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作者：葛怡琛劉莉莉謝植偉陳潤濤馬超亞宋向榮阮小林黃建勛唐小江單位：廣東省職業(yè)病防治院廣東廣州

2,3,5,6-四氟-4甲氧甲基芐-3-(3,3,3-三氟-1-丙烯基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯,化學(xué)結(jié)構(gòu)式見圖1,簡稱七氟甲醚菊酯(TPMDC),是一種新型的擬除蟲菊酯類農(nóng)藥,主要用于配制氣霧劑和噴射劑等衛(wèi)生殺蟲劑,以防治蟑螂、蚊、螞蟻、跳蚤、塵螨、衣魚、蟋蟀、蜘蛛等有害生物。目前通過呼吸道長期低濃度吸入TPMDC對人體健康產(chǎn)生的影響尚未有報道。本研究對其進(jìn)行了28d的SD大鼠亞急性吸入毒性研究,為該農(nóng)藥的毒理學(xué)安全性評價提供資料,從而為保護(hù)長期接觸者的健康提供一定的依據(jù)。

1材料和方法

1.1受試物

TPMDC90%原藥,黃色液體,由廣東省中山市某農(nóng)藥廠提供。

1.2動物

無特定病原體(SPF)級SD大鼠由廣東省醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供,選擇體質(zhì)量160~180g的健康動物隨機(jī)分成4組,每組12只,雌雄各半。

1.3實(shí)驗(yàn)設(shè)施

013m3電腦控制動式染毒裝置4個(廣州九方電子有限公司產(chǎn)品)。

1.4實(shí)驗(yàn)方法

本實(shí)驗(yàn)共設(shè)4個實(shí)驗(yàn)組包括TPMDC低、中、高3個劑量組和空白對照組。受試物直接霧化吸入染毒。動物每天暴露4h,每周5d,共4周。正式實(shí)驗(yàn)前作預(yù)實(shí)驗(yàn),調(diào)節(jié)最佳染毒條件,并在整個染毒過程按該條件進(jìn)行。染毒過程中,每劑量組每1~3d采樣2次,用高效液相色譜(HP1050型液相色譜儀)測定受試物濃度,3個劑量組的平均染毒質(zhì)量濃度分別為0158mg/m3(低質(zhì)量濃度組)、1170mg/m3(中質(zhì)量濃度組)、6148mg/m3(高質(zhì)量濃度組)。對照組動物僅吸入新鮮空氣。每天觀察動物表現(xiàn),每周稱體質(zhì)量1次,實(shí)驗(yàn)結(jié)束時剖殺全部存活動物并作以下檢查:血常規(guī)[東亞KX-21血球自動計數(shù)儀分析,包括紅細(xì)胞計數(shù)(RBC)、紅細(xì)胞比積(HCT)、紅細(xì)胞平均體積(MCV)、血紅蛋白(Hb)、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(MCHC)、血小板(Plt)、白細(xì)胞計數(shù)(WBC)和WBC分類等9項(xiàng)];生化檢查[日立7080全自動生化儀測定,包括血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、堿性磷酸酶(AKP)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、總膽紅素(TBIL)、尿素氮(BUN)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酐(Cr)、球蛋白(GLB)和A/G等11項(xiàng)];臟器系數(shù)(臟器質(zhì)量/體質(zhì)量,包括心、肝、脾、肺、腎、腦、睪丸或卵巢體比);心、肝、脾、肺、氣管、腎、腦、睪丸、卵巢常規(guī)病理檢查(質(zhì)量分?jǐn)?shù)為4%甲醛固定,采用Microm病理制片系統(tǒng)制片,石蠟包埋,HE染色,普通鏡檢),先作高質(zhì)量濃度組及對照組檢查,如高質(zhì)量濃度組有任何病理改變再作中、低質(zhì)量濃度組檢查。

1.5統(tǒng)計學(xué)分析和評價方法

用SPSS1310統(tǒng)計軟件進(jìn)行方差分析或秩和檢驗(yàn)(符合正態(tài)分布的計量資料用方差分析,其余用秩和檢驗(yàn)),各劑量組觀察指標(biāo)與對照組比較,按A=0105水準(zhǔn)進(jìn)行統(tǒng)計分析。依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)GB15670)19955農(nóng)藥登記毒理學(xué)試驗(yàn)方法6并參考經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)化學(xué)品測試方法進(jìn)行評價。

2結(jié)果

2.1一般表現(xiàn)

