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《臨床肺科雜志》2014年第十一期

一、抗腫瘤藥物肺毒性的鑒別診斷

抗腫瘤藥物相關性肺炎的鑒別診斷是廣泛的，支氣管鏡肺泡灌洗液(BAL)對排除感染是有用的，BAL對排除肺泡出血也是重要的。在肺泡出血的病人，回收的BAL有血性和含有血紅素的巨噬細胞，在BAL液中見到惡性細胞應考慮癌癥的淋巴管播散。繼發于吸入、膿毒血癥和胰腺炎的ARDS也可以根據病史體檢和實驗室檢查而懷疑。如果超聲心動圖顯示左室功能不全和血清B-型腦鈉肽水平升高建議為心源性肺水腫。兩側漏出性胸水和用利尿劑后肺狀態快速改善是典型的心源性肺水腫。

二、影像學表現

肺部影像學可有四種表現:①非特定區域磨玻璃影，②多灶肺實變，③斑片狀分布的磨玻璃影伴有小葉間隔增厚，④兩側廣泛磨玻璃影或實變伴有柱狀支氣管擴張。最常見的分布為非特定區域的磨玻璃實變影，最高死亡率的分布是兩側廣泛磨玻璃實變影，這代表了彌漫性肺泡損傷。也可表現為單側或兩側胸水。晚期可表現為肺間質纖維化，嚴重的可表現為蜂窩肺。

三、診斷

經支氣管或開胸肺活檢能確診肺炎，并可排除其它疾病如淋巴管轉移癌、血管炎。非特異性肺炎、機化性肺炎、嗜酸性粒細胞肺炎、肺纖維化和彌漫性肺泡損傷通過肺活檢得到診斷，這種病理分布是非特異性的，且不應認為是藥物性肺損傷。當肺炎發生在治療開始后不久(如幾小時到幾周)，又缺乏其它可解釋的呼吸困難的原因，使用激素治療和停用可疑藥物后肺炎快速吸收，可做出化療藥物相關性肺炎的診斷。

四、發病機理和危險因素

抗腫瘤藥物肺損傷的機理不太清楚的，建議可能有幾個機理，直接損傷肺泡上皮細胞(化學性肺泡炎)或肺泡毛細血管內皮。然后和某些細胞毒藥物一起釋放致病的細胞因子和促使炎性細胞聚集。由化療藥物(如吉西他賓)全身釋放的細胞介質也可能導致毛細血管滲漏和肺水腫，陽性淋巴細胞刺激試驗和CD+4/CD+8細胞比率的提高建議是淋巴細胞活性引起的肺損傷，且肺泡巨噬細胞也可能起作用，自由基(完全的無氧)也可能損傷肺泡，尤其是絲裂毒素C肺毒性。EGFR在Ⅱ型肺泡上皮細胞上表達，且可以侵害肺泡壁的修復，EGFR酪氨酸激酶抑制劑通過損害肺泡修復機理，可能潛在地影響其它原因所引起的肺損傷，包括膿毒血癥，放療和其它藥物。聯合化療可能增加肺毒性的發生率，以前存在的肺部疾病如特發性肺間質纖維化、COPD、放療、廣泛肺轉移性疾病、以及很差的功能狀態也與肺毒性的增加有關，高的吸氧濃度也可以增加絲裂毒素肺炎的發病率或使其肺炎變得嚴重。

