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在惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中，腫瘤細胞可通過多種機制重塑機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答。盡管巨噬細胞可有效殺傷腫瘤細胞，但在惡性腫瘤患者體內(nèi)，巨噬細胞被極化為具有促進腫瘤進展的腫瘤相關(guān)巨噬細胞。腫瘤相關(guān)巨噬細胞在實體腫瘤包括淋巴瘤中得到廣泛研究［1-3］。近年來，腫瘤相關(guān)巨噬細胞在白血病中的作用逐漸受到國內(nèi)外學者的關(guān)注，本文就腫瘤相關(guān)巨噬細胞對白血病細胞的保護作用作一綜述。

1巨噬細胞及其極化

巨噬細胞是天然免疫系統(tǒng)的重要成員之一，具有抗細菌、抗真菌、抗腫瘤等多種生物學功能［4］。巨噬細胞通過與外界刺激信號相互作用進而分化為具有不同功能亞群的過程稱為極化［5］。巨噬細胞此種可塑性具有組織特異性，并且受自身與系統(tǒng)信號的調(diào)節(jié)。由于對周圍組織、病原體或激活的淋巴細胞來源的不同信號的應(yīng)答，巨噬細胞可分化為M1與M2兩種不同功能的極化類型。M1型巨噬細胞被認為是活化巨噬細胞，受脂多糖、γ-干擾素、腫瘤壞死因子或巨噬細胞集落刺激因子的極化，進而產(chǎn)生多種抗菌劑及炎癥介質(zhì)，如IL-6、活性氧和一氧化氮等［6，7］。相反，M2型巨噬細胞受IL-4與IL-10等極化，可分泌精氨酸酶、基質(zhì)金屬蛋白酶、TGF-β、IL-10和其他抑制免疫、血管再生與組織修復(fù)的細胞因子。根據(jù)受極化信號的不同，M2型巨噬細胞可分為M2a、M2b、M2c與M2d［8］。在惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展過程中，巨噬細胞可被極化為具有促進腫瘤發(fā)生發(fā)展功能的M2型巨噬細胞，也稱為腫瘤相關(guān)巨噬細胞(Tumor-associatedmacrophage，TAM)。TAM在腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)等方面均發(fā)揮十分重要的作用。惡性腫瘤患者體內(nèi)TAM極化的詳細機制未完全闡明，不同類型腫瘤可能通過不同方式極化巨噬細胞。腫瘤缺氧微環(huán)境可誘導缺氧誘導因子(Hypoxiainduciblefactor，HIF)表達，進而誘導巨噬細胞向M2型轉(zhuǎn)變［9］。此外腫瘤細胞分泌的IL-10及TGF-β均可誘導TAM的極化［10］。關(guān)于TAM極化的詳細機制仍有待進一步研究。

2TAM對白血病細胞的保護作用

2.1TAM對慢性淋巴細胞白血病的保護作用

慢性淋巴細胞白血病(Chroniclymphocyticleukemia，CLL)是主要發(fā)生于中老年人群的一種成熟B淋巴細胞克隆增殖性腫瘤，以淋巴細胞在外周血、骨髓、脾臟和淋巴結(jié)聚集為特征。CLL患者的中位生存時間約10年，但不同患者的預(yù)后呈高度異質(zhì)性［11］。盡管CLL細胞在體內(nèi)可大量增殖，但體外培養(yǎng)卻很快凋亡，提示腫瘤微環(huán)境在CLL細胞存活中起重要作用［12］。此后學者發(fā)現(xiàn)，滋養(yǎng)細胞(Nurse-likecells，NLCs)可促進CLL細胞體外增殖、增強其抗凋亡能力。NLCs表達高水平CD68，且基因表達譜檢測結(jié)果提示其基因表達特點與M2型巨噬細胞相似［13］，即CLL中的TAM。CD14+細胞通過與CLL細胞或正常B淋巴細胞接觸、相互作用，可分化成為NLCs。與CLL細胞相互作用產(chǎn)生的NLCs表達高水平CD163與CD68，能夠通過分泌CCL4促進CLL細胞增殖、抵抗凋亡。與正常B細胞相互作用分化而來的NLCs表達低水平CD163與CD68，且對CLL細胞無保護作用［14］。提示只有CLL細胞可誘導單核/巨噬細胞分化成TAM，進而促進CLL細胞增殖。雖然大多數(shù)研究均證實TAM在白血病細胞存活及耐藥中發(fā)揮十分重要的作用，但其機制尚未完全闡明。TAM可能通過趨化因子CXCL12、CXCL13及血管細胞黏附分子-1(Vascularcelladhesionmole-cule-1，VCAM1)來促進CLL細胞增殖［15］。