第1天染毒過程中,中、高質(zhì)量濃度組部分動物出現(xiàn)震顫、亢奮、口鼻周有血性分泌物等中毒表現(xiàn),2d后上述中毒表現(xiàn)有所緩解,1周后至實(shí)驗(yàn)結(jié)束動物未見明顯中毒表現(xiàn)。在整個實(shí)驗(yàn)期內(nèi),對照組和各質(zhì)量濃度組進(jìn)食、飲水和活動基本正常。實(shí)驗(yàn)期間無動物死亡。

2.2體質(zhì)量

與對照組同性別動物比較,低、中質(zhì)量濃度組動物體質(zhì)量差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0105),高質(zhì)量濃度組的雄性動物在染毒3周后體質(zhì)量下降(P<0105)。各劑量組雌、雄性動物體質(zhì)量變化見表1。

2.3血常規(guī)

與對照組比較,中、高質(zhì)量濃度組雌性動物WBC減少(P<0101);高質(zhì)量濃度組雄性動物嗜堿細(xì)胞百分率減少(P<0105),其余各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)無明顯異常,見表2。

2.4血液生化

與對照組比較,高質(zhì)量濃度組雌性動物血清AKP水平升高(P<0105),其余各項(xiàng)血常規(guī)指標(biāo)無明顯異常,見表2。

2.5臟器系數(shù)

與對照組比較,高質(zhì)量濃度組雄性動物腎臟系數(shù)增大(P<0105),其他臟器系數(shù)與對照組比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0105),見表3。

2.6病理檢查

對高質(zhì)量濃度組和對照組大鼠大腦、小腦、心臟、肝、脾、肺、氣管、腎、腎上腺、卵巢、胃等器官組織作詳細(xì)的組織學(xué)檢查,均未發(fā)現(xiàn)明顯的與受試物相關(guān)的病理改變。

3討論

TPMDC,化學(xué)式C18H17F7O3,不溶于水,可溶于正己烷、甲苯、氯仿、異丙醚、丙酮、甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑。在大多數(shù)油基或水基型制劑中穩(wěn)定,遇紫外光不穩(wěn)定,在強(qiáng)酸和堿性介質(zhì)中能分解。作為一種新型的擬除蟲菊酯類農(nóng)藥,主要用于配制氣霧劑和蚊香等衛(wèi)生殺蟲劑,生產(chǎn)與使用過程中發(fā)生的中毒主要是經(jīng)皮膚吸收或經(jīng)呼吸道吸入所致。TPMDC急性毒性研究結(jié)果顯示其急性經(jīng)口半數(shù)致死劑量(LD50),雌性大鼠為200mg/kg,雄性大鼠為147mg/kg;急性經(jīng)皮LD50,雌性大鼠為1780mg/kg,雄性大鼠為大于2150mg/kg,屬中等毒性農(nóng)藥。擬除蟲菊酯普遍具有神經(jīng)毒性[8-10],本次實(shí)驗(yàn)起始時大鼠亦出現(xiàn)神經(jīng)毒性中毒表現(xiàn),但隨后中毒表現(xiàn)逐漸緩解,可能原因?yàn)閯游镌诘唾|(zhì)量濃度長時間接觸下有所耐受,其機(jī)制有待進(jìn)一步研究。

本實(shí)驗(yàn)觀察到高質(zhì)量濃度組在染毒3、4周時動物體質(zhì)量增長緩慢,說明TPMDC一定程度下可能會抑制動物的生長發(fā)育。中、高質(zhì)量濃度組動物WBC及高質(zhì)量濃度組動物嗜堿細(xì)胞百分率下降,其原因有待進(jìn)一步研究。高質(zhì)量濃度組雄性動物腎臟系數(shù)增大,但腎的病理檢查未見異常,可能原因是染毒結(jié)束時高質(zhì)量濃度組動物體質(zhì)量下降引起,也可能TPMDC具有一定的腎臟毒性,其機(jī)制有待研究。AKP為肝功能的一個指標(biāo),高質(zhì)量濃度組雌性動物AKP水平升高,提示吸入TPMDC可能引起肝損傷。低質(zhì)量濃度組動物各觀察指標(biāo)(包括動物表現(xiàn)、體質(zhì)量、血常規(guī)、血生化、臟器系數(shù)和病理檢查等)無異常發(fā)現(xiàn),故認(rèn)為TPMDC在SD大鼠亞急性(28d)吸入毒性實(shí)驗(yàn)的最大無作用濃度為0158mg/m3(4h/d)。根據(jù)報道,其他擬除蟲菊酯大鼠亞急性吸入最大無作用濃度,ES-生物烯丙菊酯為510mg/m3,S-生物烯丙菊酯為1113mg/m3[11],高效氯氰菊酯為3136mg/m3。由此可見TPMDC是一種毒性較高的擬除蟲菊酯,人們在生產(chǎn)和使用時要正確選擇其劑量范圍,避免急慢性中毒情況發(fā)生。