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摘要:目的利用計算機輔助藥物設計試圖找出在理論上能夠對寨卡病毒有治療作用的藥物。方法利用藥物設計軟件DiscoveryStudio2017，將中藥活性成分的數據庫(traditionalChinesemedicinedatabase)TCMD-21611中的化合物與受體蛋白進行分子模擬對接。結果篩選了目前已知結構的中藥有效成分21611個化合物，打分較高的有431個，同時對這些化合物所存在的植物種數進行了分析。進一步通過柔性對接，選出了57個打分較高的化合物，并對這些化合物的中藥歸屬進行了分析，最后經ADMET活性預測篩選，最終確定5個化合物可以作為治療該病毒的活性成分。結論篩選出可能對抗寨卡病毒有效的中藥有:丹參、胡盧巴、梔子、烏拉爾地衣、庵摩勒、檸檬皮。

關鍵詞:寨卡病毒;受體蛋白;篩選;活性成分

自2016年以來，寨卡病毒來勢兇猛，危害巨大。世界衛生組織聲明，經過全世界的調查研究并確認，寨卡病毒就是巴西新生兒的小頭畸形癥的直接元兇［1-3］，該病毒防范困難，傳播方式廣泛［4-6］。寨卡病毒可以通過伊蚊傳播，也可以通過性傳播和母嬰傳播，其中伊蚊傳播為主要傳播方式。能夠傳播寨卡病毒的伊蚊分布在世界各地，因此寨卡病毒可能傳播到更多的國家和地區［7-8］。目前臨床上更加緊迫的是沒有有效疫苗預防，也沒有特效藥治療該病毒［9-12］。因此，預防和治療寨卡病毒已成為世界研究的熱點和重點。本實驗主要借助計算機輔助藥物設計軟件對寨卡病毒的蛋白5RIE與中藥分子庫的化合物進行虛擬對接，試圖找到能夠用于治療寨卡病毒的特效藥。

1材料與方法

1.1儀器HPZ840工作站(美國惠普公司)，聯想M901HSWY微機客戶端(中國聯想集團公司)。

1.2材料TraditionalChineseMedicineDatabase(TCMD-21611)數據庫，寨卡蛋白5RIE(PDB數據庫);Dis-coveryStudio2017R2(美國BIOVIA公司)，Lib-dock———最快的分子對接技術，FlexibleDoc-king———全柔性分子對接技術、化合物成藥性評價(ADMET)等模塊。

1.3實驗方法

2結果

2.1Libdock—病毒晶體結構與分子結構處理與準備在中藥活性成分化合物庫TCMD-21611中共含21611個已知結構的化合物，將這些小分子作為配體準備與5IRE蛋白對接。對接前先將5IRE晶體蛋白去水、加氫，并定義蛋白復合物所在的位點作為結合的靶標位點;再將21611個化合物的二維結構轉變成三維結構;然后準備配體;使21611個已知結構的化合物形成126591不同構象的化合物，最后將這些小分子與5IRE蛋白進行對接。

2.2LibDock-受體-配體的分子剛性對接對21611個已知結構的化合物形成的126591個不同構象進行對接是一個很費時間的工作，為此我們采用DiscoveryStudio2017中的Libdock—最快的分子對接技術將TCMD-21611中的21611個已知化合物與寨卡病毒的5IRE蛋白分子進行剛性對接，通過分析對接結果的打分、氫鍵觀察、熱圖等因素，綜合打分，篩選出分數最高的小分子化合物431個。

2.3FlexibleDocking分子對接技術為了將選出分值較高的配體小分子和受體蛋白精確地對接，以便得到更精細的結果，采用小分子結構轉換對接技術相同的ligand準備技術，對接前先將化合物的二維結構轉變成三維的，然后準備配體使431個已知結構的化合物形成32546個不同構象的化合物，最后將這些小分子與5IRE進行FlexibleDocking。將篩出的較好化合物再與寨卡病毒蛋白進行全柔性對接，然后也通過它的打分系統、氫鍵、熱圖等結果進行綜合分析，篩選得到活性更高，對寨卡病毒結合抑制更好的已知化合物分子，從而做到優中選優。篩選出活性最高的上述化合物小分子57個。2.4ADMET性質預測對57個天然化合物ADMET性質的預測，通過在25℃下水溶解度、血腦屏障通透性、細胞色素P4502D6抑制性、肝毒性、人類腸道吸收性和血漿蛋白結合率六個方面的具體分析，最終選出5個ADMET預測最優的天然化合物。借助計算機輔助藥物設計軟件DS2017對篩選的天然化合物進行ADMET的預測，粉色環與紅色環為血腦屏障通透性的99%、95%的置信區間模型，淺藍色環與綠色環為人體腸道吸收性的99%、95%置信區間模型，其他模型的模擬結果基本與之相似，通過對比分析，最后選取各模型99%置信區間內的天然化合物，最終得到5個天然化合物。

2.5篩選化合物的結構最終篩選得到的天然化合物的結構、名稱及打分。3結論本研究通過借助計算機輔助藥物設計軟件使寨卡病毒的5IRE蛋白與天然化合物庫的化合物進行模擬對接并進行ADMET預測，最終篩選出與病毒蛋白結合較好、打分較高、活性較強的5個化合物。對這5個化合物的結構研究發現在自然界的許多植物皆含有這些成分，而且植物較為常見，從側面引出天然中草藥可作為預防和治療寨卡病毒的藥物。對篩選結果進行結構分析，發現多數化合物有共同的母核與側鏈，對這些天然的已知結構的化合物進行結構修飾改造，設計合成并進行藥理活性測試，最終得到較好的寨卡病毒抑制劑，從而達到預防和治療寨卡病毒目的，并為進一步的研究提供充分理論依據。

作者：譚善慧；李彥忠；齊思佳；徐彥浩；段桂運 單位：泰山醫學院