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生存分析（survivalanalysis）起源于19世紀(jì)對(duì)壽命表的分析，目前已廣泛應(yīng)用到臨床研究中，可以處理含有刪失值的數(shù)據(jù)，可以同時(shí)考慮事件發(fā)生的結(jié)局及發(fā)生結(jié)局的時(shí)間。目前處理生存資料的方法有參數(shù)模型、非參數(shù)模型及半?yún)?shù)模型。參數(shù)模型對(duì)生存時(shí)間的分布要求非常嚴(yán)格，醫(yī)學(xué)資料中很少能滿足；生存分析中傳統(tǒng)的回歸模型，例如：Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型、加速失效時(shí)間模型也要求模型滿足一定的假設(shè)前提，而實(shí)際數(shù)據(jù)往往難以滿足這些假設(shè)。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)近年來受到普遍的關(guān)注，在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的應(yīng)用主要預(yù)測(cè)與分類，與傳統(tǒng)回歸模型不同，它可以克服這些缺點(diǎn)，在模型中可以容納非線性效應(yīng)，交互效應(yīng)、協(xié)變量的效應(yīng)可以隨時(shí)間變化。目前國內(nèi)研究神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中的應(yīng)用尚較少，本文擬探討幾種不同的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生存模型在賁門癌預(yù)后中的應(yīng)用。

1方法

bp神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)是目前應(yīng)用最多的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，一般由一個(gè)輸入層（inputlayer）、一個(gè)輸出層（outputlayer）、一個(gè)或幾個(gè)中間層（隱層）組成，每一層可包含一個(gè)或多個(gè)神經(jīng)元，其中每一層的每個(gè)神經(jīng)元和前一層相連接，同一層之間沒有連接。輸入層神經(jīng)元傳遞輸入信息到第一隱層或直接傳到輸出層，隱層的神經(jīng)元對(duì)輸入層的信息加權(quán)求和，加一個(gè)常數(shù)后，經(jīng)傳遞函數(shù)運(yùn)算后傳到下一個(gè)隱層（或輸出層），常用的傳遞函數(shù)是logistic函數(shù)，即φh=1/(1+exp(－z))，輸出層神經(jīng)元對(duì)前一層的輸入信息加權(quán)求和經(jīng)傳遞函數(shù)φ0（線性或logistic函數(shù)或門限函數(shù)）運(yùn)算后輸出，例如：如果輸入為xi，對(duì)于含一個(gè)隱層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以得到：

g(xi,θ)=φ0(αk+∑i≠kwikxi+∑jwjkφh(αj+∑iwijxi))（1）

θ表示未知的參數(shù)矢量（即各層的網(wǎng)絡(luò)權(quán)值），BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)一般采用BP算法訓(xùn)練網(wǎng)絡(luò)，訓(xùn)練開始時(shí)選擇初始值0，BP算法通過梯度下降法得到估計(jì)值，使得g(x,)能很好地估計(jì)實(shí)測(cè)值，關(guān)于BP算法及改進(jìn)可參考相關(guān)文獻(xiàn)［1］。

利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型建立生存分析模型，常用的方法有：連續(xù)時(shí)間模型（continuoustimemodels）與離散時(shí)間模型（discretetimemodels）。

1.1連續(xù)時(shí)間模型（continuoustimemodels）

最常用的是Faraggi和Simon［2］提出的方法，在Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型中,風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)與時(shí)間、協(xié)變量有如下關(guān)系：

h(t,xi)=h0(t)exp(βxi)（2）

通過最大化偏似然函數(shù)，使用Newton-Raphson法得到參數(shù)的估計(jì)值，現(xiàn)在使用神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的輸出值g(xi,θ)來代替（2）中的線性項(xiàng)βxi，比例風(fēng)險(xiǎn)模型變成h(t,xi)=h0(t)exp［g(xi,θ)］，有偏似然函數(shù)：

Lc(θ)=∏i∈uexp∑jwjk/(1+exp(－wijxi))/∑j∈Riexp∑jwjk/(1+exp(－wijxj))(3)

g(xi,θ)可以依賴時(shí)間和協(xié)變量變化，也就是說協(xié)變量的效應(yīng)可以隨時(shí)間而變化，這給我們提供了一個(gè)可以處理刪失變量但又不需要滿足比例風(fēng)險(xiǎn)模型的PH假定的可供選擇的方法。

