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《中國畜牧雜志》2014年第十期

1FMD

1.1診斷技術FMD的實驗室診斷方法主要包括生物學方法、免疫學方法和分子生物學方法，由于前2種方法對樣品具有一定的依賴性、靈敏度不高，尤其是難以區分無癥狀的感染動物，而分子生物學方法可從根本上解決這一難題。分子生物學檢測方法主要有RT-PCR法、環介導等溫擴增法（LAMP）、核酸序列依賴擴增技術，還有處于發展階段的基因芯片技術。但應用最廣泛的是RT-PCR方法，特別是近年來實時熒光定量RT-PCR法因檢測時間短、靈敏度高等優點，已應用于FMDV的快速檢測。本團隊設計了FMDV的通用引物及O型、A型、Asia1的分型引物，建立FMDV及其分型檢測的熒光定量PCR方法，可用于規模化牛場的奶樣和環境監測，為FMDV的預報預警提供有力的技術支撐。

1.2疫苗研發疫苗在FMD防控中發揮重要的作用，安全、高效、無副作用的FMD疫苗是成功防控FMD的關鍵。FMD滅活疫苗已廣泛應用于FMD的防控，成功控制FMD的大流行。我國除了傳統的單價苗、二價苗滅活之外，隨著疫苗生產工藝的進步，大型發酵罐培養懸浮細胞、增殖病毒和制備疫苗獲得成功，農業部（2012年）同意金宇保靈生物藥品有限公司以懸浮培養工藝生產牛口蹄疫O型、Asia1型、A型三價滅活疫苗，主要用于優良種畜和奶牛FMD預防。近年來，病毒樣粒子疫苗取得重大進展。應用酵母系統獲得了FMDVO型病毒樣粒子，免疫豚鼠可以抵抗同系病毒的攻毒；在蠶蛹上，通過使用棒狀病毒以及蠶蛹表達系統的Asia1型、O型病毒樣粒子，可為牛提供免疫保護。本團隊利用昆蟲桿狀病毒系統成功獲得FMDVAsia1型和A型的病毒樣粒子，經豚鼠動物試驗結果表明，所獲得的病毒樣粒子具有較好的免疫原性。綜上所述，病毒樣粒子具有FMDV相似的結構特點和抗原表位，具有無復制能力、無致病性等優勢，但尚需更多的研究證實這種疫苗廣泛應用的前景。

1.3防控技術根據不同國家的綜合實力、FMD的流行狀況及風險程度，可分別采取撲滅根除、免疫控制及預防等防控政策。撲滅根除政策可在短期內控制并消滅FMD，但經濟損失巨大，只有經濟實力雄厚的非免疫“無口蹄疫”的發達國家采取根除政策。而發展中國家經濟實力弱，多采取免疫控制及預防為主，結合局部撲殺等措施，控制、根除口蹄疫。此政策防控FMD，控制疫情的時間長，需投入較多的人財物力，并且影響疫情發生國家或地區的動物及其產品的出口。20世紀90年代之前，歐洲國家主要采取免疫控制政策防控口蹄疫，并于1991年達到了OIE規定的“無口蹄疫”標準。建國以來我國曾多次發生口蹄疫，造成巨大的經濟損失。我國出臺了強制免疫政策，形成了免疫預防為主結合局部撲殺的防控政策。規模化牛場為綜合防控FMD，應采取以下生物安全措施：牛場選址符合動物防疫條件，設計規劃合理；科學免疫，定期進行抗體水平監測并及時補免；加強疫情監測及預警，建立疫情報告制度；注意引種安全，禁止從疫區進口動物及其產品并加強入境檢疫；加強動物飼養管理，提高動物抗病能力；強化病害動物的無害化處理；限制奶牛場人員、運輸車輛及用具的流動；健全消毒衛生制度，強化消毒控制措施，減少病原微生物等各種因素對畜群造成的影響，降低疫病發生風險。

2BVD-MD

2.1危害BVD-MD是由病毒性腹瀉病毒（BVDV）感染引起的一種極為復雜、呈多臨床類型表現的疾病，以發熱、腹瀉、持續性感染、免疫抑制、懷孕牛流產、死胎及致死性粘膜病為主要特征，每年約有0.5％～1.0％牛死于BVDV感染。BVDV能引起不孕、胚胎死亡、木乃伊胎等繁殖障礙，產生持續性感染。持續性感染牛終身攜帶和傳播病毒，沒有任何飼養價值，是牛場效益的隱形殺手。BVDV可引起感染牛的免疫抑制，嚴重損害免疫機能，易繼發其他病原體的感染，導致生產力下降。同時，BVDV感染可引起粘膜病，死亡率可高達100%。在西方養牛業發達國家，BVD是對牛危害最大的傳染病，造成巨大的經濟損失，每年美國和英國的經濟損失分別為3億美元、4700萬英鎊。