五、常用抗腫瘤藥物的肺毒性

1．異環磷酰胺異環磷酰胺是烷化劑藥物，具有抗各種實體瘤的活性。已注意到異環磷酰胺肺毒性常常是和其它抗腫瘤藥物聯合使用所引起的，有報道用異環磷酰胺治療軟組織肉瘤后發生致死性間質性肺炎，在一項多西他賽和異環磷酰胺的Ⅱ期試驗中，聯合化療NSCLC病人有3例病人(6%)發生間質性肺炎，3例病人中2例死于呼吸衰竭。異環磷酰胺代謝物4-硫-異環磷酰胺和谷胱苷肽反應，降低紅細胞抗氧化儲備，這種反應可導致罕見的正鐵血紅蛋白血癥。2．奧沙利鉑主要聯合氟脲嘧啶和葉酸治療腸癌，有報道使用這種藥物3～6個月可以發生伴有纖維化的間質性肺炎。治療幾個月后這些病人表現為緩慢的進行性咳嗽和呼吸困難，但是這種病可能發展的更快。使用激素治療后10～20天死于呼吸衰竭的病例已有報道。奧沙利鉑治療后，嗜酸性粒細胞肺炎是一個罕見的并發癥。3．表阿霉素表阿霉素聯合其它抗腫瘤藥物引起的肺毒性已引起重視。有幾個病人在胸部放療后幾周內使用表阿霉素發生了嚴重的肺炎。在一項研究中，用5-氟尿嘧啶、表阿霉素和環磷酰胺治療乳腺癌病人，發生間質性肺炎達9%(44人中有4例)，引起高度注意的是這些病人使用了集落刺激因子治療，兩個病人還接受了一個劑量的紫杉醇。盡管這些報告不支持表阿霉素的肺毒性，但是表阿霉素和其它藥物聯用時發生肺毒性的可能性極大。4．博來霉素JeanM．Torrisi，MD等報道博來霉素主要用來治療睪丸癌、肉瘤和淋巴瘤。用藥后1～6個月出現呼吸困難，它的肺毒性有幾種放射學分布，包括隱原性機化性肺炎，嗜酸性粒細胞過敏反應最常見，可能發展為肺間質纖維化。5．索拉非尼GeorgeR等用索拉非尼單藥治療復發或頑固性、晚期NSCLC的二期多中心非對照試驗中，他們給這些肺癌病人服用索拉非尼400g每天2次，直到疾病進展或發生藥物相關毒性時停用。52例病人接受了索拉非尼治療。1例病人被認為是藥物相關性肺出血。6．馬妥珠單抗馬妥珠單抗可以阻斷EGFR的活性，它作用于EGFR突變的NSCLC病人，與它有關的支氣管痙攣已有報道，占使用病人的5%。用藥前使用糖皮質激素能預防支氣管痙攣的發生。7．特癌適(西羅莫司脂化物)特癌適是雷帕霉素類藥物，具有抗腎細胞癌、子宮內膜癌、乳腺癌、多種形式的惡性膠質瘤和胃腸內分泌腫瘤。特癌適引起的間質性肺炎是非劑量性肺毒性。有報道使用特癌適25～250mg/wk的病人發生間質性肺炎的比例為1%～36%，肺炎的起病通常發生在使用特癌適治療16周內(范圍為2～16周)。在一個系列病例里50%的病人沒有臨床癥狀，通過胸部影像學診斷為藥物相關性肺炎。胸部CT可能顯示為磨玻璃影或實變。8．紫杉醇紫杉醇和多西他賽引起肺炎的估計發生率分別在0.37%～12%和7%～26%。呼吸困難、咳嗽和肺浸潤常發生在治療后1～3周。肺毒性可能的危險因素是每周1次或每2周1次要比每3周1次發生率高，聯合吉西他賓和伊立替康也是危險因素。已有描述嚴重的肺炎和肺纖維化可導致死亡。輕癥肺炎病人傾向自行吸收或使用小劑量強的松后吸收(強的松每天40mg2周)，輕癥肺炎不禁忌后來繼續使用紫杉醇治療。再次使用的安全性已被報道。胸部影像顯示為兩肺網狀影或網結影、局灶性實變和上葉為主的兩肺斑狀密度增高陰影。9．伊立替康肺炎是伊立替康的一個劑量依賴性的副作用，已有報告使用伊立替康后發生中重度肺炎的發生率為2～16%，發生嚴重低氧血癥和呼吸衰竭需要機械通氣的病人約9%，因嚴重肺炎致死的病人約3.5%。10．拓撲替康拓撲替康主要用于治療卵巢癌轉移癌和小細胞肺癌。治療后的卵巢癌病人或肺癌病人呼吸困難發生率為3%～4%。已描述幾例拓撲替康引起的肺毒性，包括彌漫性肺泡損傷、機化性肺炎、伴有肺泡內大量巨噬細胞的輕度肺間質纖維化，呼吸衰竭發生在肺間質纖維化之前。11．沙利度胺(反應停)沙利度胺可用于治療多發性骨髓瘤和其它癌癥，它引起呼吸困難報道為4%～5%。使用沙利度胺的病人發生深靜脈血栓(DVT)和肺栓塞的報告率為0～43%。已經觀察到接受沙利度胺聯合化療(16%)要比單獨使用沙利度胺(5%)的發生率要高。輕度肺間質纖維化、淋巴細胞肺泡炎和機化性肺炎也有描述。12．吉非替尼吉非替尼相關肺毒性通常發生在治療后的90天內。肺彌散功能下降、間質性肺炎、彌漫性肺損傷和肺間質纖維化已有描述。吉非替尼肺炎致死率為1/3。肺炎的危險因素似乎是以前有過肺損傷，如吸煙、化療、放療、感染或肺纖維化。13．厄洛替尼厄洛替尼治療晚期實體瘤可引起肺炎。有人研究使用厄洛替尼150mg/d，同安慰劑進行對照，發現肺炎的發病率是0.8%。Vahid和Esmail描述了2例厄洛替尼相關肺炎導致的呼吸衰竭。這些病人在開始使用厄洛替尼治療后4～6天出現發熱、咳嗽、低氧血癥。胸部影像表現兩肺磨玻璃陰影，且發現BAL液中細胞數升高且嗜中性粒細胞比例增加(分別為26%和89%)。1例病人使用大劑量激素后好轉，4天后拔出氣管插管。第2例病人發生膿毒血癥休克后死亡。14．吉西他濱吉西他濱是是治療各種實體瘤的主要化療藥物，如晚期NSCLC、胰腺癌、乳腺癌等，具有一定的療效，但它也能引起肺部毒性。TamuraM等報道，他們從2006～2011年共診斷66例藥物相關性肺毒性，其中吉西他濱引起的8例，HRCT(高分辨CT)的主要表現是非特異性間質性肺炎5例，過敏性肺炎樣分布3例。15．依維莫司依維莫司是一種激酶抑制劑，適用于:①舒尼替尼或索拉非尼治療失敗的晚期腎細胞癌。②需治療但無法根治性手術切除的伴結節性硬化的室管膜下巨細胞星形細胞瘤。在使用過程中也發現了它的肺毒性。JunpaparpP等報道使用依維莫司可引起彌漫性肺泡出血導致嚴重的肺毒性。DepuydtP等也報道1例病人服用依維莫司后出現彌漫性肺泡出血致死。

六、藥物性肺炎的治療

藥物相關性肺炎的主要治療是停用可疑藥物和全身使用激素，盡管激素廣泛用于治療藥物性肺炎，這種治療并沒有對照臨床試驗進行評估。重要的是要排除感染病因后才能使用激素。有人推薦發生呼吸衰竭的病人使用甲強龍1克/d治療3d。對于不太嚴重的肺炎病例，使用小劑量激素(甲強龍60mg，q6h)。根據經驗，全身激素治療可快速改善缺氧和撤除機械通氣。加強護理、支氣管擴張劑、靜脈輸液、血管加壓藥和機械通氣可用在嚴重過敏反應和循環衰竭的病人。

作者：高馨徐從景單位：淮南東方腫瘤醫院化療科