本站小編為你精心準(zhǔn)備了結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移外科治療探討參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

《傳染病信息雜志》2016年第3期

摘要：

結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)直腸癌患者死亡的主要原因。目前，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明手術(shù)切除是結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者有效且可能獲得長期生存的惟一治療方式。隨著外科技術(shù)尤其是微創(chuàng)外科技術(shù)的進步，越來越多的患者可從外科手術(shù)中獲益。化學(xué)藥物的發(fā)展以及貝伐單抗和西妥昔單抗等靶向藥物的應(yīng)用，使不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移轉(zhuǎn)化為可切除，從而使更多患者獲得治愈的機會。對于無法根治性切除的患者，外科手術(shù)聯(lián)合射頻治療的方法可延長生存期。多學(xué)科合作團隊診治模式的廣泛應(yīng)用，使結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療更加精準(zhǔn)。

關(guān)鍵詞：

結(jié)直腸腫瘤；腫瘤轉(zhuǎn)移；肝腫瘤；肝切除術(shù)

世界范圍內(nèi)，結(jié)直腸癌居惡性腫瘤第三位，2012年其導(dǎo)致的死亡病例達69.39萬，占癌癥死亡總數(shù)的第四位[1]。中國每年新發(fā)CRC33.13萬例，死亡15.93萬例，發(fā)病居惡性腫瘤第四位，死亡占惡性腫瘤第五位[2]。同其他惡性腫瘤相似，遠處器官轉(zhuǎn)移是CRC患者死亡的最主要原因。大約20%～25%的CRC患者在初診時伴有遠處器官轉(zhuǎn)移（即為Ⅳ期），同時出現(xiàn)結(jié)直腸癌肝臟轉(zhuǎn)移者占15%～25%，其中僅局限在肝臟的轉(zhuǎn)移占70%～80%[3-4]。目前，手術(shù)切除是CRLM患者有效且可能獲得長期生存的惟一治療方式[5]。CRLM患者未行手術(shù)切除者中位生存期為6.9個月，肝轉(zhuǎn)移灶能完全切除的患者中位生存期為35個月，5年生存率可達25%～50%[6-7]。隨著肝臟外科技術(shù)的進步，綜合治療手段的發(fā)展以及多學(xué)科合作團隊診治模式的廣泛應(yīng)用，CRLM的治療理念和策略也在不斷改變，越來越多的患者從中獲益。盡管近年有關(guān)CRLM的研究十分活躍，但仍有很多尚不能回答的及存在爭議的臨床問題。本文就以下方面對CRLM的外科治療進展以及存在問題進行歸納和總結(jié)。

1手術(shù)適應(yīng)證的擴展及肝轉(zhuǎn)移瘤切緣

CRLM是否適合手術(shù)切除的判斷標(biāo)準(zhǔn)一直在演變，主要應(yīng)從以下3方面來判斷：①CRC原發(fā)灶能夠或已經(jīng)根治性切除；②根據(jù)肝臟解剖學(xué)基礎(chǔ)和病灶范圍肝轉(zhuǎn)移灶可完全切除，且要求保留足夠的肝臟功能，肝臟殘留體積≥30%～50%；③患者全身狀況良好，可耐受手術(shù)治療，并且沒有不可切除的肝外轉(zhuǎn)移灶[8]。隨著外科技術(shù)的進步和手術(shù)器械的發(fā)展，手術(shù)切除對肝轉(zhuǎn)移灶的大小、數(shù)目、部位和分布等的要求已經(jīng)降低，肝切除的適應(yīng)證也在不斷拓展。既往認為肝轉(zhuǎn)移瘤切除大于1cm才能降低局部復(fù)發(fā)率，但很多肝轉(zhuǎn)移瘤與肝內(nèi)重要血管、膽管關(guān)系密切，手術(shù)切緣常無法達到1cm的標(biāo)準(zhǔn)。如果追求1cm切緣，須同時切除重要血管或膽管，將導(dǎo)致殘肝體積不足，故將此類患者納入到不可切除范疇。一項多中心研究，回顧性分析557例CRLM肝切除者（分為切緣陽性組、切緣1～4mm組、切緣5～9mm組、以及切緣大于1cm組共4組），切緣陽性組復(fù)發(fā)率高、總生存率低，而其他3組無復(fù)發(fā)，生存時間及總生存時間相似[9]。另有研究也發(fā)現(xiàn)只要保證切緣陰性，即可實現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移瘤根治性切除[10-11]。CRLM的手術(shù)適應(yīng)證在逐漸擴大，很多醫(yī)療中心進行了臨床實踐和研究，但尚需大規(guī)模多中心前瞻隨機對照研究的驗證。

