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［摘要］

目的用頭顱磁共振（MRI）探討兒童急性淋巴細胞白血病（ALL）誘導化療前后顱腦損傷的變化。方法對2014年3月至2015年6月期間62例ALL患兒化療前后的臨床資料及頭顱MRI結果進行回顧性研究。結果化療前頭顱MRI提示，33例（53%）顱骨骨髓浸潤，其中WBC<20×109/L者（16例，42%）明顯少于WBC≥20×109/L者（17例，71%），P<0.05；高危組顱骨骨髓浸潤發生率（71%）明顯高于非高危組（44%），P<0.05。腦萎縮4例（7%），感覺傳導束異常信號2例（3%）。28例患兒化療3月后復查，新出現腦萎縮3例（11%），1例腦萎縮加重；11例顱骨骨髓浸潤消失。結論ALL患兒化療前頭顱MRI提示有顱骨骨髓浸潤、腦萎縮和感覺傳導束異常信號等，以顱骨骨髓浸潤為主，治療后部分能恢復。

［關鍵詞］

急性淋巴細胞白血病；顱骨骨髓浸潤；磁共振成像；彌散加權成像；兒童

急性淋巴細胞白血病（acutelymphoblasticleukemia,ALL）約占兒童惡性腫瘤的1/3，是兒童時期最常見的惡性腫瘤,隨著治療方案的不斷改進，兒童ALL的生存率已經提高到約90%[1]，但中樞神經系統復發仍然是導致其治療失敗的重要因素。頭顱MRI對顱腦、脊髓病變尤其是顱骨骨髓浸潤等早期病變的發現，明顯優于CT等其它影像學手段[2]。美國St.Jude兒童醫院要求ALL患兒于再誘導的第一周和維持治療階段進行頭部MRI檢查，以評價化療對中樞神經系統的影響[3]；BFM2009方案則要求每個患兒在再誘導化療階段均行頭部MRI檢查[4]。但國內外方案并沒有將治療前頭顱MRI檢查作為必需的評價手段。本研究旨在應用頭顱MRI觀察ALL患兒治療前后的影像學變化，進一步評價誘導化療對顱腦損傷的影響。現報道如下。

1資料與方法

1.1研究對象2014年3月至2015年6月期間，重慶醫科大學附屬深圳市兒童醫院血液科住院治療的ALL患兒62例，其中男41例、女21例；年齡1~13歲、中位年齡3.2歲，其中1歲~29例（47%），3歲~16例（26%），6~13歲17例（27%）。高危（highrisk,HR）21例（34%），非高危41例（66%）：中危（intermediumrisk,IR）25例、標危(standardrisk,SR）16例。外周血WBC<20×109/L者38例（61%），WBC≥20×109/L者24例（39%）。中樞神經系統白血病1例。

1.2ALL診斷及分型標準ALL的診斷及臨床危險度分型按照廣東地區兒童急性淋巴細胞白血病2008化療協作組方案（GD2008ALL方案）制定的標準。GD2008ALL方案在GZ2002ALL化療方案[5]的基礎上，對危險分度標準保持不變，但對SR、IR的治療作了調整，并且推出HR治療方案。

1.3納入標準①符合GD2008ALL方案確診為ALL的初診患兒；②在我院住院并完成誘導緩解化療；③排除既往有神經系統癥狀、體征及影像學異常的患兒。

1.4分組和治療方案按GD2008ALL方案，將62例患兒分為高危及非高危兩組；另外根據血常規將62例患兒分為WBC<20×109/L及WBC≥20×109/L兩組。所有確診患兒均按GD2008ALL化療協作組方案，3個月完成誘導緩解方案VDLP+CAM化療。

1.5頭顱MRI檢查所有患兒均在化療前行頭顱MRI檢查，其中28例患兒于化療3個月后臨床達完全緩解時復查頭顱MRI，MRI的初查及復查均使用3.0TSkyra磁共振儀（德國西門子），兩次掃描序列一致。所有圖像由我院兩名放射科神經組醫師及一名神經專科臨床醫師進行分析。

1.6統計學分析采用SPSS16.0軟件進行統計分析。計數資料以百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2結果

2.1誘導化療前后頭顱MRI腦實質變化62例ALL患兒化療前行頭顱MRI檢查，發現腦萎縮4例（7%）：其中高危組3例（75%）、非高危組1例（25%）；感覺傳導束異常信號2例（3%）：高危及非高危組各占1例。28例化療后復查頭顱MRI的患兒，新出現腦萎縮3例（11%）、1例腦萎縮加重，均為高危組病人；2例有感覺傳導束異常信號的患兒病灶消失。見表1，圖1。

2.2誘導化療前后頭顱MRI顱骨骨髓浸潤變化化療前頭顱MRI提示，33例（53%）出現顱骨骨髓浸潤，其中WBC<20×109/L者16例（48%）、WBC≥20×109/L者17例（52%），WBC≥20×109/L組發生顱骨骨髓浸潤的比率（71%）明顯高于WBC<20×109/L組（42%）（χ2=4.876，P<0.05）。化療前33例顱骨骨髓浸潤的患兒中，高危者15例（45%）、非高危者18例（55%），高危組發生顱骨骨髓浸潤比率（71%）高于非高危組（44%）（χ2=4.226，P<0.05）。化療后復查MRI，11例（33%）顱骨骨髓浸潤消失。見圖2。

