環(huán)狀分子，主要包括分別以6個、7個和8個葡萄糖構(gòu)成的α-、β-和γ-環(huán)糊精。環(huán)糊精在水中呈輪胎狀構(gòu)型，親水基團(tuán)分布在外部，內(nèi)部空腔則是疏水的，因此可以和形狀大小合適的疏水性藥物形成包合物，由于藥物的疏水部位處于環(huán)糊精空腔內(nèi)，因此大大提高了藥物的溶解度。與固體分散體不同的是環(huán)糊精包合物技術(shù)除了可以應(yīng)用于口服藥品，還可以應(yīng)用在各種注射制劑中[6]。各種環(huán)糊精中，β-環(huán)糊精的生產(chǎn)成本最低，但是由于其自身的溶解度很差（室溫下約為18mg/mL），臨床藥品中一般使用的是環(huán)糊精的衍生物，例如羥丙基-β-環(huán)糊精和磺丁基-β-環(huán)糊精，它們的溶解度都大于500mg/mL。目前全球約有30種藥品使用環(huán)糊精增溶難溶性藥物，表2列出了在美國FDA批準(zhǔn)藥品中環(huán)糊精的使用情況。值得注意的是，最近幾年批準(zhǔn)的藥品中大多使用的是磺丁基-β-環(huán)糊精，其結(jié)構(gòu)如圖2所示。使用磺丁基-β-環(huán)糊精可提高藥物-環(huán)糊精形成包合物的效率，這是因為很多難溶性藥物含有弱堿基團(tuán)，除了藥物-環(huán)糊精空腔的疏水相互作用之外，還可以與磺丁基-β-環(huán)糊精的6～7個丁基磺酸基團(tuán)相互作用。由于環(huán)糊精的分子量大（例如磺丁基-β-環(huán)糊精的分子量約為2163Da），且包合效率較低，制劑中的環(huán)糊精用量往往很大。例如在Vfend靜脈注射液中，需要使用3200mg磺丁基-β-環(huán)糊精來溶解200mg的有效成分伏立康唑Voriconazole。幸運的是臨床使用的環(huán)糊精毒性很低，磺丁基-β-環(huán)糊精在大鼠中靜脈注射的急性半數(shù)致死量（LD50）高于15g/kg。在臨床使用藥品時，羥丙基-β-環(huán)糊精的靜脈注射使用量最多為16g/天，而磺丁基-β-環(huán)糊精為14g/天。此外，對于很多難溶性藥物的注射制劑來說，環(huán)糊精包合技術(shù)可能是唯一的選擇，例如伏立康唑（Voriconazole）和齊拉西酮（Ziprasidone）。

3.結(jié)語

隨著新藥開發(fā)的日益困難，提高難溶性藥物的增溶技術(shù)正在成為新藥開發(fā)的重要方向和突破口之一，增溶技術(shù)的重要性日益凸顯，其中增溶材料的研發(fā)是關(guān)鍵。但目前我國對于增溶材料的研究和應(yīng)用嚴(yán)重滯后，限制了我國高端制劑的研制和開發(fā)。未來政府和各研究部門應(yīng)當(dāng)加強(qiáng)對增溶材料研發(fā)的支持力度。

作者：寧寧單位：北京萬生藥業(yè)有限責(zé)任公司