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1pgs的特性

根據(jù)抗拉試驗(yàn)，PGS的應(yīng)力應(yīng)變曲線表現(xiàn)為低模量、大延長(zhǎng)率，是一種有彈性的、結(jié)實(shí)的材料。PGS的應(yīng)力應(yīng)變曲線類似于橡膠，其彈性性質(zhì)來源于共價(jià)交聯(lián)無規(guī)卷曲形成的三維網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。比如PGS的拉力楊氏模量為0.282±0.0250MPa，極限抗拉強(qiáng)度>0.5MPa；與之相比，聚4-羥基丁酸（P4HB）的拉力楊氏模量為253±5.29MPa，極限抗拉強(qiáng)度為10.4±0.554MPa，說明PGS的機(jī)械性能優(yōu)于P4HB。PGS的楊氏模量介于韌帶（含大量彈性蛋白和膠原蛋白）和肌腱（主要為膠原）之間，損傷應(yīng)變（267±59.4%）近似動(dòng)脈和靜脈（達(dá)260%）而高于筋膜（達(dá)18%），說明PGS的機(jī)械性能與機(jī)體組織相似[1]。PGS的機(jī)械性能可以通過改變以下三個(gè)參數(shù)進(jìn)行調(diào)整：固化溫度，甘油和癸二酸的摩爾比以及固化時(shí)間。Chen等人[35]研究顯示，固化溫度在110℃、120℃、130℃時(shí)產(chǎn)物的楊氏模量分別為0.056MPa、0.22MPa、1.2MPa。Kemppainen和Hollister等人[20]研究結(jié)果顯示楊氏模量隨著甘油摩爾比例增加而降低，隨著固化時(shí)間延長(zhǎng)而增加。PGSA的丙烯酸基團(tuán)影響交聯(lián)的密度，因而丙烯酸化程度（DA）改變可以影響機(jī)械性能。PGSA的楊氏模量（0.05MPa（DA=0.17），1.38MPa（DA=0.54））和抗拉強(qiáng)度（0.05MPa，0.50MPa）與丙烯酸化程度線性相關(guān)。PGS機(jī)械性能穩(wěn)定，浸泡于水中24小時(shí)后仍保持不變。在體內(nèi)60天后以表面侵蝕的方式完全降解，降解過程中保持外形不變和表面完整，其質(zhì)量呈線性丟失，而機(jī)械強(qiáng)度恒定；與之不同的是PLGA以塊狀溶解方式降解，其機(jī)械強(qiáng)度隨質(zhì)量丟失而下降，幾何形狀發(fā)生變化[1]。在生物相容性實(shí)驗(yàn)中，將NIH3T3成纖維細(xì)胞分別接種于PGS與PLGA表面，6天后觀察發(fā)現(xiàn)PGS組細(xì)胞活力、形態(tài)及增殖速度明顯優(yōu)于對(duì)照組（PLGA組）；在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，將PGS與PLGA分別種植于大鼠皮下，2周后PLGA組發(fā)現(xiàn)支架周圍形成-140μm纖維增生囊，而PGS組僅見極少或沒有纖維增生。

