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摘要：目的通過分析隱球菌腦膜炎(CM)的臨床特點，進一步提高CM的臨床診療水平。方法回顧性分析2016年1月-2017年12月解放軍總醫(yī)院第四醫(yī)學(xué)中心隱球菌性腦膜炎住院患者的臨床資料、臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、頭顱影像學(xué)檢查、治療方案及預(yù)后。結(jié)果共納入15例患者，其中10例男性，5例女性，年齡26~87(54.53±15.92)歲，8例合并基礎(chǔ)疾病,僅1例有明確鴿子接觸史。12例以“發(fā)熱、頭痛”為首發(fā)癥狀，12例出現(xiàn)高顱壓，8例腦脊液壓力＞300mmH2O，其中4例實施了Ommaya囊植入術(shù)。首次就診的誤診10例?；颊叱霈F(xiàn)不適至明確診斷時間為15d~3個月。15例莢膜抗原檢測陽性，其中7例患者首次墨汁染色陰性。伏立康唑單藥治療8例，兩性霉素B脂質(zhì)體+氟胞嘧啶聯(lián)合治療2例，伏立康唑+兩性霉素B脂質(zhì)體+氟胞嘧啶聯(lián)合治療5例。1例死亡，14例治愈。結(jié)論CM易誤診為結(jié)核或病毒感染，莢膜抗原檢測敏感性高。CM患者多出現(xiàn)高顱壓，Ommaya囊植入治療可減輕患者高顱壓癥狀。伏立康唑?qū)﹄[球菌腦膜炎效果較肯定，尤其對老年人多臟器功能障礙及腎移植術(shù)后患者。

關(guān)鍵詞：隱球菌；腦膜炎；診斷；治療

隱球菌腦膜炎(cryptococcalmeningitis，CM)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)真菌感染最常見的類型，好發(fā)于免疫功能低下患者。隨著HIV感染、惡性腫瘤、實體器官移植等疾病增多，糖皮質(zhì)激素與免疫抑制劑的廣泛應(yīng)用，其發(fā)病率日益增高[1-2]。該病起病隱匿，臨床表現(xiàn)、腦脊液常規(guī)生化檢查、頭顱影像學(xué)檢查均缺乏特異性，病原微生物檢出率低，因此與其他病原微生物尤其是結(jié)核分支桿菌導(dǎo)致的結(jié)核性腦膜炎難以鑒別，臨床上容易誤診、漏診，其病死率及復(fù)發(fā)率極高。本文通過分析15例隱球菌腦膜炎的臨床特點，為早期診治、降低誤診率、制定合理的個體化診療方案提供參考。

資料和方法

1資料

選擇2016年1月-2017年12月就診于我院的15例新型隱球菌腦膜炎患者。納入標準為符合以下隱球菌腦膜炎診斷標準的患者[3]：腦脊液真菌涂片、培養(yǎng)和隱球菌莢膜抗原檢測結(jié)果中的任一一個陽性。

2方法

對患者的年齡、性別、病程、診治情況、臨床特點、既往史、實驗室檢查(腦脊液壓力、常規(guī)、生化、墨汁染色、真菌培養(yǎng)、外送協(xié)和醫(yī)院行莢膜抗原定量定性檢測)及影像學(xué)檢查、治療、預(yù)后等方面進行分析。

結(jié)果

1一般情況

15例中10例男性，5例女性，年齡26~87(54.53±15.92)歲，其中＜30歲2例，30~60歲9例，＞60歲4例。1例有明確鴿子接觸史，8例合并基礎(chǔ)疾病。6例服用激素或免疫抑制劑(2例為腎移植術(shù)后，2例為結(jié)締組織疾病，1例膜性腎病，1例結(jié)締組織疾病合并丙肝、肝硬化、肝癌不除外)；2例合并糖尿病。7例發(fā)病前無基礎(chǔ)疾病。15例出現(xiàn)不適至明確診斷時間為15d~3個月。10例在首次就診時誤診，其中1例誤診為原發(fā)性頭痛，2例誤診為上呼吸道感染，3例誤診為病毒性腦膜炎，4例誤診為結(jié)核性腦膜炎。

2臨床特征

15例中，9例為亞急性或隱性起病，6例為急性起病，14例出現(xiàn)不同程度的頭痛、發(fā)熱；4例患者除頭痛、發(fā)熱外，伴有惡心嘔吐、視乳頭水腫；4例伴有不同程度視力及聽力下降；2例出現(xiàn)精神行為異常；2例出現(xiàn)癲癇發(fā)作。影像學(xué)檢查可見9例有不同程度腦膜受累，10例有腦實質(zhì)受累，受累部位可為側(cè)腦室旁、額頂葉、小腦，6例有腦積水。5例有顱外器官受累，均表現(xiàn)為肺部受累，1例有皮膚受累。