2可切除肝轉(zhuǎn)移新輔助化療的意義和價值

CRLM經(jīng)過手術(shù)切除雖然可以獲得長期生存的機會，但術(shù)后高復(fù)發(fā)率依然是影響預(yù)后的最主要問題。如何降低CRLM患者術(shù)后復(fù)發(fā)率是改善生存的關(guān)鍵，新輔助化療因此應(yīng)運而生。新輔助化療的理論基礎(chǔ)在于可消除微小轉(zhuǎn)移灶，降低手術(shù)難度，幫助判斷腫瘤對治療藥物的敏感性，為術(shù)后治療選擇提供依據(jù)。對于可切除的CRLM患者是否應(yīng)該應(yīng)用新輔助化療尚無定論。目前有2項RCT研究，一是EORTC40983研究，雖然結(jié)果顯示對于可切除CRLM患者給予術(shù)前新輔助化療可提高無疾病進展生存期，但對總生存期雖有改善但無統(tǒng)計學(xué)意義[12]。另一項是NEWEPOC研究，發(fā)現(xiàn)對CRLM患者，在新輔助化療基礎(chǔ)上加用西妥昔單抗并不優(yōu)于單純新輔助化療[13]。通過對2項研究的詳細分析以及其他文獻的回顧，基本的共識是：對于肝轉(zhuǎn)移負荷大、可切除或者潛在可切除的患者，新輔助化療可能獲益，積極推薦；而對于肝轉(zhuǎn)移負荷小、初始容易切除的患者，新輔助治療獲益的可能性小，故不做推薦。關(guān)于新輔助化療前如何篩選低危和高危人群，化療后腫瘤進展如何處理以及化療帶來的肝損傷和臨床消失病灶如何處理等一些熱點問題也同樣值得關(guān)注。