2.2流行現狀我國自20世紀80年現、分離到BVDV以來，已在我國養牛生產區分離到病毒或檢出陽性血清，甚至某些地區感染極其嚴重。2006—2013年間，諸多學者調查了BVDV的流行情況，奶牛血清陽性率為22.5%～94.1%，見表2。本團隊對山東省36個規模化奶牛場進行了大缸奶樣檢測，BVD陽性率為77.8%；部分奶牛場血清平均陽性率為49.7%。上述數據表明，我國BVDV感染形勢極其嚴峻，應引起足夠的重視，但目前國內缺乏系統的BVDV分子流行病學數據，難以追溯病毒源和預測病毒流行趨勢。因此，深入開展分子流行病學調查，為明確我國BVDV流行株的區域分布及制定防控策略具有重要的意義。

2.3診斷技術BVDV診斷方法主要有病原學、血清學、分子生物學方法。病原學方法包括病毒分離鑒定、電鏡檢測；血清學診斷方法包括瓊脂擴散實驗、中和實驗、免疫熒光技術和ELISA；分子生物學方法包括RT-PCR和核酸雜交實驗等。其中病毒分離、抗原捕獲ELISA、免疫組化以及核酸檢測技術是OIE推薦的BVDV抗原標準檢測方法。隨著檢測技術的提高，膠體金和LAMP技術已應用于臨床樣本檢測。本團隊針對BVDV的5’-UTR核苷酸序列，設計引物，建立了BVDV的實時熒光定量RT-PCR技術，適用于BVDV臨床樣品的快速診斷檢測。另外，將BVDV的E0蛋白和非結構蛋白NS3的原核蛋白為包被抗原，建立BVDV的間接ELISA方法，已應用于牛群的BVDV抗體檢測，通過與國外ELISA試驗盒比較，結果一致性好。

2.4疫苗的研發國外商品化的BVDV滅活苗和弱毒苗已廣泛應用30余年，疫苗免疫對BVD的防制與凈化發揮了極為重要的作用。滅活苗的安全性好，但免疫原性較差，對抗原性不同的BVDV交叉反應性較弱，仍需繼續選擇免疫原性好、抗原譜廣的制苗種毒，以提高疫苗的免疫效果。與滅活苗相比，BVDV弱毒疫苗免疫保護作用較好，但易出現散毒和毒力返強現象。鑒于傳統疫苗存在諸多不足，國外學者已開展BVDV新型疫苗和多聯疫苗的研制，針對BVDVE2已進行了亞單位疫苗、DNA疫苗、重組活載體疫苗的研究，取得了一定的進展；已研發出BVD、IBR、牛副流感3型和牛呼吸道合胞體病毒等病毒的多聯商品化疫苗，可有效預防上述多種病毒的混合感染。我國BVDV疫苗的研制工作尚處于起步階段，尚未有商品化疫苗上市。因此，加大疫苗的研發力度，及早研制和生產BVD疫苗是防控BVD的關鍵。

2.5防控技術BVD持續性感染牛是重要的傳染源，其檢疫、淘汰、監控是清除BVD的重要戰略。檢疫是指全群抗原篩查，通過RT-PCR檢測大缸奶樣和混合血樣本，對陽性混合樣本中的單個樣本再利用抗原ELISA逐一檢測。目前，耳組織檢測已應用于BVD持續性感染牛的鑒定，初檢陽性牛于3～4周后復檢，復檢仍為陽性的則判定為BVD持續性感染牛，需淘汰，并堅持監測所有新生犢牛，連續12個月無新生BVD持續性感染牛即表明牛群已經凈化。在BVD凈化策略中，BVD疫苗發揮積極的作用，通過聯合應用滅活疫苗和弱毒疫苗，能有效防止胎兒的持續性感染和臨床感染。牛群長久保持凈化狀態，仍需加強防疫檢疫措施，嚴格執行新進牲畜的隔離檢疫、消毒措施，嚴格產地、運輸和交易市場及其進出口檢疫，及時掌握牛場中BVDV的流行動態。經過近十年的努力，德國、瑞士、挪威、蘇格蘭等國家已實現BVD的凈化。我國BVDV研究起步較晚，對BVDV認識和危害的重視程度不足，沒有商品化疫苗和檢測試劑盒可以應用，防控形勢極為嚴峻。

3IBR

3.1危害IBR是由牛傳染性鼻氣管炎病毒（IBRV）引起的一種高度接觸性傳染病。IBRV是牛呼吸疾病綜合癥的重要病原之一，除直接致病外，還可引起機體的免疫抑制，進而繼發細菌感染，降低牛群生產性能，嚴重的引起死亡。牛感染病毒后以潛伏感染和持續性感染為特征，長期甚至終生帶毒，排毒期最長可達1年半，在高養殖密度下傳播迅速，造成牛群的大范圍感染。此外，公牛的精液可攜帶IBRV，導致病毒的廣泛傳播，該病對養牛業危害極大，在美國每年至少造成5億美元的損失。