3腦脊液檢查

15例患者均行腰穿測顱壓、腦脊液常規(guī)、生化、墨汁染色、隱球菌莢膜抗原定量定性檢測及腦脊液細菌學(xué)檢查。首次腦脊液壓力＞300mmH2O8例，180~300mmH2O4例，＜180mmH2O3例。12例腦脊液顏色為無色透明，3例為微黃稍混。腦脊液白細胞數(shù)，2例(0~10)×106/L，8例患者(10~100)×106/L，5例(100~600)×106/L。蛋白0.3~1.29g/L；氯化物101.9~126mmol/L；糖0.07~3g/L。

4病原菌檢測

墨汁染色：8例首次腦脊液化驗?zāi)旧栃?。莢膜抗原檢測：15例均為陽性，其中7例為首次墨汁染色陰性。

5治療

誘導(dǎo)期治療3個月，分為3種治療方案：1)伏立康唑單藥治療(8例，包括2例腎移植術(shù)后患者、1例膜性腎病患者、1例結(jié)締組織疾病患者、2例糖尿病患者、2例不合并基礎(chǔ)疾病患者)，伏立康唑200mg12h1次/d；2).兩性霉素B脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶聯(lián)合治療(2例均不合并基礎(chǔ)疾病)，兩性霉素B脂質(zhì)體1mg/d逐漸加量至0.5~1mg/(kg•d)，累計用量達4g時停藥；5-氟胞嘧啶2.5g12h一次/d；3)伏立康唑+兩性霉素B脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶聯(lián)合治療(5例，1例結(jié)締組織疾病患者，1例結(jié)締組織疾病合并丙肝、肝硬化、肝癌不除外患者，3例不合并基礎(chǔ)疾病患者)，伏立康唑200mg12h1次/d，兩性霉素B脂質(zhì)體1mg/d逐漸加量至0.5~1mg/(kg•d)，累計用量達4g時停藥；5-氟胞嘧啶2.5g12h一次/d。穩(wěn)定期治療9至15個月，均給予氟康唑400mg~800mg/d治療。伏立康唑單藥治療的患者共8例，2例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)：1例患者表現(xiàn)為四肢皮膚輕度皮疹，停藥后自行緩解；1例患者表現(xiàn)為一過性視幻覺，2天后自行緩解。應(yīng)用兩性霉素B脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶±伏立康唑聯(lián)合治療的患者共7例，均出現(xiàn)不同程度肝腎功能損害、惡心嘔吐及低鉀血癥，血鉀最低2.1mmol/L，2例患者因嚴重惡心嘔吐需靜脈營養(yǎng)支持治療；1例患者出現(xiàn)嚴重骨髓抑制，經(jīng)間斷輸注紅細胞、血小板及抗感染治療，患者骨髓造血功能3個月后逐漸好轉(zhuǎn)。4例患者腦脊液壓力＞300mmH2O，使用甘露醇、甘油果糖脫水治療效果不明顯，并出現(xiàn)腦疝癥狀危及生命，為此實施了Ommaya囊植入術(shù)，保留時間為2~4月，病情好轉(zhuǎn)后撤除。