3同期切除還是分期切除

CRC確診時合并可切除的肝轉(zhuǎn)移患者，是選擇Ⅰ期同步切除（同期切除）還是Ⅱ期分階段切除（分期切除）仍存在爭議。對于分期手術(shù)，分為傳統(tǒng)方式（即先切除原發(fā)灶，再切除肝轉(zhuǎn)移灶）和顛倒方式（即先切除肝轉(zhuǎn)移灶，再切除原發(fā)灶）之分。同期切除與分期切除須根據(jù)原發(fā)病灶的部位、患者年齡、是否為急診手術(shù)等多方面因素綜合考慮，無論哪種策略，其遠期效果都是類似的。同期手術(shù)只有1次手術(shù)創(chuàng)傷，患者術(shù)后生活質(zhì)量較高，醫(yī)療費用較少，總住院時間短。一項薈萃研究納入3159例CRLM手術(shù)病例，其中Ⅰ期同步切除1381例（43.7%），Ⅱ期分階段切除1778例（56.3%），術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率、總生存率和無病生存率均未見明顯差異[14]。因此，選擇合適的患者，Ⅰ期同步切除是可行的。顛倒模式的Ⅱ期切除是指先切除肝轉(zhuǎn)移灶再切除結(jié)直腸癌原發(fā)病灶，不同于先切除原發(fā)灶后切除肝轉(zhuǎn)移灶的傳統(tǒng)Ⅱ期手術(shù)。其依據(jù)如下：①傳統(tǒng)的Ⅱ期手術(shù)在切除結(jié)直腸癌原發(fā)灶之后再切除肝轉(zhuǎn)移灶，期間可能因肝轉(zhuǎn)移灶進展而失去手術(shù)機會；②部分患者原發(fā)灶不嚴(yán)重或無明顯梗阻、出血及穿孔等癥狀，而肝轉(zhuǎn)移灶進展快，成為威脅患者生命的主要原因，故須要先處理轉(zhuǎn)移灶以消除肝轉(zhuǎn)移進展和減輕化療肝損害；③手術(shù)并發(fā)癥及死亡率與傳統(tǒng)Ⅱ期手術(shù)無明顯差異[15-16]。因此，對于伴有肝轉(zhuǎn)移灶但原發(fā)灶無癥狀的患者可選擇顛倒模式的Ⅱ期切除。無論是歐洲還是美國的指南共識[17-18]，都列出了不同手術(shù)方式適應(yīng)證。①分期切除，先切除原發(fā)灶：原發(fā)腫瘤有明顯出血、穿孔、梗阻；②分期切除，肝臟優(yōu)先切除：肝臟轉(zhuǎn)移病灶負荷較大，須要先進行新輔助化療或轉(zhuǎn)化治療，化療有效后須盡快行肝臟手術(shù)，否則因先切除原發(fā)灶的時間耽誤，可能喪失手術(shù)根治機會，或是直腸病灶需要術(shù)前放療也可先行肝轉(zhuǎn)移灶切除；③同期切除：患者年輕、體力狀態(tài)較好，僅須行小范圍肝切除（＜3個肝段），或者原發(fā)灶為結(jié)腸時，可考慮同期切除原發(fā)灶及肝轉(zhuǎn)移灶，尤其對于右半結(jié)腸手術(shù)，盡量同期切除，分期手術(shù)反而增加手術(shù)難度[17-18]。

4腹腔鏡手術(shù)

隨著腹腔鏡技術(shù)的發(fā)展，腹腔鏡肝切除技術(shù)越來越成熟。一項來自法國的多中心研究，比較CRLM患者接受腹腔鏡與開腹肝切除的近期和遠期療效，發(fā)現(xiàn)腹腔鏡手術(shù)者住院時間短（11.1d∶13.9d，P=0.01），III、IV級并發(fā)癥發(fā)生率低[相對危險度（oddsratio,OR）=0.27，95%CI：0.14～0.51，P=0.0002]，輸血率低（OR=0.33，95%CI：0.18～0.59，P＜0.0001）；而5年的總生存率（78%∶75%，P=0.72）及無病生存率（32%∶36%，P=0.60）的差異無統(tǒng)計學(xué)意義[19]。近年來隨著腹腔鏡肝切除技術(shù)的長足進步，使用腹腔鏡技術(shù)Ⅰ期聯(lián)合切除CRC的原發(fā)灶及其肝轉(zhuǎn)移灶已經(jīng)成為現(xiàn)實。腹腔鏡技術(shù)Ⅰ期聯(lián)合切除CRC的原發(fā)灶及其肝轉(zhuǎn)移灶，不僅避免了過長的手術(shù)切口，且可共用穿刺孔完成2個不同部位的手術(shù)，最大限度地減小創(chuàng)傷，同時遠期生存與Ⅱ期切除無明顯差異[20-22]。對于部分肝轉(zhuǎn)移灶無法在腹腔鏡下切除的患者，可通過腹腔鏡完成CRC原發(fā)灶的根治性切除，然后開腹行肝切除術(shù)，也可避免過大的手術(shù)切口，減少患者總的創(chuàng)傷，即“雜交”手術(shù)策略[23]。達芬奇機器人輔助直腸癌肝、肺轉(zhuǎn)移同期切除已見報道[24]。隨著技術(shù)的提高，機器人手術(shù)在CRLM中的應(yīng)用將會逐漸增多。

5聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)

ALPPS是一種非常新的外科手術(shù)方式，2007年德國的Schlitt完成第一例，2011年德國的Schnitzbauer等[25]正式報道該術(shù)式。2013年復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院的周儉團隊完成亞洲首例ALPPS[26]。ALPPS分2步進行，第一步將患側(cè)肝臟門靜脈結(jié)扎并分割患側(cè)肝臟組織，7～14d后待健側(cè)肝臟代償增大（可增大74.0%～94.5%），再行第二步手術(shù)切除患側(cè)肝臟[25-26]。來自于ALPPS國際協(xié)作組的報告（納入202例）發(fā)現(xiàn)，對于CRLM患者，ALPPS并未增加圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生率及病死率[27]。Hernandez-Alejandro等[28]嚴(yán)格選擇14例CRLM患者行ALPPS，5例（36%）患者術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥，其中2例（14%）為嚴(yán)重并發(fā)癥（Clavien-Dindo≥ⅢB），無術(shù)后死亡。對于CRLM患者，ALPPS切除率達97.1%[29]。首先，CRLM患者實施ALPPS的手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率和病死率均較低；其次，CRC的化療效果較好，ALPPS對于CRLM術(shù)后贏得最短時間進行化療有重要的臨床意義；再次，CRLM患者多無肝硬化及肝損害，為手術(shù)切除后肝臟的增生提供了保障。因此，研究者認為CRLM是ALPPS手術(shù)價值最高的的適應(yīng)證[27]。

6同時性CRLM，肝轉(zhuǎn)移灶不可切除者原發(fā)灶是否切除

對于同時性CRLM，肝轉(zhuǎn)移灶不可切除者，原發(fā)病灶有梗阻、穿孔及明顯出血等癥狀者，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)結(jié)直腸癌指南（2016.V2）推薦切除原發(fā)灶，主要目的是改善癥狀，不影響進一步全身治療。同時性CRLM，肝轉(zhuǎn)移灶不可切除者，原發(fā)病灶無癥狀，是否手術(shù)切除一直存在爭議。爭議的焦點主要圍繞以下幾個方面：首先，切除原發(fā)灶是否能帶來生存獲益？目前尚無任何RCT研究支持切除原發(fā)灶的證據(jù)，只有一些回顧性的研究，即使在病例數(shù)量很多的研究中結(jié)果也相互矛盾。2015年一項納入37793例患者的研究，結(jié)果顯示：切除原發(fā)灶的患者OS會有獲益[風(fēng)險比（hazardsratio,HR）=0.40，P＜0.001]，腫瘤相關(guān)生存也有獲益（HR=0.39，P＜0.001），證明原發(fā)灶切除能夠為患者帶來生存獲益[30]。而2015年，另一項大宗病例報告，支持Ⅳ期結(jié)直腸癌患者原發(fā)灶無須切除，認為患者生存的獲益主要來自于更多有效藥物的出現(xiàn)[31]。因此對于肝轉(zhuǎn)移不可切除的CRLM，切除原發(fā)灶尚有爭議。另外，原發(fā)灶不切除是否會因為腫瘤進展影響后續(xù)全身治療？文獻報告由于腫瘤進展引起并發(fā)癥的幾率在10%～20%，需要外科手術(shù)干預(yù)的幾率＜10%，可見大多數(shù)無癥狀轉(zhuǎn)移性CRC初始化療是安全的，可能無須采用預(yù)防性原發(fā)灶切除，同時文獻也指出，急診手術(shù)的病死率顯著高于擇期手術(shù)[31]。因此，如何個體化選擇患者，真正選出高危患者預(yù)防性行原發(fā)灶切除，以及真正能獲得生存上的獲益，還需要更多的研究來幫助我們找尋答案。目前，荷蘭的CAIRO4研究、以及中國的SYSUCC研究正在進行，將能夠給我們帶來高水平的證據(jù)[32-33]。

