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作者：江南靜劉文君單位：瀘州醫學院附屬醫院兒科

hoxA10在預后不良的AML中高表達，在小鼠骨髓中HOXA10的高表達最終導致了髓系白血病的發生。Shah等的研究發現，HOXA10阻礙骨髓細胞增殖分化是通過激活其目的基因轉錄生長因子β2(TGF-β2)影響其過程。HOXA10在造血發育過程中具有雙重作用，對早期祖細胞增殖起增效作用，其下調有助于造血細胞進一步分化，允許細胞進入成熟過程。Wang等通過研究發現，在體內由于同源結構域酪氨酸化而變異的HOXA10的過度表達很快導致AML，且持續活化的SHP2與HOXA10的共同作用過度表達將導致AML的發生。房明浩等通過臨床研究發現HOXA簇基因亞群CpG島的甲基化狀態與AML和CML患者的病情進展和預后相關，由于啟動子區域高甲基化與相應基因的轉錄活性喪失有關，HOXA4、A6、A7、A9、A10和A11在多種白血病細胞的異常高甲基化，提示這些基因在白血病細胞中表達抑制，喪失了對細胞增殖分化的控制，導致白血病發生和發展。Bach等通過實驗研究證明了HOXA簇基因影響造血分化過程和細胞轉錄，HOXA5基因在造血過程中并不是腫瘤抑制物，前HOXA基因包括HOXA1、A4、A6在動物模型中導致骨髓增殖和AML的發生。vanVlierberghe等通過對92例T-ALL患兒進行分析，得出結論:一種SET－NUP214結合物通過激活HOXA簇基因中的某個成員而使得T淋巴細胞變異從而導致T-ALL的發生。

HOXB6的過度表達使HPCs迅速擴增，同時抑制紅系和淋系的發生。HOXB6在小鼠體內的過度表達誘導鼠AML的發生(中位致病時間223d)，同時研究發現HOXB6誘導的AML發生中多存在2D-EH染色體缺失，這在HOXA9誘導的AML中亦經常見到。

Taketani等用反轉錄(RT)-PCR技術對64種白血病細胞株和5種EB病毒B細胞株進行檢測。結果顯示22種髓系細胞系中5類有HOXC11表達，其中包括9種AML細胞株中的2種，6種急性單核細胞白血病細胞株中的2種，5種慢性髓系白血病細胞株中的2種。在48份淋巴細胞白血病細胞株中2份有HOXC11的表達，其中包括22份急性前B淋巴細胞白血病中的2種，在10份急性B淋巴細胞白血病或T-ALL中為0。2份表達HOXC11的急性前B淋巴細胞白血病細胞株中，其中一個含有MLL－AF4基因，另一個含有TEL－AML1，他們都有一個骨髓的標記。雖然HOXC11基因在白血病細胞系中表達的頻率不高，但在髓系白血病細胞系中的表達頻率明顯高于淋巴系白血病細胞系(P=0．0418)，說明了NUP98－HOXC11融合基因蛋白在骨髓惡性腫瘤中發揮作用。

微小RNAs(miRNAs)是一段長的核苷酸中19～25非編碼的微小RNA，其與癌癥的發生發展相關。很多下調的miRNAs包括miR-204，miR-128a，miR-10a等是將某些HOX基因作為靶基因。在兒童AML中，miRNA-196a/b與HOXA9，A10，B9相互聯系，并與miR基因位置相毗鄰。表明HOX基因表達不僅自身與白血病相關，還通過與其他基因相關而介導白血病的發生發展。

HOX基因在白血病中異常表達的調控

在正常的造血干細胞中HOX基因調節其增殖分化，在白血病中HOX基因也一樣有表達，特別是在急性白血病(AL)中有表達，在白血病中HOX基因表達是如何被調節，從而導致白血病的機制尚不十分清楚。數據表明，HOX基因表達生成的調節因子，HOX基因尾部的同源轉錄因子CDX1，CDX2和CDX4，可能與在白血病中HOX基因異常調節有關。

CDX同源轉錄因子是果蠅尾部基因的同系物，是HOX基因表達的主要調節因子。大部分學者認為3個CDX同源因子CDX1，CDX2和CDX4的結合位點存在于多個HOX基因中。證據證明了CDX家庭成員對HOX基因表達的上調的重要性。其中包括一個關鍵作用就是在胃腸道上皮細胞中CDX2調控HOX基因表達。以及在CDX1－、CDX2－和CDX4缺乏的小鼠和石斑魚和HOX基因缺乏的動物的同源轉化類似。