近來Boissard等［16］首次研究發(fā)現(xiàn)，CLL細胞高表達淋巴細胞功能抗原-3(Lymphocytefunctionassociatedanti-gen-3，LFA-3)，而TAM表達CD2，TAM通過LFA-3/CD2相互作用增強CLL細胞的抗凋亡能力。該研究還分析了60例一線接受免疫化療(化療聯(lián)合利妥昔單抗)的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)LFA-3的升高與患者預(yù)后不良明顯相關(guān)［16］。因此，深入研究TAM對CLL的保護作用及其機制可能尋找到新的針對CLL的治療靶點。布魯頓酪氨酸激酶(Bruton'styrosinekinase，BTK)抑制劑依魯替尼(Ibrutinib)2014年被批準用于CLL患者的治療。近來有研究顯示依魯替尼可促進NLCs表達TAM相關(guān)標志。經(jīng)依魯替尼處理過的NLCs具有抵抗化療藥物誘導的CLL細胞凋亡，其機制可能與分泌IL-10有關(guān)［17］。因此，依魯替尼在CLL治療中的作用可能被重新評估，尤其對于某些治療效果不理想的患者。

2.2TAM對急性髓系白血病的保護作用

急性髓系白血病(Acutemyeloidleukemia，AML)是一種由于造血干祖細胞基因突變所致的克隆性造血系統(tǒng)惡性腫瘤。AML是成人最常見急性白血病，約占成人白血病的80%。目前，AML仍是不可治愈性疾病。有關(guān)TAM對AML細胞保護作用的研究較少，但已有研究證實TAM在AML細胞的存活及耐藥中均具有十分重要的作用［18］。本課題組尚未發(fā)表的前期研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)AML患者白血病細胞體外培養(yǎng)呈現(xiàn)兩種生長模式，一種為細胞色澤暗淡，與周圍細胞分離生長;另一種為細胞色澤鮮亮，與周圍細胞結(jié)合在一起。對周圍細胞的進一步分析發(fā)現(xiàn)，其主要為巨噬細胞。體外實驗也證實此種巨噬細胞對阿糖胞苷誘導的白血病細胞凋亡具有保護作用。但詳細分子機制仍有待進一步研究探索。上述結(jié)果提示TAM與AML細胞耐藥有關(guān)。因此，探究針對TAM的治療策略可能有助于逆轉(zhuǎn)AML細胞耐藥。最近德國學者在TAM對AML細胞保護作用方面取得突破性進展［18］。

CD163是單核/巨噬細胞標志，CD206為TAM標志。AI-Matary等［18］發(fā)現(xiàn)AML患者骨髓中CD163+CD206+TAM比例較健康對照組明顯升高。采用動物模型，他們發(fā)現(xiàn)AML細胞可誘導非白血病小鼠來源的單核/巨噬細胞轉(zhuǎn)變?yōu)門AM，并在小鼠骨髓及脾臟中大量聚集;分離這類TAM，體外證實其對白血病細胞系C1498GFP的生長有明顯促進作用，上述研究結(jié)果提示AML細胞可誘導巨噬細胞極化為TAM［18］。獨立生長因子1(Growthfactorindependence1，Gfi1)在造血干細胞分化及成熟過程中具有十分重要的作用。白血病小鼠體內(nèi)的TAM及體外與白血病細胞系共培養(yǎng)的巨噬細胞內(nèi)Gfi1mRNA表達上調(diào)2倍;與野生型小鼠相比，Gfi1基因敲除小鼠生存期更長，骨髓及外周血白血病細胞比例更低，巨噬細胞多呈現(xiàn)M1型［18］。上述結(jié)果提示Gfi1在AML極化TAM過程具有重要作用。進一步研究發(fā)現(xiàn)Gfi1使巨噬細胞向M2型極化，阻止其向M1型極化可能與其抑制Toll樣受體4信號通路有關(guān)［18］。此外，TAM上調(diào)Gfi1表達是其分泌精氨酸酶-1及IL-10等免疫抑制分子所必需的［19］。盡管目前有關(guān)Gfi1在AML極化TAM中的研究不夠深入，認識有限，但Gfi1可能作為AML潛在的預(yù)后分層標志或治療靶點。

