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《抗癌之窗》2016年第6期

摘要:兒童甲狀腺結節的發病率較成人低，惡性風險較高，但分化型甲狀腺癌預后較好。臨床鑒別結節的良惡性非常重要，需結合病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查及細針穿刺細胞學檢查等結果進行。兒童甲狀腺惡性結節采用甲狀腺全切術為首選。術后宜密切隨訪，并正規實施后續治療。對甲狀腺癌術后的患者，需要定期復查放射碘全身掃描、血清甲狀腺球蛋白測定等。

關鍵詞:兒童；分化型甲狀腺癌；甲狀腺結節

兒童甲狀腺癌的發病率近年來呈迅速增長趨勢，目前已在兒童和青少年實質性腫瘤中排第三位。大多數甲狀腺惡性腫瘤為分化程度較好的分化型甲狀腺癌(differentiatedthyroidcarcinoma，DTC)，約占80％~95％，包括乳頭狀癌(papillarythyroidcarci￣noma，PTC)和濾泡樣癌(follicularthyroidcancer，FTC)。年齡小、碘缺乏、自身免疫性甲狀腺疾病病史、放射性物質接觸(如頸部放射性照射)史、女孩，均為兒童甲狀腺癌發病的危險因素，另外，有多發性內分泌腺瘤病家族史的兒童，甲狀腺髓樣癌發病率較高[1]。因此，對于甲狀腺結節的兒童患者，及早精確診斷和合理處置尤為重要。

1兒童甲狀腺結節的評估

兒童甲狀腺結節的評估主要依賴于病史、體格檢查、實驗室檢查、影像學檢查及細針穿刺細胞學檢查(fineneedleaspirationcytology，FNAC)等。對甲狀腺腫瘤患病風險較高的患兒應當每年進行體檢，當結節觸診明顯、甲狀腺兩葉不對稱和(或)頸部淋巴結異常時，可進一步行影像學檢查。影像學檢查一般選擇甲狀腺及頸部淋巴結彩超，CT檢查對良惡性辨別的意義不如彩超，故一般不采用[2]。與成人PTC不同的是，兒童PTC常表現為廣泛浸潤，因此常出現一側甲狀腺腺葉或整個甲狀腺彌漫性腫大，此時必須行超聲等影像學檢查。另外，對曾有輻射暴露史的兒童，超聲可檢出觸診無法發現的微小結節。由于頭頸部放療在兒童其他腫瘤的治療上應用相當普遍，因此，治療后應常規檢查和隨訪甲狀腺疾病相關指標[3]。由于甲狀腺體積隨年齡而改變，故結節大小不能作為預測結節性質的指標，必須結合超聲特點及臨床危險因素進行判斷。邊界不規則、實性或以實性為主、伴強回聲區等超聲征象更常發生在甲狀腺癌[4]，應對此類結節重點評估。但是，也有研究認為，甲狀腺超聲征象對兒童甲狀腺結節良惡性的鑒別意義不如成人，微小鈣化可能提示為甲狀腺癌，而囊性結節往往為良性[5]。對存在甲狀腺癌家族史、頭頸部放射史、細胞學檢查結果為可疑、隨訪中結節體積增大以及合并橋本甲狀腺炎的甲狀腺結節患兒均應行FNAC[6]。FNAC作為細胞病理學檢查，可為患兒結節性質的判定提供簡單、快速而又精確的參考[7]。

FNAC應當在超聲引導下進行。由于兒童散發的甲狀腺髓樣癌(medullarythyroidcarcinoma，MTC)發病率極低，且目前兒童降鈣素水平的參考范圍并未統一，降鈣素測定對兒童結節的評估意義有限。由于兒童甲狀腺髓樣癌大多數呈現家族聚集性，遺傳性的髓樣癌表現為多發性內分泌腺瘤或者家族型，因此如果懷疑為髓樣癌，應當進一步進行突變基因分析，并注意是否伴發甲狀旁腺腫瘤和嗜鉻細胞瘤[8]。分子診斷技術已在成人中得到應用，但相關的兒童人群研究數據有限。2009年美國甲狀腺學會關于甲狀腺結節的診療指南指出，對FNAC不能確診的兒童甲狀腺結節病例可行甲狀腺癌分子標志物檢測，以提高診斷靈敏度[9]。另有少數單中心研究顯示，17％的兒童患者在FNAC后發現基因突變或重排，而此類患者皆為惡性，故術前FNAC為意義不明確的細胞非典型性病變或濾泡性病變、濾泡性腫瘤或可疑濾泡性腫瘤、可疑惡性或惡性，這些患者均應接受手術治療。值得注意的是，與成人相比，兒童PTC更多出現基因重排，而原癌基因點突變發生率較低。因此，兒童出現B￣Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(B￣Rafprotooncogeneser￣ine/threonineproteinkinase，BRAF)突變極為少見，而RET/PTC重排則更多見，后者并不像BRAF點突變影響鈉碘轉運體的表達，這可能是兒童PTC接受放射碘治療效果更好的原因[10]。