2PGS在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用

2.1PGS支架用于心肌修復(fù)PGS作為一種合適的心肌組織工程材料引起了廣泛關(guān)注，多數(shù)研究注重于以PGS為基質(zhì)的心肌補(bǔ)片的開發(fā)，目的在于向梗死局部輸送健康心肌細(xì)胞并支持左心心肌收縮[35,53,8-10]。要成功之作人工心肌補(bǔ)片，PGS基質(zhì)的硬度必須與天然心肌組織匹配。心肌細(xì)胞大約占心肌組織的1/3，非心肌細(xì)胞主要是成心臟纖維細(xì)胞（CFs），研究發(fā)現(xiàn)CFs在人工心肌組織重塑中具有重要作用。Milica等人[10]在研究中發(fā)現(xiàn)，以成纖維細(xì)胞預(yù)處理PGS之后再接種培養(yǎng)心肌細(xì)胞，可以為心肌細(xì)胞提供一個(gè)更好的微環(huán)境（可能是由于成纖維細(xì)胞對(duì)支架改造），有利于心肌細(xì)胞的粘附、分化，能夠顯著提高工程心肌組織的收縮功能。由于心肌的各向異性，以前的支架機(jī)械結(jié)構(gòu)與心肌兼容性不足，支架的選擇受到很大局限。GegeC等人[8]首次提出，利用微加工技術(shù)，將PGS支架加工為一種折疊式蜂巢狀三維支架，其各向異性與天然心肌更加相似，且硬度和各向異性均可調(diào)控，可以克服以前支架機(jī)械結(jié)構(gòu)方面的主要限制，并且與心肌細(xì)胞共培養(yǎng)時(shí)可以促進(jìn)心肌細(xì)胞規(guī)律性排列、誘導(dǎo)其形成方向依賴的電生理特性，適合心肌細(xì)胞的生長(zhǎng)。Aurélie等人[9]對(duì)這種折疊式蜂巢狀三維支架（ALHPGS）應(yīng)用有限元分析方法進(jìn)行數(shù)學(xué)建模，創(chuàng)建了一種有限元模型，可以根據(jù)模型設(shè)計(jì)合成各向異性更適合心肌組織、硬度更小（可以加強(qiáng)心肌細(xì)胞介導(dǎo)的收縮功能）的ALHPGS支架。Rebekah等[12]根據(jù)有限元模型設(shè)計(jì)了一種雙層組裝的PGS三維彈性支架，可以更好地模擬天然心肌的結(jié)構(gòu)和機(jī)械特性，不僅提供了一種增加心肌細(xì)胞功能組裝的支架設(shè)計(jì)，也是三維彈性支架進(jìn)一步計(jì)算和實(shí)證研究的基礎(chǔ)。

2.2動(dòng)脈組織工程中的PGS彈性支架目前，用于心臟搭橋手術(shù)的血管替代治療有自體移植、同種異體移植、人工材料移植，但因?yàn)槠鋵?shí)用性少、血栓并發(fā)癥、順應(yīng)性不協(xié)調(diào)以及遲發(fā)內(nèi)膜增生等原因，在直徑小于6mm的動(dòng)脈中使用較受限制。Kee-WonLee等人應(yīng)用鹽熔融法，制作出一種管狀PGS支架（外徑7mm），并植入經(jīng)特殊培養(yǎng)的平滑肌細(xì)胞，電鏡掃描顯示其管壁厚度一致（539±18μm），官腔面大小毛孔隨機(jī)分布，并且所有毛孔相連通，且與平滑肌細(xì)胞相容性良好，能很好的支持在脈沖流細(xì)胞反應(yīng)器中的平滑肌細(xì)胞定向培養(yǎng)，表明這種支架在動(dòng)脈組織工程中有很好的應(yīng)用前景。人工小動(dòng)脈移植后，若其與動(dòng)脈順應(yīng)性不協(xié)調(diào)，長(zhǎng)期灌流會(huì)出現(xiàn)內(nèi)膜增生、再狹窄甚至閉塞等嚴(yán)重并發(fā)癥。血管壁中層含有大量由平滑肌細(xì)胞合成的彈性蛋白并整合為彈力纖維，形成了血管的彈性和順應(yīng)性，在血管組織工程中具有重要意義[16]。PETER等人在實(shí)驗(yàn)中以PGS與PLGA為基質(zhì)分別構(gòu)建人工動(dòng)脈，檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PLGA人工動(dòng)脈表達(dá)膠原蛋白多，表現(xiàn)為塑性變形，而PGS人工動(dòng)脈表達(dá)彈性蛋白多，表現(xiàn)為彈性變形、能自動(dòng)恢復(fù)、與天然血管相似，表明PGS在生理順應(yīng)性上優(yōu)于PLGA，更適合作為人工動(dòng)脈基質(zhì)。Kee-Won等人[15]將PGS制成血管狀，在脈沖流細(xì)胞反應(yīng)器中與平滑肌細(xì)胞共培養(yǎng)，3周后檢測(cè)顯示其彈性蛋白含量約為天然血管的20%，類似天然血管成分，這是在沒有外生因素和病毒轉(zhuǎn)染條件下首例組織工程合成成熟的、有組織的彈性蛋白的報(bào)道，是組織工程合成小動(dòng)脈的重要進(jìn)步。