3討論

兒童急性白血病（acuteleukemia,AL）的顱腦損傷可分為兩類成因：治療前由原發病變所致的中樞神經系統（centralnervoussystem,CNS）病變，包括腦血管并發癥（腦出血、腦梗塞）和CNS浸潤（腦膜、軟組織等浸潤）；治療后出現的副作用包括腦萎縮、腦白質病變、大腦后部可逆性腦病綜合征、繼發顱內第二腫瘤以及免疫抑制所致的CNS感染等[6-8]。其中由原發病變所致相對較少，占10%左右[9]。本研究未發現化療前有腦出血、腦梗塞等腦血管并發癥及腦膜浸潤等病變，可能與樣本量偏少有關，也可能與研究對象均為ALL有關，因為急性髓細胞白血病（AML）更易出現CNS損害[10]。Porto等[10]在總結135例兒童白血病頭顱MRI資料中發現，部分患兒化療前存在腦萎縮。本研究也證實部分患兒化療前存在腦萎縮。

另外，本研究發現2例患兒出現腦橋延髓背側的雙側對稱性縱行長T1長T2信號，提示上行感覺傳導束受累。Satomic等[11]報道，1例唐氏綜合征合并ALL的患者化療后發現脊髓后索及側索嚴重的脫髓鞘空泡變性，病變從延髓一直延續至腰髓，類似于脊髓亞急性聯合變性。但目前國內外尚未發現ALL患者由于疾病本身導致上行感覺傳導束受累的相關報道。本研究中，化療前頭部MRI提示感覺傳導束異常信號的2例患兒由于年齡小，無法完全配合完成相關皮膚痛溫覺及深感覺的體格檢查，對于這類患兒是否在化療前就存在上行感覺傳導束受累尚需收集更多病例資料加以證實。目前國內外關于DWI應用于顱骨骨髓浸潤的診斷報導很少。本研究在對ALL兒童進行頭顱DWI掃描時發現，部分患兒化療前出現了顱骨板障高信號，經誘導化療后異常信號消失，提示顱骨高信號為顱骨骨髓浸潤；同時還發現WBC≥20×109/L組和高危組的患兒出現顱骨骨髓浸潤的比率較高，提示外周血白細胞數目及臨床危險度分型可能是影響顱骨骨髓浸潤的重要因素。另外，本研究還發現，1例中樞神經系統白血病患兒的外周血白細胞明顯升高，顱骨板障信號增高也非常明顯。那么，顱骨骨髓浸潤是否與白血病中樞神經系統浸潤有關還需要進一步研究證實。白血病細胞進入CNS的方式主要有：通過血行轉移由血管內皮進入CNS，并與外周血淋巴細胞數目、血小板減少及血腦屏障是否成熟有關；或者通過被浸潤的顱骨骨髓直接擴散入脈絡膜，到達腦脊液，進而侵犯腦實質或軟腦膜12]。國內報道指出，MRI/CT顯示的腦實質或腦膜塊狀白血病細胞浸潤為中樞神經系統白血病診斷標準之一[5]，但并沒有將顱骨骨髓浸潤納入診斷條件。本研究提示部分非高危組患兒化療前也出現了顱骨骨髓浸潤，雖然經誘導緩解后浸潤消失，但這部分患兒中樞神經系統白血病的風險是否增高？其遠期預后如何？目前國內外均沒有相關研究，值得關注。

ALL兒童治療后出現的顱腦損傷可由化療、放療和骨髓移植導致，尤其是中樞神經系統白血病的預防性治療可導致相關顱腦并發癥[13]。既往認為腦萎縮是顱腦放療的副作用，且與白質損傷有關，但也有研究認為化療藥物對腦萎縮的影響要比放療的影響大[14]。本研究發現，化療后有出現腦萎縮加重或新發的，但幾率并不高，而且未發現腦血管病變、腦白質病變等并發癥，考慮與觀察的時間比較短有關。本研究發現ALL兒童化療前后均可出現包括顱骨骨髓浸潤在內的顱腦損傷，顱骨骨髓浸潤與外周血白細胞數目及危險度分型的關系，提示外周血白細胞及臨床危險度高者出現顱骨浸潤的可能性更大。另外，值得關注的是，化療前非高危組相當一部分患兒出現顱腦損傷、尤其是顱骨骨髓浸潤，有必要對這部分患兒的長期療效進行評估，如果其長期生存率明顯低于無浸潤組，這組患兒可能需要調整治療方案，并重新評價顱腦MRI在ALL危險度分層中的作用。

作者：鄒東方 曾洪武 于潔 麥惠容 袁秀麗 王力弘 廖建湘 文飛球 單位：重慶醫科大學附屬深圳市兒童醫院 神經科 放射科 血液科 重慶醫科大學附屬兒童醫院血液科