2兒童甲狀腺癌的治療

兒童甲狀腺癌的治療需要多個學科的臨床專家合作進行。治療過程應當包括進行術前準備、甲狀腺癌手術、持續性的術后復發風險評估、術后131I治療及血甲狀腺球蛋白(serumthyroglobu￣lin，Tg)監測和放射性碘全身掃描隨訪[11]。

2.1手術治療

在成年患者，對于未發生轉移的直徑<1cm的微小甲狀腺癌，一般認為復發風險較低，故選擇甲狀腺次全切除術。然而對于此類兒童患者，該術式的療效尚待確定，尤其是對于年齡較小的患兒，直徑接近1cm的病灶已占據其甲狀腺較大面積，故在選擇該術式時應當更加謹慎。多數研究顯示，進行甲狀腺次全切除術后的患兒甲狀腺癌復發率較高[12]。而且，大多數甲狀腺癌患兒在癌癥對側腺葉也可發現明顯的病理改變，甲狀腺全切術可以去除癌癥殘留和復發的潛在危險，避免因復發而再次手術[13]，也更有利于術后同位素的檢查和治療、血清Tg的隨訪。因此，對大部分PTC患兒，甲狀腺全切術是手術治療的首選。如有必要，還應清掃可能侵犯的淋巴結。目前最常進行的是中央區淋巴結的清掃，清掃術后最常見的并發癥是永久性低鈣血癥及喉返神經損傷，其發生概率約為30％~40％[14]。2015年美國甲狀腺學會兒童甲狀腺結節與分化型甲狀腺癌管理指南強調，若術前FNAC結果為惡性，或臨床發現甲狀腺外侵犯或局部轉移，推薦行中央區淋巴結清掃(cen￣tralneckdissection，CND)，因為可降低再次手術概率，增加無病生存率[10]。對于無甲狀腺外侵犯或局部轉移的PTC兒童患者，是否要行預防性中央區淋巴結清掃(prophylacticcentralneckdissection，pCND)，應根據腫瘤病灶數、大小和外科醫師經驗制定。單病灶者行同側CND，再根據術中情況判斷是否需行對側CND。清掃時，推薦根據淋巴結分區進行。甲狀腺全切術聯合pCND是否可減少術后131I治療和再次手術的概率，并增加無病生存率，仍需要更多臨床證據。另外，除非對細胞學證實存在頸側區淋巴結轉移的患兒行側區淋巴結清掃，一般不推薦常規行頸側區淋巴結清掃。

2.2131I治療及藥物治療

術后131I治療的適應證目前也存在較多爭議。爭議的焦點在于未發現淋巴結轉移及遠端轉移的甲狀腺癌患兒是否需要進行輔助131I治療。因為目前尚無證據明確此類患者經過131I治療后可減少復發率，但對已有淋巴結轉移和/或遠端轉移的患兒，進行131I治療可延長其生存率、減少復發[12]。因此，一般多將131I治療用于清除手術無法切除但攝碘的局部持續病灶、轉移淋巴結及已發現或潛在的遠處轉移灶。對既往曾行131I治療而疾病持續存在的患者是否再次行此治療應結合患者病情和既往131I治療反應，并權衡治療利弊后決定。研究認為，131I治療對預防甲狀腺癌淋巴結轉移效果優于預防肺轉移[15]。為增加患兒131I治療的療效，應當保證促甲狀腺素(thyroidstimulatinghormone，TSH)>30mIU/L。故治療前可停用甲狀腺激素至少2周，多數患兒TSH可達到該水平。若TSH水平難以達到上述數值，或患者不能耐受甲減，可使用重組人TSH。低碘飲食有可能增加131I治療的療效。131I的劑量可根據經驗預估，并保留患者因廣泛肺部轉移治療所需劑量，或隨后遠處轉移所需再次治療劑量。某些抗癌藥物，如索拉非尼可用于輔助治療甲狀腺癌，尤其是未分化癌。它是一種酪氨酸蛋白激酶抑制劑，主要作用于raf￣1絲氨酸/蘇氨酸激酶，從而抑制腫瘤的增長，其不良反應主要是高血壓和皮疹[16]。另有體外研究發現，聯合應用索拉非尼和魏非靈治療PTC和未分化癌可增強療效，且減弱單獨應用索拉非尼的遠期毒性[17]。這一藥物應用于兒童甲狀腺癌的臨床研究比較少見。對于多次復發或不斷進展的兒童甲狀腺癌，可嘗試應用該類藥物治療[19]。