6預(yù)后

8例誘導(dǎo)期采用伏立康唑單藥治療均治愈。2例誘導(dǎo)期采用兩性霉素B脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶聯(lián)合治療均治愈。5例誘導(dǎo)期采用伏立康唑+兩性霉素B脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶聯(lián)合治療，4例治愈，1例死亡(與患者合并干燥綜合征、丙肝、肝硬化、肝癌不除外相關(guān))。討論CM在免疫功能低下的人群及正常人群中均可發(fā)病，病死率高[4-6]。本次臨床研究發(fā)現(xiàn)，合并結(jié)締組織疾病或器官移植患者6例，長期服用激素或免疫抑制劑導(dǎo)致的免疫功能低下為CM易感因素[7]。免疫功能正常人群7例，所占構(gòu)成比也較高，可能由于此類患者存在潛在的免疫遺傳功能缺陷[8]。CM多為亞急性或慢性起病，早期臨床癥狀及體征均不明顯導(dǎo)致首診誤診率高[9]。患者發(fā)病后多自以為感冒就診時間晚，且腰穿腦脊液結(jié)果不典型，導(dǎo)致確診時間長，在本次研究中首診誤診10例。CM患者即使完善腦脊液檢查，因其腦脊液常規(guī)及生化結(jié)果無明顯特異性，早期也極易誤診為結(jié)核性腦膜炎或病毒性腦膜炎，這與既往的研究結(jié)果一致[10]。有研究顯示，在確診患者中墨汁染色陽性率為50%~85%[11]。隱球菌莢膜抗原的檢測為隱球菌病的免疫學(xué)診斷方法，可以檢測血清、腦脊液等體液標本中的隱球菌莢膜多糖抗原，其敏感性和特異性均高于墨汁染色和真菌培養(yǎng)，99%中樞神經(jīng)系統(tǒng)隱球菌感染者為陽性，且其數(shù)值的高低提示疾病的嚴重程度[12-14]。在我們的研究中發(fā)現(xiàn)腦脊液首次墨汁染色8例陽性，莢膜抗原檢測15例均陽性，其滴度均呈不同程度增高，且在治療過程中莢膜抗原滴度隨病情緩解逐漸下降。因此對懷疑顱內(nèi)感染且不能確診患者，盡早完善墨汁染色聯(lián)合莢膜抗原檢測，有助于隱球菌腦膜炎的早期診斷；治療過程中監(jiān)測血及腦脊液莢膜抗原數(shù)值變化有助于判斷預(yù)后及患者治療策略選擇，許紹強等的研究結(jié)果也證實了這一推論[15]。CM的主要臨床表現(xiàn)包括：發(fā)熱、漸進性頭痛、神經(jīng)和精神癥狀等，其中顱高壓癥狀較為明顯，顱高壓的出現(xiàn)可能與隱球菌在蛛網(wǎng)膜顆粒和蛛網(wǎng)膜下腔聚集阻塞腦脊液回流通道有關(guān)，嚴重的高顱壓導(dǎo)致腦疝是患者死亡和治療效果差的主要原因之一[16]。有研究發(fā)現(xiàn)，19%~27%的隱球菌腦膜炎患者腦脊液壓力＞350mmH2O[17]。本研究中12例出現(xiàn)顱高壓，其中4例出現(xiàn)嚴重高顱壓癥狀，持續(xù)Ommaya囊穿刺引流腦脊液，可解除患者的顱高壓癥狀，降低死亡率，提高患者的生存率及治愈率，這與李水仙等的研究結(jié)果一致[18]，且Ommaya囊置于頭皮下操作安全、方便，可長時間留置，治療過程中可反復(fù)多次留取腦脊液標本了解病情變化，并可減少外源性感染的幾率。CM患者治療周期長，長期大量應(yīng)用抗真菌藥物可能產(chǎn)生嚴重副作用。伏立康唑、氟康唑作為常用抗真菌藥物，其副作用小于兩性霉素B、兩性霉素B脂質(zhì)體及5-氟胞嘧啶，但伏立康唑并不是隱球菌治療指南中的首選藥物[12]。考慮到患者中存在高齡多臟器功能損害患者及腎移植術(shù)后患者，抗真菌藥物治療存在較高風(fēng)險。因此患者入院后對患者病情、治療方案、可能出現(xiàn)的并發(fā)癥及治療過程中副作用均進行詳細介紹，患者及家屬知情同意后確定治療方案。此外，在治療過程中應(yīng)考慮藥物之間的相互作用，如重癥顱內(nèi)感染患者未確診時結(jié)核及隱球菌感染均不能除外，因此初期給予抗結(jié)核及抗真菌藥物聯(lián)合治療，但常用抗結(jié)核藥物利福平可明顯降低伏立康唑抗真菌作用，在患者顱內(nèi)感染病原微生物不能確定時，應(yīng)謹慎聯(lián)合用藥。15例CM患者，伏立康唑單藥治療8例，其中包括6例合并腎移植、膜性腎病、結(jié)締組織病等基礎(chǔ)疾病，且8例患者均治愈，一例患者出現(xiàn)輕度皮炎，一例出現(xiàn)一過性視幻覺，所有患者均未出現(xiàn)嚴重副作用。7例患者因使用兩性霉素B脂質(zhì)體+5-氟胞嘧啶±伏立康唑聯(lián)合治療均出現(xiàn)不同程度肝腎功能損傷、惡心嘔吐及低鉀血癥。2例出現(xiàn)骨髓抑制情況，包括白細胞下降、貧血、血小板下降。因此本次研究中伏立康唑?qū)﹄[球菌腦膜炎效果較肯定，尤其對老年人多臟器功能障礙、腎移植術(shù)后患者，可避免因應(yīng)用兩性霉素B引發(fā)的嚴重副作用?？傊?，隱球菌腦膜炎在臨床上容易誤診、確診時間較長、病情危重、死亡率高，抗隱球菌治療藥物副作用較大、治療時間長。因此對于“發(fā)熱、頭痛”就診考慮顱內(nèi)感染的患者應(yīng)積極完善墨汁染色聯(lián)合莢膜試驗，排查隱球菌腦膜炎可能。嚴重高顱壓患者可選用Ommaya囊留置。對于確診患者，結(jié)合患者本身是否患有基礎(chǔ)疾病，監(jiān)測患者顱壓及腦脊液等各項化驗指標，，制定合理的個體化治療方案。

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作者：王云霞 張家堂 邱恩超 劉若卓 單位：解放軍醫(yī)學(xué)院