3.2流行現狀自1980年我國首次發現該病以來，IBR的流行一直呈上升趨勢。2005年對澳大利亞進口種牛的檢疫中發現，血清陽性率為30.1%，并從2頭血清陽性牛中分離到病毒。2010年對北京、遼寧、吉林、內蒙古、山西5個地區的牛群進行血清學抗體調查，陽性率最高達66.7%。2012年對北京、天津、陜西、山西、山東、新疆、河南、河北等地11個奶牛場的血清樣品進行IBRV抗體檢測，群陽性率為77.8%。通過對內蒙古自治區13個盟市牛群進行血清檢測，最高陽性率達100%，平均陽性率為29.5%。2013年對新疆哈巴河縣牛群檢測，IBR血清陽性率為90.4%。本團隊等對山東省部分奶牛場進行血清學調查，平均感染率為26.67%。這些數據表明了IBR感染的普遍性和嚴重性，應提高警惕以免發生大面積的暴發。

3.3診斷技術OIE將IBRV列為法定報告性動物疫病，我國也將其列為進出口牛的必檢疾病。常用的實驗室診斷方法主要有病原學、免疫學、分子生物學檢測方法。病毒分離是病原檢測最直接的方法，為確診IBR提供最有力的證據，但檢測周期長，費時費力。中和試驗、瓊脂擴散法、間接血凝試驗、ELISA、膠體金技術已應用于IBR的免疫學檢測。其中ELISA方法為OIE推薦的標準方法，具有敏感性高、特異性強、操作快速簡便、可以同時檢測大量樣品等優點，還可用于對缺失疫苗與野毒感染進行鑒別診斷，但難以診斷潛伏感染，靈敏度有待提高。本團隊已建立IBRVgD蛋白間接ELISA方法，與進口試劑盒的符合率高。近年來，病毒的核酸分子生物學檢測技術發展的越來越快，主要有核酸探針技術、基因芯片技術、PCR技術。特別熒光定量PCR技術靈敏性高、檢測時間短，適用于進境牛和牛精液中IBR病原的快速檢測，為流行病學調查和臨床確診提供直接依據。

3.4疫苗的研發針對IBR的疫苗有常規疫苗和新型疫苗。數十年來更多的研究側重于基因缺失疫苗、亞單位疫苗、活載體疫苗等基因工程疫苗的研制。美國農業部就已經批準了十余種IBR疫苗，已投入臨床使用。國外gE-基因缺失疫苗已經商品化，IBRVgE-株具有較理想的免疫原性和較低的毒力，能正常感染細胞并復制，更重要地已開發出配套的gE抗體的診斷試劑盒，可以鑒別檢測自然感染與疫苗免疫[17]。另外，其他基因工程疫苗研究取得了較大的進展，gD能誘導較高水平的抗體，誘導的免疫反應還可以抑制病毒的復制；gD或其主要結構域已經在大腸桿菌、酵母等細胞中高效表達，并已初步應用于亞單位疫苗的研究，但尚未有商品化疫苗上市。利用腺病毒等載體研制IBR重組疫苗也取得了一定的進展，但難以達到商品化疫苗的要求，仍需進一步研究和探索。我國IBRV研究起步較晚，對IBRV的危害重視程度不夠，沒有商品化疫苗和檢測試劑盒可以應用，防控形勢極為嚴峻。

3.5防控技術目前，許多發達國家推行IBR控制和凈化計劃，使用基因缺失疫苗降低發病率和感染率，同時利用鑒別診斷試劑盒，檢測、篩選出野毒感染牛，進行隔離飼養或直接淘汰，逐步使牛群得到凈化。由于IBRV具有潛伏感染性，會造成抗體呈現波浪式的起伏并排毒。即使通過中和試驗或ELISA法判定牛群IBR抗體呈陰性反應，仍難以保證牛群無IBRV感染。因此，需將病原學與血清學診斷方法結合起來進行嚴格檢疫，逐頭篩查陽性牛，最終達到凈化牛場和根除IBR的目的。我國IBR感染形勢不容樂觀，應加大疫苗和檢測方法的研發力度，借鑒發達國家的做法和經驗，逐步實施IBR的控制和凈化。