2.3PGS作為神經(jīng)引導(dǎo)材料神經(jīng)修復(fù)和再生由于能直接影響病人的生活質(zhì)量而受到廣泛重視，神經(jīng)組織工程的成就在于應(yīng)用類似于細(xì)胞外基質(zhì)并能支持細(xì)胞生長(zhǎng)的人工支架調(diào)節(jié)細(xì)胞行為和組織生長(zhǎng)，傳統(tǒng)的自體神經(jīng)嫁接方法和最新的神經(jīng)重建療法仍面臨許多問題，許多組織工程材料如PGA，PLLA，PLGA，聚丙交酯ε-己內(nèi)酯(poly(lactide-ε-caprolactone))，可生物降解聚氨酯（biodegrad-ablepolyurethanes），聚磷腈(poly(gano)phosphazenes)，碳酸己內(nèi)酯環(huán)丙烷（trimethylenecarbonate-caprolactone）等[54-60]，由于引起明顯的腫脹和促炎性，經(jīng)研究不利于神經(jīng)組織工程應(yīng)用。Sundback等[18]將PGS與施萬(wàn)細(xì)胞（Schwanncell）在體外共培養(yǎng)，以PLGA作為對(duì)照組，通過檢測(cè)發(fā)現(xiàn)PGS對(duì)施萬(wàn)細(xì)胞代謝活動(dòng)、粘附、增殖沒有毒性，不會(huì)引起細(xì)胞凋亡，相似或優(yōu)于PLGA；在體內(nèi)降解時(shí)PGS與PLGA相比，不發(fā)生腫脹，周圍組織炎癥反應(yīng)及纖維變性輕微，表明PGS與PLGA相比具有明顯的優(yōu)越性，說明PGS是可以應(yīng)用于神經(jīng)重建的優(yōu)秀的候選材料；PGS適用于神經(jīng)組織工程的另一證據(jù)是其楊氏模量（0.04~1.2MPa）接近神經(jīng)組織（0.45MPa）。與丙交酯／乙交酯、丙交酯／己內(nèi)酯共聚物在體內(nèi)膨脹100~300%相比，PGS幾乎沒有膨脹，PGS的這個(gè)優(yōu)點(diǎn)減少了膨脹扭曲的基質(zhì)使管腔變窄從而阻止神經(jīng)再生的出現(xiàn)[61]。Sundback等的實(shí)驗(yàn)證明PGS的這些優(yōu)良特性可以用于神經(jīng)再生的研究，不過仍需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究以獲得大量體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

2.4PGS用于軟骨組織工程雖然有報(bào)道認(rèn)為，PGS由于能促進(jìn)細(xì)胞去分化、mRNA過度表達(dá)以及降解速度過快等原因不適合應(yīng)用于軟骨組織工程[19]，也有報(bào)道認(rèn)為，可以通過改變PGS聚合時(shí)基礎(chǔ)材料的摩爾比和固化時(shí)間，甚至用微加工方法設(shè)計(jì)三維結(jié)構(gòu)，使得支架性能適合于軟骨組織工程，此外通過有限元模型，可以有效地預(yù)測(cè)所設(shè)計(jì)的支架的性能，開發(fā)出適合軟骨組織工程的新型支架結(jié)構(gòu)，因此PGS支架可以用于支持軟骨組織的再生[20]。Cather-ine等[21]在實(shí)驗(yàn)中將纖維軟骨細(xì)胞接種到PGS支架中共培養(yǎng)4周后，檢測(cè)到有大量膠原和粘多糖表達(dá)，細(xì)胞大量增殖，檢測(cè)細(xì)胞支架復(fù)合體的切線模數(shù)與羊顳下頜關(guān)節(jié)盤相近，表明PGS在顳下頜關(guān)節(jié)盤組織工程中有極大的應(yīng)用潛力。