2.3TAM對急性淋巴細胞白血病的保護作用

急性淋巴細胞白血病(Acutelymphoblasticleukemia，ALL)是一種起源于B系或T系淋巴細胞的惡性腫瘤性疾病。ALL占兒童白血病的70%以上，預(yù)后較好;ALL占成人白血病的20%左右，預(yù)后較差。采用Notch1誘導的小鼠T細胞ALL(T-ALL)模型，Chen等［19］研究了小鼠骨髓及脾臟中TAM的表型及功能。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)無論是脾臟來源的TAM，還是骨髓來源的TAM，均可促進T-ALL細胞的增殖，且均具有較強的遷移能力。進一步研究發(fā)現(xiàn)脾臟來源的TAM具有更強的促白血病細胞增殖能力。轉(zhuǎn)錄組測序研究發(fā)現(xiàn)骨髓與脾臟來源的TAM具有不同的基因表達特征。近來該課題組又研究了T-ALL小鼠腹膜來源的TAM的表型及功能［20］。與脾臟及骨髓來源的TAM相比，腹膜來源的TAM精氨酸酶-1及誘導型一氧化氮合酶表達水平相對較高。腹膜來源的TAM同樣可促進白血病細胞增殖。上述研究結(jié)果提示在T-ALL白血病小鼠體內(nèi)不同器官來源的TAM可能具有不同的功能與表型。

2.4TAM對成人T細胞白血病/淋巴瘤的保護作用

成人T細胞白血病/淋巴瘤(AdultT-cellleuke-mia/lymphoma，ATLL)是一種少見的T細胞來源的惡性腫瘤。ATLL常發(fā)生于日本西南部、加勒比盆地及中非等地區(qū)。目前認為ATLL與長期感染人類白血病病毒Ⅰ型有關(guān)［21］。Komohara等［22］研究了TAM在ATLL中的預(yù)后意義。結(jié)果發(fā)現(xiàn)高比例TAM提示預(yù)后不良。多因素分析顯示TAM是ATLL獨立的不良預(yù)后因素。體外共培養(yǎng)TAM與ATLL細胞，發(fā)現(xiàn)TAM可明顯促進ATLL細胞增殖。進一步研究發(fā)現(xiàn)，TAM可通過分泌C5a、腫瘤壞死因子、IL-6等促進ATLL細胞增殖。2014年，Saito等［21］報道ATLL患者體內(nèi)，TAM數(shù)量及比率與反應(yīng)腫瘤細胞增殖能力的Ki-67呈正相關(guān)，但并未發(fā)現(xiàn)TAM與預(yù)后的相關(guān)性。鑒于目前研究較少，上述結(jié)論仍需繼續(xù)研究。

3結(jié)語與展望

近年來，TAM對白血病細胞的保護作用逐漸被認識。由于實體腫瘤與白血病的生物學行為不完全一致，因此，TAM在其中的作用機制可能不盡相同。巨噬細胞起源于造血干細胞，與白血病細胞相互作用的機會更多，因此，研究TAM在白血病發(fā)生、發(fā)展中的作用可能更有意義。針對該領(lǐng)域的深入研究可能有助于建立新的白血病預(yù)后模型或開辟新的治療靶點。

作者：梁峰;趙楊祉；蘇龍；高素君 單位：吉林大學白求恩醫(yī)學部臨床醫(yī)學院