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水痘是經呼吸道傳播的乙類法定傳染病，好發于兒童及免疫功能低下的人群。急性淋巴細胞白血病（acutelymphocyticleukemia，ALL）是兒童期最常見的惡性腫瘤。由于ALL患兒機體抵抗力低下，化療周期長，容易并發包括水痘在內的各種嚴重感染。兒童期ALL合并水痘是需要兒童血液腫瘤內科及感染內科聯合處理的交叉學科臨床病例，預后復雜。既往報道惡性腫瘤和白血病患者以及正在應用免疫抑制劑治療的患者，感染水痘病毒后病死率很高[1]。本文通過回顧性研究既往不同臨床結局的兒童期ALL合并水痘的患兒臨床資料，初步總結兒童期ALL合并水痘的臨床特點，探討與預后不良相關的因素，為感染性疾病專科及兒童血液腫瘤專科的臨床處置提供參考信息。

一、資料與方法

1、研究對象2008年1月1日～2014年12月31日首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染中心收治水痘患者共616例，研究對象為其中的兒童期水痘患兒56例，包括觀察組，即ALL合并水痘患兒16例，平均年齡（7.65±4.38）歲，男10例，女6例；對照組，即無基礎疾病的隨機普通水痘患兒40例，平均年齡（6.23±2.58）歲，男27例，女13例。急性非淋巴細胞性白血病臨床診斷標準及診療方案參照全國小兒白血病診療方案進行診療[2]；水痘診斷均按《實用兒科學》中診斷標準進行[3]，所有確認水痘的患兒均經血清學確認水痘病毒-IgM陽性，并有皮疹和（或）發熱等臨床癥狀。除被觀察因素ALL外，兩組患兒均無先天遺傳代謝疾病，患兒出現水痘感染前無其他并發癥、無多臟器功能不全。觀察組及對照組臨床資料及對比情況參見表1。觀察組及對照組病例的年齡、性別等基礎情況差異均無統計學意義（P＞0.05）。

2、研究方法分析觀察組ALL合并水痘患兒及對照組普通水痘患兒的臨床資料，比較患兒臨床特征，包括水痘接觸史、熱程、皮疹結痂時間、并發癥及臨床結局，分析不同臨床結局ALL合并水痘病例的差異。

3、統計學處理采用SPSS20.0軟件對進行統計學分析。患者的年齡、熱程、皮膚結痂時間為計量資料，以x±s表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗或秩和檢驗。其余觀察項目為計數資料，以率表示，統計分析采用χ2檢驗、Fisher確切概率檢驗；P＜0.05為差異有統計學意義。

二、結果

1、兒童期ALL合并水痘患兒的一般情況ALL合并水痘組病例與普通水痘病例的性別年齡等一般情況差異無統計學意義（P＞0.05）。11例（11/1668.75%）ALL患兒無明確水痘接觸史。ALL合并水痘病例均因化療誘導緩解，處于鞏固治療期及或維持治療期。其中，在進行化療或結束完成化療1周內的患兒7例（7/16，43.75%），處于化療后休療期患兒9例（9/16，56.25%）。應用靜脈強化療方案化療的患兒共計10例（10/16，62.5%）。

2、兒童期ALL患兒合并水痘的臨床特點兒童期ALL合并水痘的患兒較普通水痘患兒多見高熱，有更長的熱程，平均為（7.38±3.32）d，觀察到無發熱患兒1例；皮疹結痂時間相對較長，在病程約（10.92±2.50）d；100%的ALL病例出現骨髓抑制，其中10例（62.5%）患兒出現粒細胞缺乏，7例（43.75%）患兒出現血小板減少；8例（50%）患兒出現肝功能異常；皮膚感染者3例（18.71%），少于普通水痘患兒（χ2=6.899，P＜0.05）。經積極抗病毒、丙種免疫球蛋白及其他對癥支持治療，兒童期ALL合并水痘的患兒治愈11例，死亡1例，危重放棄治療自動出院4例，詳見表1。