2.5視網(wǎng)膜變性疾病的治療視網(wǎng)膜變性疾病是由于感光細(xì)胞退化、光電信號(hào)轉(zhuǎn)化功能障礙，可引起視力損害甚至失明。目前的治療只能延緩疾病進(jìn)展，而不能挽回丟失的感光細(xì)胞。William等人合成厚度為45μm的PGS薄片，作為視網(wǎng)膜前體細(xì)胞（RPCs）移植的載體，用于視網(wǎng)膜變性疾病的感光細(xì)胞替代治療，研究發(fā)現(xiàn)PGS的機(jī)械特性與視網(wǎng)膜組織相近，優(yōu)于之前報(bào)道的PMMA、PLA/PLGA等支架。視網(wǎng)膜移植治療視網(wǎng)膜變性疾病的實(shí)驗(yàn)研究已進(jìn)行了數(shù)十年，供體視網(wǎng)膜與宿主視網(wǎng)膜神經(jīng)元之間難以形成有功能的突觸連接是視網(wǎng)膜移植手術(shù)應(yīng)用于臨床的重要難題[24]。Christopher等人將經(jīng)過多肽（RGD）修飾、以靜電紡納米纖維（層粘連蛋白和PCL）包被的PGS薄片與供體視網(wǎng)膜共培養(yǎng)，形成的復(fù)合體利于細(xì)胞粘附，并在共培養(yǎng)過程中去除了神經(jīng)節(jié)細(xì)胞、視桿雙極細(xì)胞、無長(zhǎng)突細(xì)胞等，有利于供體視網(wǎng)膜與宿主視網(wǎng)膜神經(jīng)元之間形成突觸連接。Fredrik等人報(bào)道了一種選擇性消除宿主感光細(xì)胞的方法：顯微鏡下將厚45μm的PGS薄片置入視網(wǎng)膜下腔，28天后，PGS降解，種植區(qū)的感光細(xì)胞層消失而視桿雙極細(xì)胞、無長(zhǎng)突細(xì)胞等仍保留、未受影響，這種方法從宿主方面為供體視網(wǎng)膜與宿主視網(wǎng)膜神經(jīng)元之間形成突觸連接提供了良好的環(huán)境。

2.6用于鼓膜穿孔的治療目前慢性耳部感染多采用鼓膜造孔置管引流術(shù)治療，引流管拔出后，由于鼓膜組織再生能力差，部分病人出現(xiàn)慢性鼓膜穿孔難以愈合。Aaron等[27]在試驗(yàn)中制作用南美栗鼠制作鼓膜穿孔（3~4mm）的動(dòng)物模型，以線軸狀的PGS塞子填塞修補(bǔ)穿孔，6周后所有11只實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中有10只穿孔愈合，組織學(xué)觀察顯示穿孔部位有新血管生成，表明PGS可以用于鼓膜穿孔的修補(bǔ)。Sundback等[28]在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中顯示，應(yīng)用靈活的兩步固化過程可以合成任何大小的線軸狀PGS塞子，PGS良好的彈性性能使得PGS塞子置入過程簡(jiǎn)單易行，并且PGS可以促進(jìn)細(xì)胞移行并穩(wěn)定內(nèi)外細(xì)胞層，使穿孔關(guān)閉。