4BRV

4.1危害BRV是引起犢牛急性腹瀉的主要病原之一，主要感染1～7日齡的犢牛，具有流行廣、發病率高、危害大等特點。牛BRV感染后極易繼發細菌感染，造成犢牛死亡率升高和生產性能下降，經濟損失巨大。英國BRV腹瀉的發病率為60%~80%，死亡率高達50%；美國犢牛腹瀉引起的經濟損失約2.25億美元。目前，隨著我國奶牛養殖集約化規模化程度的提高，犢牛腹瀉常年散發甚至暴發，發病率為16.5%～91.7%，死亡率為20%～50%，造成了巨大的經濟損失，嚴重影響了我國奶牛養殖業的健康持續發展。

4.2流行現狀我國寧夏、吉林、內蒙古等地的BRV流行病學調查結果表明，BRV感染率為16.5%～89%；福建省南平、福州地區10日齡到斷奶前犢牛BRV感染率分別達到82.3%及91.7%；華東地區牛群BRV血清抗體為83.0%；對北京地區31個規模化奶牛場進行BRV抗體檢測，平均陽性率為52.2%。本團隊對山東地區犢牛腹瀉病流行病學情況進行了調查，發現BRV和大腸桿菌分別是引起犢牛腹瀉的主要病毒性和細菌性病原，發病率分別為30%和48%，且這2種病原的混合感染較常見。上述結果表明，我國BRV感染較為普遍。

4.3診斷技術BRV的檢測方法主要包括病原學檢測、免疫學檢測和基因檢測。由于BRV的分離培養困難，分離成功率較低，而電鏡法需專門設備和人才。因此，病原學方法難以適用于廣泛的臨床檢測。ELISA方法被WHO列為輪狀病毒診斷的標準方法，適用于對BRV的動態監測和批量檢測。我國學者相繼建立間接ELISA、雙抗體夾心ELISA、乳膠凝集等檢測方法，并建立鑒別BRV不同血清型的多重RT-PCR方法、RT-LAMP方法、實時熒光定量RT-PCR等分子生物學檢測方法。由于BRV常與其他病原發生混合感染，Karen等建立了可同時檢測BRV和牛冠狀病毒雙重巢式PCR方法。Masaharu等建立了用于檢測牛A、B、C群輪狀病毒、牛冠狀病毒和牛環曲病毒的多重PCR方法。本團隊成功建立了BRV的間接ELISA方法和RT-PCR方法，具有較好的特異性和靈敏性，已應用于規模化牛場的流行病學調查。

4.4疫苗的研發自1973年美國USDA批準生產第一個G6型單價BRV減毒疫苗以來，已開發了BRV-冠狀病毒滅活疫苗、BRV-冠狀病毒-大腸桿菌三聯滅活苗等商品化疫苗。Estes等研制出的輪狀病毒樣顆粒，具有較好的免疫原性和保護效果。我國尚無自主研發的商品化BRV疫苗，主要研究集中于BRV弱毒活疫苗和滅活疫苗。常繼濤等獲得了一株對牛天然弱毒G6血清型的基因重配株，經田間試驗表明，此病毒株具有良好的免疫原性和較低的排毒率。本團隊利用反向遺傳技術和RNAi技術，獲得世界首例NSP4毒力位點變異的BRV弱毒，為BRV弱毒疫苗的研發提供候選種毒。

4.5防控技術國外疫苗接種是防治犢牛輪狀病毒性腹瀉的主要措施。為預防牛輪狀病毒腹瀉，妊娠牛于干奶當日注射BRV滅活苗，并于產前21d加強免疫1次。在犢牛出生時至1周齡，及時給予足夠高質量初乳，或灌服初乳1h內口服BRV弱毒疫苗。前者通過初乳抗體可保護新生犢牛，后者通過主動免疫方式激發犢牛產生體液免疫和細胞免疫應答，進而預防BRV腹瀉的發生。日本通過流行病學調查，確定不同地區BRV流行優勢株，有針對性地對當地妊娠奶牛進行免疫預防新生犢牛BRV腹瀉。我國尚無商品化BRV疫苗使用，缺乏有效的防控手段。

5展望

我國奶業在高速發展的同時，面臨著日益復雜的奶牛疫病威脅。口蹄疫、病毒性腹瀉粘膜病、傳染性鼻氣管炎、輪狀病毒腹瀉已成為嚴重困擾奶牛業發展的主要病毒病。而且，我國奶牛疾病研究存在起步晚、研發人員不足、基礎薄弱、流行病學數據缺乏等突出問題，綜合防控技術體系尚未形成。因此，亟待培養專業人才隊伍，加大研究經費的投入，推進診斷試劑盒和疫苗的研發，爭取國產商品化疫苗和診斷試劑的上市，逐步建立主要病毒病綜合防控體系，從而提高犢牛成活率和后備牛發育水平，降低牛群的淘汰率、發病率，綜合提高牛群養殖效益，實現我國養牛業的持續健康穩定發展。

作者：王洪梅侯佩莉宋玲玲趙貴民何洪彬單位：山東省農業科學院奶牛研究中心