Bansal等研究表明在CDX4功能喪失的斑馬魚中導致血流喪失的表型，與異常表達的HOX基因模式的同源轉化相關。這些表型可通過HOX家族成員的表達部分被解救，更進一步支持CDX4對HOX基因表達有上調作用。其他資料也支持CDX4在造血發展中的作用，并提出了CDX4和MLL間也存在著積極關系。例如，在體外實驗中，CDX4在胚胎干細胞的過度表達增加了胚體造血集落形成，HOX基因表達的上調挽救了MLL缺陷的造血作用。CDX基因也同樣存在于AML中，如在小鼠骨髓移植模型中CDX2的異常表達導致了AML。

有報告證實了CDX4，一種在造血過程中與HOX基因的調節相互作用的同源轉錄因子，單獨作用或與HOX協同因子Meis1a相互作用均可以使小鼠產生AML。

CDX4－轉錄行為依賴于一個完整的轉錄結構域和同源結構域，而與輔助因子pBX1的結合在轉錄過程中并不是必需的。CDX4通常在早期造血祖細胞中表達，并在約25%的AML患者樣品中有異常表達。CDX4在成年鼠的造血系統中調節HOX基因的表達，在白血病中異常調節HOX基因的表達。此外，在甲基纖維素上通過反轉錄病毒表達出CDX4的骨髓祖細胞，在液體培養液中生長，并生成一個部分滲透劑，長時間潛伏在AML移植患者中。HOX家族協同因子Meis1a的表達加快AMLCDX4表型的表達，并使之充分滲透。通過結構與功能的分析表明，生成白血病需要CDX4完全的激活和DNA綁定域，而不是公認的PBX互相作用。總之，數據表明CDX4調節成人造血系統中HOX基因的表達，在AL中對HOX基因表達有上調作用。許多白血病患者顯示HOX基因家族的成員的表達都被異常調節，這些發現也表明了在白血病起因中CDX4的表達起重要的作用。

Koo等研究表明，在骨髓中被植入MLL－AF9白血病基因的野生型小鼠發展成AL的潛伏期為49d，而在植入MLL－AF9－CDX4－/－基因的小鼠發展成AL的潛伏期明顯延長至63d(P=0．0005)。而且通過流式細胞儀分析表明這2種模式發展成的白血病在骨髓細胞中都發現了相似的Mac1+細胞擴張物，MLL－AF9－CDX4－/－產生白血病的小鼠模型中也有類似的2種淋巴表面標記物CD3、B220的低水平的表達。說明CDX4雖然在MLL－AF9基因導致的白血病中是非必需的，但是CDX4的缺乏能延遲白血病的起始和改變在骨髓移植模型中白血病的顯型。也說明CDX4與白血病的發展相關聯。近來，Bei等通過研究發現了CDX4為HOXA10的一個靶基因，它們的順式作用元件相互激活對方的轉錄啟動，所以在HOXA10與CDX4之間存在著正反饋作用，這可能加強了二者任意一個轉錄因子在AML發病機制中的作用。

Starkova等證實了在白血病細胞中明確地檢測出HOXB6和CDX2基因的表達，但在B淋巴細胞中尚未發現。CDX2的異常表達廣泛存在于人類AML中，CDX2的過度表達與AML患者中HOX基因的異常表達密切相關，說明在AML患者HOX基因的異常表達中CDX2也起重要作用。個別的通過實驗證實了CDX2的缺失引起了HOX基因表達結構域較晚的改變，多數學者認為這3種CDX同源轉錄因子引起多種HOX基因表達的啟動。在成人CDX2的表達與腸黏膜發展密切相關，CDX2的異常表達與腸上皮化生、Barrett食管上皮、胃癌的發生相關聯。先前證明了在AML患者中攜帶的異位染色體t(12;13)(p13;q12)，這種異位在成人造血干細胞中導致CDX2的異常表達，而不是產生ETV6－CDX2融合基因的表達。先前作者還證實了白血病小鼠模型中是CDX2而不是ETV6－CDX2融合基因的表達在此種類型白血病中起著關鍵的轉換作用。在小鼠造血干細胞中證明了CDX2同源轉錄基因能夠調節HOXA10和HOXB8這些能引起白血病的HOX基因的表達。通過在115例成年AML患者中用細胞遺傳學、FISH分析、分子分析定量PCR和重排的連接介導PCR技術證實了，在人類AML中CDX2的過度表達與HOX基因的調節相關。

總之，兒童白血病的治療是現在和將來的重大課題，通過對HOX基因越來越深入的研究，有望在分子以及基因水平上研究出針對性的治療白血病的藥物，從而達到根治白血病的目的。