7不同局部治療手段的選擇

CRLM外科切除的價值已經(jīng)被大家所認同，切除術(shù)后5年生存率可以超過50%。因此，對于可切除的CRLM，外科切除是“金標(biāo)準(zhǔn)”。但是，初始可以切除及通過轉(zhuǎn)化可以獲得切除機會的患者僅占30%～40%。如何能夠使更多的患者獲得根治性治療，獲得長期生存呢？近年來，手術(shù)以外的消融或放射治療等局部治療方法在原發(fā)性肝癌中的成熟運用，已證明其安全性和有效性[34]。手術(shù)以外的局部治療方法在CRLM上也逐漸開展。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，肝轉(zhuǎn)移灶的消融或放射治療也可以使部分患者獲得近似于手術(shù)的療效[35]。2015年ESMO的臨床實踐指南[17]認為，CRLM應(yīng)該劃分為可局部治療和不可局部治療，而非以前的可切除和不可切除。在制定肝轉(zhuǎn)移的整體治療策略時，應(yīng)該考慮到消融或放療的作用，采用手術(shù)聯(lián)合消融或放療的方式，通過這些不同的局部治療方法、或不同局部治療方法的聯(lián)合，使患者獲得根治性治療。盡管消融與放療為我們設(shè)計治療策略提供了更多選擇，但是這些手段存在一定的局限性。比如，回顧性研究顯示，射頻的效果受到肝轉(zhuǎn)移灶的大小、位置等因素的影響[35]。2015年發(fā)表的CRLM消融治療國際專家共識認為，肝轉(zhuǎn)移灶直徑＜3cm、腫瘤數(shù)目＜5個，是消融治療較為合適的適應(yīng)證，而腫瘤臨近第一、第二肝門大血管會明顯影響治療療效[36]。對于那些手術(shù)或消融都適合的患者，應(yīng)該在MDT的指導(dǎo)下制定治療決策。

8腫瘤原發(fā)部位不同，治療決策是否相同

2016年美國臨床腫瘤學(xué)會年會上CALGB80405研究評估結(jié)腸癌原發(fā)部位對CRLM患者OS和PFS的影響[37]。無論接受何種治療方案，左半結(jié)腸腫瘤患者相比右半結(jié)腸腫瘤均具有更好的生存優(yōu)勢。KRAS野生型的CRC患者，原發(fā)于左半結(jié)腸癌中，西妥昔單抗治療對比貝伐珠單抗獲得了更長的生存期（37.5個月∶32.1個月）；而原發(fā)于右半結(jié)腸癌中，貝伐珠單抗較西妥昔單抗生存期延長（24.5個月∶16.4個月），即KRAS野生型的左、右半結(jié)腸癌患者選擇西妥昔單抗或貝伐珠單抗存在預(yù)后差異，且具有統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)腸癌原發(fā)部位對CRLM患者外科治療決策是否有影響，尚須進一步研究。

