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《癌癥進展雜志》2016年第6期

摘要：

目的探究Ki-67抗原與細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶8（CDK8）在宮頸癌和宮頸上皮內(nèi)瘤變中的表達和臨床意義。方法選取宮頸癌患者64例，宮頸上皮內(nèi)瘤變（CIN）患者138例，并對其進行分級分期，同時選取正常婦女宮頸組織50例，運用免疫組化方法檢測所納入研究病例宮頸組織Ki-67抗原與CDK8的表達水平。結(jié)果Ki-67與CDK8在正常宮頸、宮頸癌、CIN中的陽性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；Ki-67與CDK8在宮頸癌各分化程度間，各臨床分期間的陽性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；Ki-67與CDK8在鱗癌中的陽性率與腺癌比較，及在有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。結(jié)論Ki-67抗原及CDK8與宮頸癌、CIN的病變程度存在一定的關(guān)系，檢測其表達水平和強弱可能有助于預(yù)測宮頸高度病變的轉(zhuǎn)歸。

關(guān)鍵詞：

宮頸癌；宮頸上皮內(nèi)瘤變；Ki-67抗原；CDK8

宮頸癌是全球范圍內(nèi)具有高度危害性的女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率僅次于乳腺癌，且隨著時展，宮頸癌患病年齡愈趨低齡化，且每年因?qū)m頸癌死亡的患者數(shù)量也在逐年上升。宮頸上皮內(nèi)瘤變（cervicalintraepithelialneoplasias，CIN）是一組與宮頸浸潤癌聯(lián)系緊密的癌前疾病的統(tǒng)稱，其包含了宮頸不典型增生和宮頸原位癌，根據(jù)細(xì)胞增生異常的程度可分為高度CIN和低度CIN，臨床上可分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期[1]。細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶8（CDK8）在上皮組織的腫瘤中分布較廣，其表達與宮頸上皮細(xì)胞分化程度有關(guān)，而增殖細(xì)胞核抗原Ki-67是一種與細(xì)胞周期相關(guān)的蛋白質(zhì)，并且是一種與DNA結(jié)合的蛋白，參與細(xì)胞的有絲分裂，是區(qū)別正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞增殖狀況極為重要的一項指標(biāo)[2]。本研究應(yīng)用免疫組化方法檢測CDK8和Ki-67的表達水平和強度，探討這兩種物質(zhì)的表達與宮頸癌、CIN的關(guān)系及臨床意義，具體結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

病例來源于孝感市中心醫(yī)院2011年10月至2014年8月收治的宮頸癌患者64例及CIN患者138例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①宮頸癌的診斷、臨床分期及病理分型均符合《2012NCCN子宮腫瘤臨床實踐指南（第二版）》[3]中的標(biāo)準(zhǔn)；②CIN的診斷及分級符合2013年美國陰道鏡及宮頸病理協(xié)會對CIN的診斷分級標(biāo)準(zhǔn)[4]；③全部患者進行宮頸部位病理取材前都未施行放、化療及生物與免疫治療；④相關(guān)操作均獲得患者知情同意，并簽署知情同意書。同時選取婦產(chǎn)科因子宮肌瘤等良性疾病行子宮完全切除術(shù)，且病理檢查證實無其他宮頸疾病婦女的正常宮頸上皮組織50例作為對照。CIN患者中病變程度為Ⅰ期34例，Ⅱ期48例，Ⅲ期56例。宮頸癌患者中發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移18例，未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者46例（64排CT下行全盆腔增強掃描判定淋巴結(jié)是否轉(zhuǎn)移）；鱗狀細(xì)胞癌49例，腺癌15例；Ⅰ期17例，Ⅱ期22例，Ⅲ期13例，Ⅳ期12例；低分化20例，中分化29例，高分化15例。

1.2試劑

采用SP免疫組化試劑盒（通用）（北京北瑞達醫(yī)藥科技有限公司，型號規(guī)格：wi83516），Ki-67鼠抗人單克隆抗體（上海研生實業(yè)有限公司），CDK8鼠抗人單克隆抗體（北京萬域美瀾科技有限公司），兔抗人β-actin多克隆抗體（上?？婆d生物科技有限公司）進行實驗。