1.2離散時(shí)間模型（discretetimemodels）

常用的模型有［3］：（1）直接預(yù)測(cè)患者是否可以存活到某年(例如5年)，是最簡單的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，模型的輸出層只有一個(gè)神經(jīng)元結(jié)點(diǎn)，如欲預(yù)測(cè)多個(gè)時(shí)間點(diǎn)，則需建立多個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型（每個(gè)模型對(duì)應(yīng)一個(gè)時(shí)間區(qū)間)；（2）多個(gè)輸出結(jié)點(diǎn)的單個(gè)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型。

1.2.1輸出層有單個(gè)結(jié)點(diǎn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的分類神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，生存時(shí)間被分成2個(gè)區(qū)間，例如生存時(shí)間是否大于5年。其似然函數(shù)為：

∏patientsptii(1-pi)(1-ti)

其對(duì)數(shù)似然函數(shù)為：

∑patientstilogpi+(1-ti)log(1-pi)

pi：第i個(gè)病人死亡的概率，ti：第i個(gè)觀測(cè)在某時(shí)間點(diǎn)（例如5年）的結(jié)果，如觀測(cè)死亡，取值為1，否則取值為0。對(duì)于刪失的觀測(cè)不能簡單地排除，這樣會(huì)造成偏性，我們使用Cox線性比例風(fēng)險(xiǎn)模型產(chǎn)生的個(gè)體預(yù)測(cè)值對(duì)刪失值做填補(bǔ)。

1.2.2輸出層有多個(gè)結(jié)點(diǎn)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型將生存時(shí)間分成幾個(gè)離散的區(qū)間，估計(jì)某個(gè)區(qū)間事件發(fā)生的概率。

不考慮時(shí)間區(qū)間的順序，有模型：logpk-logp1=ηk(X)(k=2,…,P)

從神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以得到輸出值yk：yk=∑iwikxi+∑jwjkφ1(∑iwijxi)（K=1，…，P）（這里我們?cè)O(shè)ηk(x)=yk－y1），

于是可以得到時(shí)間區(qū)間k的概率：pk=exp(yk)∑l(yl)

建立似然函數(shù)∏patients∑lik=mi+1pki

mi：觀測(cè)i存活的前一個(gè)生存區(qū)間，li：最后的時(shí)間區(qū)間，pki：第i個(gè)病人在時(shí)間區(qū)間k死亡的概率。

本次研究采用靈敏度、特異度、一致性指數(shù)C(concordanceindex)［4,5］作為預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性的評(píng)價(jià)指標(biāo)。一致性指數(shù)C是對(duì)含有刪失數(shù)據(jù)的ROC曲線下面積的推廣(generalization)，是指預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際結(jié)果一致的觀察單位的對(duì)子數(shù)占總的有用對(duì)子數(shù)的比例,即C=一致的對(duì)子數(shù)/有用的對(duì)子數(shù)，C接近0.5表明模型的預(yù)測(cè)性能差，接近1表明預(yù)測(cè)性能好。一致性指數(shù)的計(jì)算步驟為［5］：①產(chǎn)生所有的病例配對(duì)。若有n個(gè)觀察個(gè)體,則所有的對(duì)子數(shù)為C2n。②排除兩種對(duì)子:對(duì)子中具有較小觀察時(shí)間的個(gè)體沒有達(dá)到觀察終點(diǎn)及對(duì)子中2個(gè)個(gè)體都沒達(dá)到觀察終點(diǎn)。③計(jì)算有用對(duì)子中,預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)際相一致的對(duì)子數(shù),④計(jì)算一致性指數(shù)。

2實(shí)例分析

賁門癌是常見惡性腫瘤,對(duì)236例經(jīng)手術(shù)切除但未行放化療的賁門癌患者隨訪，生存時(shí)間為確診到最后一次隨訪，按月記錄，分析的協(xié)變量包括：性別、年齡、腫瘤的長度、組織學(xué)類型、大體分型、浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、TNM分期等臨床上可能的預(yù)后因素。為了減少訓(xùn)練時(shí)間，先采用COX比例危險(xiǎn)模型對(duì)可能影響預(yù)后的因素進(jìn)行篩選，采用向前逐步法，引入標(biāo)準(zhǔn)為0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為0.10，結(jié)果顯示對(duì)賁門癌患者生存率有影響的因素為：病人的腫瘤長度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、組織學(xué)類型、篩選結(jié)果見表1。