9轉(zhuǎn)化治療

轉(zhuǎn)化治療的目的并不是徹底清除微小病灶而是為了實現(xiàn)肉眼可見轉(zhuǎn)移灶的腫瘤退縮，使不可手術(shù)切除的CRLM經(jīng)過治療后獲得切除的機會。轉(zhuǎn)化治療的策略包括降低腫瘤負荷和增加殘肝體積2方面，多項研究證實轉(zhuǎn)化治療的療效可觀。Pozzo等[38]主導(dǎo)的一項研究顯示應(yīng)用伊立替康聯(lián)合5-氟尿嘧啶/亞葉酸鈣可使32.5%的初始不可切除的CRLM轉(zhuǎn)化為可行肝切除術(shù)。所有這些患者中位隨訪19個月均存活，中位進展時間為14.3個月。NCCTG的一項Ⅱ期研究[39]中，42例不可切除肝轉(zhuǎn)移患者接受FOLFOX（輸注奧沙利鉑，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）治療，中位6個月的化療后，25名患者（60%）腫瘤縮小，17名患者（40%，占有效患者的68%）可行手術(shù)切除。另一項研究中，1104例初始不可切除CRLM患者接受化療（方案中大多包含奧沙利鉑）后，138名（12.5%）“療效顯著者”行Ⅱ期肝切除，這些患者5年無瘤生存率為22%[40]。此外，2項臨床隨機研究對比了FOLFOXIRI（輸注5-氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，奧沙利鉑，伊立替康）和FOLFIRI（輸注伊立替康，亞葉酸鈣，5-氟尿嘧啶）方案。這2項研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFOXIRI可提高患者R0Ⅱ期切除率[6%∶15%，P=0.033（GONO研究）；4%∶10%，P=0.08（HORG研究）]；GONO研究的隨訪數(shù)據(jù)還顯示：接受FOLFOXIRI方案的患者5年生存率更高（15%∶8%），中位總生存期更長（23.4個月∶16.7個月，P=0.026）[41]。臨床研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)用靶向治療藥物可提高轉(zhuǎn)化治療的效果。CELIM臨床Ⅱ期研究中，患者隨機分組接受西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6或FOLFIRI治療，2組聯(lián)合回顧性分析顯示，野生型KRAS外顯子2型的患者應(yīng)用西妥昔單抗后轉(zhuǎn)化率由單獨化療的32%升至60%（P＜0.0001）[42]。另一項最近的RCT研究對比了不可手術(shù)的CRLM化療（mFOLFOX6或FOLFIRI）聯(lián)合西妥昔單抗與單用化療的效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：西妥昔單抗組中70例患者中的20例（29%）、對照組中68例患者中的9例（13%）適合行根治性肝切除，西妥昔單抗組的R0切除率為25.7%，對照組為7.4%（P＜0.01）。此外，與不可切除的患者相比2組均顯示，行手術(shù)切除的患者中位生存期延長；2組間比較，西妥昔單抗組生存期獲益更顯著[西妥昔單抗組（46.4個月∶25.7個月，P=0.07）；對照組（36.0個月∶19.6個月，P=0.016）][43]。

10結(jié)語

綜上所述，CRLM是影響CRC患者生存的主要因素，腫瘤自身的生物學(xué)行為和治療決策的合理性影響CRLM患者的預(yù)后。隨著治療藥物的增多，治療手段的增加，肝臟外科切除技術(shù)的提高，治療理念不斷更新及治療經(jīng)驗的不斷積累和臨床研究的不斷深入，可獲得根治性治療的患者將不斷增加，總體療效會越來越好。CRLM的治療強調(diào)規(guī)范化和個體化的原則，MDT對治療策略的選擇更能夠使患者生存獲益。但是，對于CRLM外科切緣、同期切除還是Ⅱ期切除、顛倒模式的Ⅱ期切除是否獲益、ALPPS的應(yīng)用與預(yù)后、新輔助治療獲益人群、轉(zhuǎn)化治療患者篩選和藥物選擇以及不可切除的患者選擇姑息性治療還是系統(tǒng)治療等問題，仍須要開展大樣本的前瞻性RCT來解決。

參考文獻：

[8]許劍民,任黎.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移診斷和綜合治療指南(V2013)［J］.中國實用外科雜志，2013，33(8):635-644.

[23]劉榮，賈寶慶.結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移腹腔鏡一期聯(lián)合切除專家共識［J］.中華腔鏡外科雜志(電子版)，2014，7(1):1-3.

[26]周儉，王征，孫健，等.聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結(jié)扎的二步肝切除術(shù)［J］.中華消化外科雜志，2013，12(7):485-489.

[34]吳孟超，周偉平，潘澤亞.肝癌外科治療新挑戰(zhàn)［J］.傳染病信息，2012，05:257-259，263.

作者:安松林 丁磊 高宏 吳健雄 單位:首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院結(jié)直腸腫瘤外科