1.3實驗方法與陽性結(jié)果判定

對全部研究對象的宮頸上皮組織進行病理標(biāo)本采集，并送病理科封蠟切片，嚴(yán)格依照試劑盒說明書所述步驟進行免疫組化實驗。Ki-67抗原以細(xì)胞核出現(xiàn)紅褐色著色時判定為陽性細(xì)胞；CDK8以細(xì)胞核中呈現(xiàn)棕黃色著色時判定為陽性細(xì)胞。片中陽性細(xì)胞判定方法：每張切片在400倍光學(xué)顯微鏡下隨機選取5個視野，視野中出現(xiàn)陽性細(xì)胞的數(shù)量未超過總細(xì)胞數(shù)的25%者為0分，視野中出現(xiàn)陽性細(xì)胞的數(shù)量超過總細(xì)胞數(shù)的25%且小于50%者為2分；視野中出現(xiàn)陽性細(xì)胞的數(shù)量超過總細(xì)胞數(shù)的75%為3分。細(xì)胞核著色度的判定：未發(fā)現(xiàn)染色者為0分，出現(xiàn)淡黃（CDK8）或淡紅色（Ki-67）者為1分，出現(xiàn)棕黃色與黃色（CDK8）或紅褐色（Ki-67）者為3分，著色深淺介于1分與3分之間者判定為2分?？傟栃栽u分=陽性細(xì)胞出現(xiàn)率評分×著色度評分?！?分者為陰性，2分或3分者為低陽性，4分或5分者為中陽性，6分者為強陽性。評分≥2分者視為該病理切片陽性表達，陽性表達率等于出現(xiàn)陽性表達的病例數(shù)與總受試對象數(shù)比值的百分率[5]。

1.4觀察指標(biāo)比較分析

Ki-67與CDK8分別在宮頸癌、CIN及健康宮頸組織中的表達情況，并比較分析Ki-67與CDK8分別在宮頸癌不同病理類型、是否存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、不同分化程度及各臨床分期中的表達情況。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法

使用SPSS18.0對數(shù)據(jù)進行分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x-±s）表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以百分率（%）表示，采用χ2檢驗，以P﹤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1Ki-Ki-67與CDKDK8分別在各組織中的陽性表達情況比較

Ki-67與CDK8分別在正常宮頸、宮頸癌、CINⅠ期、CINⅡ期、CINⅢ期中的細(xì)胞陽性率不同，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表1）

2.2Ki-Ki-67與CDKDK8分別在不同宮頸癌分化程度中的表達情況比較

Ki-67與CDK8分別在低、中、高各分化程度的宮頸癌中的表達不同，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表2）

2.3Ki-Ki-67與CDKDK8分別在不同宮頸癌臨床分期中的表達情況比較

Ki-67與CDK8分別在宮頸癌的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ各臨床分期中的細(xì)胞陽性率依次上升，且各期差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。（表3）

2.4Ki-Ki-67與CDKDK8在不同病理類型及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移與否宮頸癌中的表達比較

Ki-67在鱗癌中陽性率為89.80%（44/49），腺癌中陽性率為66.67%（10/15），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.66，P﹤0.05）；CDK8在鱗癌中陽性率為87.76%（43/49），腺癌中陽性率為60.00%（9/15），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=5.81，P﹤0.05）。Ki-67在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為94.44%（17/18），在不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為71.74%（33/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=3.90，P﹤0.05）；CDK8在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為94.44%（17/18），在不存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率為69.57%（37/46），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=4.46，P﹤0.05）。