3、兒童期ALL患兒并發水痘預后不良的臨床相關因素兒童期ALL合并水痘的危重患兒或死亡的患兒具有應用靜脈化療方案治療、化療中或完成靜脈化療1周內罹患水痘、所有的病例均骨髓抑制粒細胞缺乏且持續時間較長[（10.08±2.77）d]等特點。同時，兒童期ALL合并水痘的危重患兒高熱5例（100%），多于普通水痘患兒7例（63.64%），平均熱程8.8d，長于普通水痘患兒（6.73d），詳見表2。

三、討論

水痘為法定乙類傳染病，由水痘-帶狀皰疹病毒（varicella-zostervirus，VZV）感染引起的流行性急性發熱出疹性疾病，好發于兒童。VZV活動性感染會導致人體免疫力下降[4]。人體在感染水痘帶狀皰疹病毒或者接種水痘減毒活疫苗后，會產生特異性抗-VZV，這種保護能力在機體內能夠存在較長的時間。急性淋巴細胞白血病（ALL）是兒童時期最常見的惡性腫瘤之一。強化療方案的應用使得兒童期ALL患兒獲得高于90%以上的緩解率及較高的5年無病生存率，但長周期的強化療導致ALL兒童長期體液免疫異常，容易并發各種包括水痘在內的嚴重感染。既往研究顯示，ALL患者在經歷骨髓移植后，原有的抗-VZV會出現喪失，導致ALL兒童出現對VAZ再感染的易感性。有研究對化療前后ALL患兒血清中抗-VZV水平進行了報道，發現在化療結束后12個月以內，35%患兒原有的抗-VZV水平會出現降低或者消失呈低于檢測下限，機體針對VZV的特異性體液免疫力下降或者丟失，不足以產生保護能力，使得ALL患兒對外界環境中的VZV敏感。這種情況出現在年幼兒童，ALL患兒較AML患兒多見。在整個兒童期人群中，ALL同時并發VZV感染的患病率較低。美國有報道在既往接受過水痘疫苗接種的172163兒童中，ALL并發VZV感染發病率僅為0.7%。血清抗-VZV低于檢測下限的ALL患兒更易感染水痘。在我國，水痘疫苗是非常規必須接種的疫苗，所以并非所有的兒童都接種過水痘疫苗。

有文獻報道，在研究者所在醫院10年期間的640例水痘患者中，同時罹患白血病有15例（2.34%）[9]，本院作為北京市傳染病專科定點收治醫院，在2008至2014年收治水痘患者616例，其中兒童期ALL合并水痘患兒16例（2.59%）。雖然ALL患兒合并VZV感染的總體發病率并不高，但對于ALL患者及免疫異常的群體而言，發病率卻并不低。文獻報道在血液腫瘤中心進行骨髓移植的人群中，合并感染VZV的比率高達15%～30%，還有報道VZV會影響到高達50%的患者。盡管水痘在健康兒童是一個自限性的疾病，但對于免疫功能不全的個體來說，合并水痘可能是致死性的，兒童期ALL患兒合并VZV感染是臨床危急重癥之一。ALL患兒在原發骨髓再生機制異常的狀況下，化療后骨髓會出現不同程度的再生抑制狀態，水痘病毒感染會對機體細胞及體液免疫造成進一步的抑制，機體面臨多重打擊，極易出現危及生命的危重狀態。既往報道顯示，惡性腫瘤和白血病患者以及正在應用免疫抑制劑治療的患者，感染水痘病毒后病死率很高；有報道白血病患兒罹患水痘時常發生內臟擴散，病死率7%～25%；文獻報道16例白血病患兒中有2例并發出血性水痘，因肺出血、ARDS、Ⅰ型呼吸衰竭、DIC死亡，病死率達20%。本研究觀察對象16例中，出現死亡1例，病死率為6.25%。對兒童期ALL患兒合并水痘的病例臨床特點進行研究，總結與不良預后相關的高危因素，是一個需要持續關注并定期積累的重要課題。

