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1MMPs與椎間盤退變的關(guān)系

椎間盤退變主要原因之一是生物力學(xué)的失衡，力學(xué)特征喪失的直接原因來自基質(zhì)成分的改變，MMPs通過影響基質(zhì)合成和降解，導(dǎo)致成分紊亂和功能的改變，在椎間盤退變中發(fā)揮著重要作用，是降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的關(guān)鍵酶類之一。正常椎間盤中，細(xì)胞外基質(zhì)總是處于合成和分解的動(dòng)態(tài)平衡之中，當(dāng)椎間盤發(fā)生退變時(shí)，合成作用減弱，分解作用增強(qiáng)，動(dòng)態(tài)平衡失序，Ⅰ型膠原取代Ⅱ型膠原，蛋白多糖含量下降，髓核水分及固有彈性缺失，從而加劇了椎間盤的進(jìn)一步退變［3］。

1．1MMP－1張博等［4］認(rèn)為MMP－1與腰椎間盤退變有關(guān)，是導(dǎo)致基質(zhì)成分紊亂及功能性改變的原因之一，通過影響椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)合成和降解，在椎間盤退變中發(fā)揮作用。李先安等［5］檢測(cè)突出和非突出椎間盤MMP－1、3酶活性和肉芽組織生長(zhǎng)狀態(tài)，得到突出組MMP－1和MMP－3含量較非突出組含量明顯增高（P＜0．01）；肉芽組織的形成隨著MMP－1和MMP－3的表達(dá)增強(qiáng)而增多；提示MMP－1和MMP－3與椎間盤病理改變有關(guān)。陳剛等［6］探討人退變椎間盤髓核MMP－1和TIMP－1表達(dá)在椎間盤退變中的作用，認(rèn)為髓核細(xì)胞MMP－1高表達(dá)，TIMP－1低表現(xiàn)，使MMP－1／TIMP－1平衡紊亂，加速基質(zhì)代謝，Ⅱ型膠原過度降解，改變膠原結(jié)構(gòu)，髓核纖維化，降低椎間盤彈性，導(dǎo)致椎間盤退變。

1．2MMP－3唐穎等［7］應(yīng)用PCR－RFLP法分析測(cè)定腰椎間盤退變患者，得到MMP－3等位基因5A在病例組中的分布明顯高于對(duì)照組（P＜0．05）。楊圣等［8］采用ABC免疫組化方法，測(cè)定突出椎間盤標(biāo)本和非突出椎間盤標(biāo)本內(nèi)MMP－3和TIMP－1的表達(dá)情況，結(jié)果提示：突出椎間盤中的MMP－3較非突出椎間盤的多，其差異有顯著性意義。Haro等［9］在椎間盤突出重吸收的模型中，發(fā)現(xiàn)MMP－3的存在，是降解基質(zhì)，產(chǎn)生椎間盤退變的因子之一；反之，則椎間盤不易產(chǎn)生退變，可推論MMP－3是椎間盤ECM降解的關(guān)鍵酶之一。

1．3MMP－9MMP－9是生理和病理狀態(tài)下細(xì)胞外基質(zhì)代謝的關(guān)鍵酶之一，能持續(xù)降解間質(zhì)的纖維類膠原，在細(xì)胞外基質(zhì)重塑中具有重要作用。王兆豐等［10］利用免疫染色法對(duì)退變性腰椎間盤標(biāo)本進(jìn)行研究，提示MMP－9在退變腰椎間盤組織中高表達(dá)性。趙瑛等［11］等采用RT－PCR和Western－Blot法檢測(cè)突出型腰椎間盤髓核標(biāo)本MMP－9mRNA和蛋白質(zhì)含量，客觀地反應(yīng)了突出型髓核組織MMP－9mRNA代謝活躍，蛋白質(zhì)高度表達(dá)。MMP－9過度表達(dá)及活化可能會(huì)導(dǎo)致髓核細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，不能有效地緩沖椎間盤所承受的各種應(yīng)力，加速髓核組織變性過程。

1．4MMP－13降解Ⅱ型膠原的關(guān)鍵酶類之一，能減少蛋白多醣的分解，可能與應(yīng)力負(fù)荷有關(guān)。高希武等［12］檢測(cè)MMP－13在大鼠退變椎間盤中的作用，相較于正常組，模型組椎間盤髓核組織中MMP－13有較高表達(dá)，具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0．05）。孫東良等［13］經(jīng)由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)退變腰椎間盤組織MMP－13、IL－1的水平明顯提高（P＜0．05），IL－1可誘導(dǎo)MMP－13增強(qiáng)表達(dá)，導(dǎo)致Ⅱ型膠原基因表達(dá)降低。鄧迎豐等［14］也經(jīng)由實(shí)驗(yàn)加強(qiáng)了MMP－13與椎間盤退變過程相關(guān)的說法，可以推論MMP－13過度表達(dá)，可能會(huì)使椎間盤髓核細(xì)胞外基質(zhì)代謝失衡，最終導(dǎo)致椎間盤退變。