3討論

目前，隨著現(xiàn)代社會生活節(jié)奏的不斷變快與女性在工作中的競爭壓力逐漸增大，女性發(fā)生宮頸癌概率正在緩慢上升，我國是宮頸癌的高發(fā)區(qū)，每年新出現(xiàn)的宮頸癌患者超過10萬人，占女性每年新出現(xiàn)惡性生殖系統(tǒng)腫瘤近80%[6]。宮頸癌發(fā)病原因可能與多個性伴侶、過早進行性生活、早育及人類乳頭瘤病毒（papillomavirus，HPV）感染等有關(guān)，病理分型以鱗狀細(xì)胞癌為主，其次為腺癌[7]。由宮頸疾病發(fā)展到宮頸癌是一個漸進性、持續(xù)性過程，其從癌前病變進展至宮頸浸潤癌需要近十年時間，其中CIN存在較大概率進展為宮頸癌，而CINⅢ期在臨床上被視為宮頸癌的癌前病變，臨床上常根據(jù)陰道出血癥狀或子宮頸病理切片異常發(fā)現(xiàn)及確診[8]。CIN的致病因素較為廣泛，最為常見的是HPV感染，其中CINⅠ期主要由HPV6感染所致，而CINⅢ期主要由HPV16及HPV18感染所致，還有一些易增加HPV易感性的微生物感染、免疫缺陷等因素[9]。因?qū)m頸癌的危害性極大，嚴(yán)重影響了患者的生存質(zhì)量，且由于CIN的發(fā)生發(fā)展與宮頸癌的發(fā)生發(fā)展及浸潤轉(zhuǎn)移存在較大的關(guān)聯(lián)，故研究觀察與二者起因、發(fā)展有密切聯(lián)系的指標(biāo)，對于宮頸癌的早期防控、診斷、治療及其預(yù)后情況具有重要臨床意義。

CDK8是細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶（CDK）家族中的一員，其在宮頸上皮組織中的表達情況與CIN及宮頸癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，觀察CDK8在宮頸上皮組織的表達水平能夠較好地預(yù)防與指導(dǎo)宮頸癌的臨床治療，進而使宮頸癌的發(fā)病率大幅降低[10]。Ki-67是人細(xì)胞核于細(xì)胞周期增殖期分泌的一種特異性抗原，其能夠有效地反映組織細(xì)胞群的增殖活性，且在CIN及宮頸癌中表達水平與病情的進展相一致，現(xiàn)今已被廣泛應(yīng)用于臨床對宮頸癌及其癌前病變的篩查，并常用于評價腫瘤的分化程度及癌癥放療與化療的治療效果[11]。

本研究結(jié)果顯示，Ki-67與CDK8在正常宮頸、CIN、宮頸癌組織中的陽性率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；CDK8與Ki-67在宮頸癌中的陽性率隨著分化程度的降低，陽性率也依次下降，各分化程度間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）；Ki-67與CDK8在鱗癌或已發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移宮頸癌中的陽性率高于腺癌和未發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P﹤0.05）。這與劉安麗和賀生[12]對Ki-67在宮頸鱗癌及CIN組織中表達的研究結(jié)果及李貞等[13]對CDK8在宮頸癌及CIN中表達的研究結(jié)果相一致。Gurda等[14]報道，Ki-67在低分期I型子宮內(nèi)膜癌與內(nèi)膜分化較好的子宮內(nèi)膜癌患者中陽性表達率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。本研究結(jié)果顯示，Ki-67在宮頸癌中的陽性率隨著分化程度的降低而降低，與其報道相似。Seo等[15]對結(jié)腸癌患者CDK8表達情況分析發(fā)現(xiàn)，CKD8表達率與患者的預(yù)后程度相關(guān)，其表達越高預(yù)后越差。因此，我們可以推斷CDK8也可以作為評價宮頸癌預(yù)后的指標(biāo)之一。結(jié)合本研究及國內(nèi)外學(xué)者的觀點可以推測，在宮頸上皮表達的Ki-67和CDK8與CIN和宮頸癌的發(fā)生及病變嚴(yán)重程度由淺至深逐漸發(fā)展的過程有一定的關(guān)聯(lián)，但仍尚需研究證實。

4結(jié)語

綜上所述，宮頸癌發(fā)展過程是一個有多級因子作用的復(fù)雜過程，但本研究屬于小樣本研究，且根據(jù)各因素分組后各組病例數(shù)較少，從而有可能造成統(tǒng)計學(xué)上有所偏差，因此尚需要大樣本量研究證實。

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作者:胡利霞 涂雪松 陳玉環(huán) 李楓 單位:孝感市中心醫(yī)院