2.7應(yīng)用PGS作為生物可降解的藥物載體局部給藥可以減小藥物的全身毒副反應(yīng)，同時(shí)增加局部藥物濃度，提高療效，目前常用的方法是多聚物控制藥物釋放[29]。Zhi-JieSun等人[30]以氟脲嘧啶（5-fluouracil）與PGS復(fù)合得到5-FU-PGSs，此復(fù)合體在PBS中降解的過程中能保持原有形狀，電鏡掃描顯示其表面形成不規(guī)則凹凸面，累積氟脲嘧啶釋放統(tǒng)計(jì)顯示第1天有雙向的爆發(fā)釋放高峰，7天釋放完畢，并且體內(nèi)實(shí)驗(yàn)要比體外實(shí)驗(yàn)快，HE染色顯示移植復(fù)合體周圍沒有明顯炎癥反應(yīng)，與周圍組織相容性好、無組織毒性，以上表明，PGS是合格的可降解藥物載體之一。在后續(xù)實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，5-FU-PGSs的聚縮溫度決定其機(jī)械特性、降解和藥物釋放，提高聚縮溫度，可降低5-FU釋放速率。Zhi-JieSun[31]等用姜黃素（curcumin）和PGS合成一種多聚復(fù)合物poly(glycerol-seba-cate-curcumin)，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)該復(fù)合物能抑制人膠質(zhì)瘤細(xì)胞（U87和T98cells）生長(zhǎng)，在體內(nèi)表現(xiàn)出持續(xù)的藥物線性模式釋放。Irene等[32]將PGS做成帶微孔（100~150μm）的管狀，管腔填環(huán)丙沙星滿固體粉末，制成基本的滲透泵結(jié)構(gòu)，在體外藥物釋放試驗(yàn)中檢測(cè)藥物釋放速率，結(jié)果顯示藥物釋放形式為零級(jí)控制釋放，裝置顯示出良好的功能效果和穩(wěn)定性，在泌尿系疾病尤其是慢性前列腺炎的治療中有很好的應(yīng)用前景。

2.8用于組織粘附材料壁虎足底每個(gè)趾墊都有若干行微小的絨毛，絨毛末梢具有很多分叉，當(dāng)壓在物體表面時(shí)產(chǎn)生分子吸力從而能夠黏附在光滑表面，受此啟發(fā)Albz等[33]用PGSA模仿壁虎足底形狀制做出一種組織表面粘附材料，由于PGSA良好的組織相容性、彈性性能和可吸收性，可以用于替代縫合、空腔臟器水密縫合，疝、潰瘍、燒傷的網(wǎng)眼材料，止血敷料等。Howard等實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腹腔手術(shù)中在損傷局部墊敷PGS薄片，可以有效防止術(shù)后腹腔內(nèi)組織粘連。

綜上所述，PGS是一種具有無限改進(jìn)和應(yīng)用潛力的新型組織工程材料，由于其優(yōu)良的特性，十年來在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中得到了廣泛關(guān)注及研究，但也必須清楚地認(rèn)識(shí)到這種材料目前還處在研發(fā)的初級(jí)階段，要正式運(yùn)用到臨床還需要很長(zhǎng)的過程。展望今后一段時(shí)間的研究方向，會(huì)集中在以下幾個(gè)方面：①改進(jìn)PGS合成過程，優(yōu)化PGS組成成分和性能；②對(duì)PGS材料微加工和三維組裝，使其順應(yīng)性更適合機(jī)體組織；③探索應(yīng)用于更多的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，如在腦組織、脊髓組織等中應(yīng)用。在政府正確導(dǎo)向、合理規(guī)范以及廣大臨床、科研人員的努力下，PGS生物支架在未來生物工程中一定會(huì)發(fā)揮巨大的作用。

作者：藺會(huì)春熊金升劉清元亮亮梁鵬單位：哈爾濱醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院神經(jīng)外科