表1賁門癌患者生存的COX逐步回歸分析結(jié)果（略）

Tab.1TheresultofCoxregressionmodelforcarcinomaofthegastriccardia

2.1BP網(wǎng)訓(xùn)練集、校驗(yàn)集和測(cè)試集的確定

從原始數(shù)據(jù)中隨機(jī)抽取80例作為訓(xùn)練集，80例作為校驗(yàn)集，76例為預(yù)測(cè)樣本。

2.2輸入數(shù)據(jù)的預(yù)處理

使輸入變量的取值落在0到1的范圍內(nèi)。對(duì)于腫瘤長度使用x′i=ximax(x)進(jìn)行歸一化處理；病理分型為無序分類變量，以啞變量的形式賦值。

2.3神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的建立及訓(xùn)練

選取Cox回歸選出的3個(gè)變量作為網(wǎng)絡(luò)的輸入。建立輸出層為1個(gè)結(jié)點(diǎn)的離散型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，將病人生存時(shí)間按下式分為兩類作為輸出變量

yi（i=1,2,…,n），

即yi=1生存t≥5年

0生存t<5年；建立輸出層為5個(gè)結(jié)點(diǎn)的離散型神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)時(shí)，將病人生存時(shí)間分為5類作為輸出變量yi，time<1year，1year≤time<2year，2≤time<3year，3≤time<5year，time>5year。

使用Matlab軟件建立神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型，學(xué)習(xí)率為0.01，傳遞函數(shù)采用logistic傳遞函數(shù),單結(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)的隱單元數(shù)為2，多結(jié)點(diǎn)網(wǎng)絡(luò)隱單元數(shù)為3，采用“早停止”策略防止過度擬合。

2.4兩種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)性能

使用靈敏度、特異度、一致性指數(shù)C評(píng)價(jià)模型的預(yù)測(cè)性能。

表2兩種神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型預(yù)測(cè)性能*（略）

Tab.2Thepredictiveperformanceofthreetypeofneuralnetwork

*判斷界值取0.5

3討論

神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)已在語音識(shí)別、圖像診斷分析、臨床診斷、高分子序列分析等許多方面取得了成功的應(yīng)用，在醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域，變量間關(guān)系往往非常復(fù)雜，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)正逐漸變成分析數(shù)據(jù)的流行工具，目前主要應(yīng)用于分類與預(yù)測(cè)，用于生存分析方面的研究還較少。國內(nèi)黃德生［5］等建立利用BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立time-codedmodel和single-timepointmodel用于肺鱗癌預(yù)后預(yù)測(cè)，賀佳［6］等對(duì)肝癌術(shù)后無瘤生存期的預(yù)測(cè)做了應(yīng)用嘗試。

本文通過實(shí)例建立連續(xù)時(shí)間模型與離散時(shí)間模型探討B(tài)P神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中的應(yīng)用，F(xiàn)araggi提出的方法還可以擴(kuò)展到其他可以處理刪失數(shù)據(jù)的模型,例如加速失效時(shí)間模型、Buckley-James模型，但哪一種模型更好，還有待進(jìn)一步研究。神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中的應(yīng)用主要在于［7］：個(gè)體患者預(yù)后的預(yù)測(cè)，研究預(yù)后因子的重要性，研究預(yù)后因子的相互作用；對(duì)于預(yù)測(cè)變量的影響力強(qiáng)弱，解釋性還有待進(jìn)一步探討。還有研究者在建立多個(gè)時(shí)間區(qū)間的模型時(shí)將時(shí)間區(qū)間也作為一個(gè)輸入變量，也有學(xué)者將神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)納入Bayes方法的研究框架，神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)建立的生存分析模型可以探測(cè)復(fù)雜的非線性效應(yīng)，復(fù)雜的交互效應(yīng)，相信會(huì)逐漸應(yīng)用到生物醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域。

【摘要】目的探討B(tài)P神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中的應(yīng)用。方法通過賁門癌預(yù)后的實(shí)例說明神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的連續(xù)時(shí)間模型與離散時(shí)間模型的使用。結(jié)果所建立的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)生存分析模型有較好的預(yù)測(cè)能力。結(jié)論神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)在生存分析中有很大的靈活性，在模型中可以容納非線性效應(yīng)，協(xié)變量的效應(yīng)可以隨時(shí)間而變化，不要求滿足PH假定，有較廣泛的應(yīng)用前景。

【關(guān)鍵詞】BP神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；生存分析；賁門癌