本組觀察對象顯示未詢問及明確水痘接觸史的兒童占68.75%。建議盡量避免兒童期ALL患兒這一高危易感群人群和水痘患者或攜帶者的接觸。接種水痘減毒活疫苗后人體能產生的特異性的抗-VZV-IgG，被認為能降低ALL患兒感染水痘的機率。故建議加強對水痘接觸史的及疫苗接種的調查，對無水痘抗體的個體需要考慮化療前進行水痘減毒疫苗的接種。多項研究針對感染后疫苗接種的安全性、抗體生成的有效性、早期免疫接種優化方案等進行了探討，目前，在ALL患兒化療期間使用減毒活疫苗的使用尚受爭議，最近研究認為新型的水痘帶狀皰疹病毒可能疫苗被認為是一個新的選擇。

本研究結果顯示，兒童期ALL合并水痘的患兒較普通水痘患兒有更長的熱程，大部分病例出現高熱，但也觀察到1例無發熱的患兒；既往文獻報道1例正在應用高劑量地塞米松化療方案的ALL患兒，合并致死性水痘病毒感染，出現暴發性肝炎及播散性凝血障礙，3d后死亡。該病例僅有發熱，實驗室檢驗顯示，水痘病毒-IgM陽性，患兒死亡后其外周血和肝臟標本可測出VZVDNA和抗原。而本例兒童既無水痘接觸史，也無皮損表現。建議臨床工作中，注意無皮診的ALL病例出現發熱或肝功能異常，存在水痘病毒感染的可能，盡量減少誤診。ALL病例總體皮疹結痂時間長于普通患兒。兒童期ALL合并水痘的常見并發癥為骨髓抑制、肝功能異常、皮膚感染和心肌酶異常。較之單純水痘病毒感染，兒童ALL病例更多見骨髓抑制，以粒細胞減少為主要表現。但在抗感染治療下，總體的皮膚感染的機率不高于普通水痘患兒，提示兒童ALL經積極抗感染及丙種免疫球蛋白對癥支持，繼發皮膚細菌感染治療有效。既往文獻顯示，骨髓移植的患兒合并水痘多見皰疹后神經痛，角膜潰瘍、病毒擴散、繼發細菌感染等并發癥，骨髓移植合并水痘的并發癥與本組ALL合并水痘患兒并不同，可能是由于進行骨髓移植的患兒，經歷過強化療清髓治療，機體處于極低免疫狀態，VZV擴散，對多臟器造成損傷。同樣，本研究也發現，在觀察對象中，死亡和病情危重的病例，均在強化療進行過程中或者強化療方案后1周以內罹患水痘。患兒臨床表現為持續高熱及持續粒細胞缺乏等特點，有這些特點的ALL患兒會出現更多的繼發感染及后續危重并發癥，預后不佳。而在口服化療藥物方案中的ALL患兒，或者處于化療休療期后期的ALL患兒，骨髓抑制情況較輕或者骨髓抑制已經基本恢復，合并水痘后預后良好。本組患兒中有9例處于化療休療期，經阿昔洛韋抗病毒治療，及人免疫球蛋白對癥支持等治療臨床均治愈。這和既往報道一致。綜上所述，兒童期ALL合并水痘的病例，具有不同于普通單純水痘的臨床特點。對于強化療方案中發病、持續性粒細胞缺乏及臨床特征不典型的患兒，需在積極抗感染的基礎上，及時進行動態評估后進行治療干預，盡最大努力減少死亡病例。由于兒童期ALL合并水痘的患兒例數有限，本文尚不能做到分層數據支持，需在進一步的臨床研究工作中進行總結分析，獲得進一步的結論。

作者：曾慧慧 程澄 陳志海 李興旺 單位：首都醫科大學附屬北京婦產醫院新生兒科