2.3術后隨訪

術后隨訪主要依靠放射性碘全身掃描和Tg水平的測定。相比于成人，兒童甲狀腺癌更易伴有淋巴結侵犯和遠端轉移。DTC的癌細胞不同于髓樣癌，其可攝取碘，故可通過放射性碘全身掃描發現DTC的轉移灶和殘留灶[20]。但這一檢查只應用于甲狀腺全切術或次全切術后，因為正常甲狀腺細胞比腫瘤細胞濃縮碘的能力更強，如存在較多正常甲狀腺組織時，不容易發現腫瘤。Tg是一種內生性的甲狀腺激素相關蛋白，由甲狀腺和甲狀腺癌組織分泌，故亦作為WBS的輔助手段監測DTC復發。目前認為，當患兒患有甲狀腺功能減退癥時，Tg水平>8μg/L，或者注射重組人TSH時Tg水平仍>2μg/L，均提示疾病復發或有甲狀腺殘留組織。TSH水平不高時Tg難以測得，Tg抗體可以干擾對Tg的檢測，因此，檢測患兒抗體水平也非常重要。另外，有研究表明，血清TSH可以反映甲狀腺癌的存在，已被作為一項新的預測甲狀腺癌的指標[21]。足夠量的左旋甲狀腺素治療可抑制內源性TSH的合成，繼而可限制腫瘤生長，但抑制的程度尚有爭議。目前，尚無比較兒童DTC術后行不同程度TSH抑制治療方案之間結局、風險和獲益的研究。故美國甲狀腺學會的兒童甲狀腺癌指南推薦，兒童TSH抑制的目標應基于兒童PTC的風險等級，低、中和高風險患者TSH目標分別為0.5~1.0mIU/L、0.1~0.5mIU/L和<0.1mIU/L[10]。如發現或懷疑疾病持續存在，可繼續維持該目標，否則可在治療一段時期后將TSH恢復到正常范圍或正常低值。兒童甲狀腺癌術后TSH抑制應用TSH抑制的同時也需考慮其潛在危險，如長期過度使用左旋－T4后可能出現的并發癥，包括可能會引起生長加速、骨齡提前、性早熟、學習受影響、心律失常和骨量減少或骨質疏松等。

3兒童甲狀腺結節的預后

相比于成人的同種腫瘤，兒童甲狀腺腫瘤生存率較高，即使處于進展期并且有轉移的兒童其甲狀腺結節預后也非常好[14]。對兒童甲狀腺癌患者進行的長期觀察發現，本病的10年、20年和30年的生存率分別為99％、95％和90％[22]。值得注意的是，兒童和青少年的甲狀腺癌的復發率很高[22]。腫瘤向甲狀腺周圍浸潤、手術范圍過小、遠端轉移等都會導致15歲以下兒童復發風險升高。以上治療手段中，放射碘的應用和TSH抑制的治療對此類患者是否必要及其收益如何，還需要進一步研究。

4總結

相比于成人，兒童甲狀腺結節的惡性風險更高，復發更頻繁，嚴重危害了兒童的正常生長發育。因此，及時發現兒童甲狀腺癌并給予治療非常重要。FNAC是鑒別甲狀腺結節良、惡性的重要方法，可以有效提高惡性結節的檢出率。外科手術仍是兒童惡性結節的首選治療手段，因兒童甲狀腺癌的復發率相對成人較高，故應加強隨訪。目前對兒童甲狀腺結節的內科治療已開始關注抗癌藥物的治療效果，尚需更多研究明確其療效及不良反應。

作者：徐書杭1；李春睿2；劉超1 單位：1.南京中醫藥大學附屬中西醫結合醫院內分泌代謝病科，2.陽光融和醫院糖尿病中心內分泌科