2中醫(yī)藥研究對(duì)椎間盤退化因子MMPs表達(dá)的影響

2．1血瘀痹阻

2．1．1益氣化瘀法《素問•痹論》曰：“痹在骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于內(nèi)則不仁”。施杞等［15，16］以動(dòng)物實(shí)驗(yàn)探討益氣化瘀補(bǔ)腎方及拆方對(duì)退變椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)相關(guān)代謝酶MMP－13的影響，發(fā)現(xiàn)中藥益氣化瘀補(bǔ)腎方組退變型椎間盤MMP－13mRNA表達(dá)較低于益氣化瘀方組和益氣補(bǔ)腎方組，明顯優(yōu)于莫比可片組和對(duì)照組，表明在治療椎間盤退變中，以益氣化瘀補(bǔ)腎法最為有效，可推測(cè)通過調(diào)節(jié)MMP－13／TIMP－1分解合成的平衡，有效減緩椎間盤退變過程，可佐證頸椎病“從痹論治”的觀點(diǎn)。許理忠［17］觀察SD大鼠用藥后軟骨細(xì)胞分泌MMP－3mRNA和TIMP－1的水平表達(dá)情況﹐發(fā)現(xiàn)益氣化瘀方組較芬必得組和對(duì)照組可減少M(fèi)MP－3的分泌，增加TIMP－1的表達(dá)，說明中藥益氣化瘀方作用機(jī)制﹐可能在于抑制MMP－3合成及增加TIMP－1的分泌，起到緩解椎間盤軟骨細(xì)胞凋亡的速度。江建春等［18，19］通過建立氣虛和血瘀型頸椎病動(dòng)物模型，發(fā)現(xiàn)頸椎病組的MMP－13基因表達(dá)提高，氣虛和血瘀癥狀會(huì)加重椎間盤的退變。

2．1．2活血化瘀

黃異飛［20］認(rèn)為椎間盤退變性疾病多因跌仆損傷，脈絡(luò)受損，血行不暢凝滯而成血瘀之癥，不通則痛，以中藥方活血祛痛湯，加傷科黑藥膏敷貼綜合治療，觀察兔腰椎間盤退變炎性因子TNF－α、MMP－3的情況，結(jié)果顯示：經(jīng)過治療后能降低退變椎間盤中炎性因子TNF－α、MMP－3的含量，恢復(fù)髓核組織含水量，抑制炎性反應(yīng)。

2．2風(fēng)寒濕痹

施杞等［21］以《內(nèi)經(jīng)•痹論篇》：“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”理論為基礎(chǔ)，使用科學(xué)方法模擬風(fēng)寒濕邪刺激家兔頸部，發(fā)現(xiàn)風(fēng)寒濕邪引起的椎間盤退變過程中，MMP－1和MMP－3的活性明顯高于對(duì)照組，且刺激越重活性越高，研究顯示風(fēng)寒濕邪刺激會(huì)使MMP－1和MMP－3表達(dá)提高，促使椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)降解，進(jìn)一步證實(shí)中醫(yī)“痹癥”風(fēng)寒濕痹癥型學(xué)說基礎(chǔ)。

2．3單味中藥

近年來學(xué)者在探討單味中藥對(duì)治療椎間盤退變因子mmps方面也大有斬獲。（1）枸杞多糖：陳德勝等［22］觀察枸杞多糖對(duì)大鼠退變椎間盤組織MMP－3表達(dá)的情況，提示枸杞多糖可抑制MMP－3的表達(dá)，可能對(duì)蛋白多糖有間接降解作用。（2）葛根素：葛根之性專在“解肌”，是頸椎病常用中藥之一。謝煒等［23］探討葛根素對(duì)椎間盤退變中MMP－3和TGF－β1含量的影響，得到葛根素可有效降低MMP－3含量，提高TGF－β1含量的結(jié)果，提示葛根素對(duì)推遲椎間盤退變的功效，可能是通過對(duì)MMP－3和TGF－β1含量的調(diào)控，影響椎間盤細(xì)胞外基質(zhì)合成降解的平衡。（3）芹菜素：芹菜性味甘平，主益氣，保血脈，內(nèi)含芹菜素，可能借著抑制軟骨細(xì)胞一氧化氮的產(chǎn)生，減少M(fèi)MP－3的表達(dá)，以維持基質(zhì)分解合成的平衡。柳根哲等［24］以芹菜素干預(yù)體外人髓核細(xì)胞進(jìn)行研究，結(jié)果表明在一定壓力的靜水壓下，芹菜素可恢復(fù)MMP－3／TIMP－1的動(dòng)態(tài)平衡，推遲細(xì)胞外基質(zhì)過度分解，抵抗椎間盤退變程度。

2．4其他

王學(xué)新等［25］以大鼠動(dòng)靜力失衡退變頸椎間盤為模型，針刺其頸夾脊穴治療，觀察椎間盤退變相關(guān)因子MMP－1、MMP－3、TIMP－1的變化，得到針刺組MMP－1、MMP－3較對(duì)照組減少，而TIMP－1較對(duì)照組增多（P＜0．05）；可推論針刺頸夾脊穴調(diào)控頸椎間盤退變的作用機(jī)制是藉由降低MMP－1、MMP－3，增強(qiáng)TIMP－1，達(dá)到降低椎間盤膠原過度分解以調(diào)控椎間盤退變。

3小結(jié)

椎間盤退變性疾病相似于中醫(yī)痹癥的范疇。《素問•痹論》：“痹在骨則重，在于脈則血凝而不流，在于筋則屈不伸，在于內(nèi)則不仁。”“風(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹。”理論，治療多外以祛風(fēng)散寒除濕，內(nèi)以益氣活血化瘀為法，經(jīng)由動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或臨床病例收集方式，可推論中醫(yī)藥療法可能經(jīng)由抑制MMPs的過度表現(xiàn)，使膠原纖維降解與合成平衡，改善髓核含水量，增加椎間盤應(yīng)力負(fù)荷，減緩椎間盤退變程度。但中醫(yī)中藥關(guān)于基質(zhì)金屬蛋白酶的研究尚處于起步階段，存在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)資料過少、可重復(fù)性差、臨床研究沒有相對(duì)應(yīng)的藥理研究等不足，有關(guān)其深入的作用通路以及其作用的時(shí)相性尚有待進(jìn)一步的研究。

作者：王裔雯施杞王擁軍單位：上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院中醫(yī)骨傷科上海中醫(yī)藥大學(xué)脊柱病研究所