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摘要:弱視是常見的嚴重損害兒童視力的眼部疾病之一，既往觀念認為弱視患者少有與視力減退相對應的器質性改變。近年來，隨著檢查方法的發展，在弱視患者的脈絡膜、視網膜以及腦部結構層次均發現了解剖學上的異常，為闡明弱視發病機制提供了有力的依據。此外對于弱視患者的治療，除了傳統的遮蓋療法外，一些新興的治療方法也取得了不錯的效果。因此，本文就弱視的解剖生理變化以及治療方法的研究情況進行綜述。

關鍵詞:弱視；解剖生理變化；治療方法

引言

弱視在臨床上定義為單眼或雙眼最佳矯正視力(BCVA)低于正常[1]，是目前小兒眼科中常見的眼部疾病之一。在視覺發育期間，任何妨礙眼睛接受正常視覺刺激的因素均可能導致弱視的發生。大多數弱視的發生是由于屈光不正(屈光參差)、斜視，或這兩種因素的組合而引起的[2]。以前的觀念認為弱視是一種以功能性因素為主所引起的視力的減少，而無相關器質性的病變，但近幾年的研究在弱視患者的眼部和腦部結構層次均發現解剖學上的異常，為探明弱視的發病機制提供依據。傳統治療弱視的方法包括矯正屈光不正、遮蓋治療、藥物治療、綜合治療及手術治療等，這些方法確實可以有效地提高弱視眼的視力，但傳統治療方法不僅會受到視覺發育敏感期的限制，還存在治療周期長、依從性低，較高的復發風險等缺點。所以，尋找新的治療方法是廣大醫生追尋的目標。視頻游戲、雙眼分視訓練和腦刺激等方法在近年來逐漸應用到對弱視患者的治療中，并取得了不錯的成效，有希望成為治療兒童和成人弱視的重要方法。

1眼部和腦部解剖結構變化

1.1視網膜與脈絡膜的變化

Araki等[3]對遠視屈光參差性弱視患者、斜視性弱視患者的視網膜和脈絡膜厚度進行研究，發現在這兩個弱視組中，弱視眼的黃斑區視網膜神經纖維層(mRNFL)、神經節細胞層＋內網狀層(GCL＋IPL)和神經節細胞復合體(GCC)厚度與健側眼和對照組均無顯著差異。而在屈光參差性弱視組中，弱視眼的脈絡膜厚度明顯大于健側眼和對照組，相比之下，在斜視性弱視組中，弱視眼的脈絡膜厚度卻沒有顯著差異。他們認為這兩種類型弱視之間脈絡膜厚度的差異可能是由于發病機制的差異。Niyaz等[4]也對屈光參差性弱視、斜視性弱視患者的脈絡膜厚度進行研究，結果發現與健側眼和對照組相比，屈光參差性弱視患者的弱視眼有較厚的脈絡膜，然而斜視患者的弱視眼卻無此差異。與此結果類似的是，Mori等[5]發現遠視屈光參差性弱視兒童的弱視眼中心凹下脈絡膜厚度異常增大，且此較厚的脈絡膜與弱視眼較短的眼軸輕度相關，同時Öner等[6]和Aslan等[7]的研究也支持了這個結果。不僅如此，Aslan等[7]還發現在對弱視眼治療后，弱視眼脈絡膜厚度均顯著下降。與此結論不同的是，Öner等[8]評估了6mo的弱視治療對遠視屈光參差性弱視兒童脈絡膜厚度的影響，發現治療前弱視眼的中心凹下平均脈絡膜厚度顯著高于對側眼，但治療后弱視眼的平均脈絡膜厚度仍然高于對側眼，雖然6mo的弱視治療提高了弱視眼的視力，但弱視眼的脈絡膜厚度卻沒有顯著變化。

1.2腦部結構變化

近年來，隨著醫學認識水平的發展、臨床檢查手段的更新，以及影像學工具和技術的不斷發展，人們可以更直觀地對大腦中樞進行研究，從而使弱視發病機制的研究進入到一個全新的階段。Xiao等[9]對斜視性弱視和屈光參差性弱視兒童的灰質體積進行了比較，結果顯示與健康兒童相比，這兩種弱視兒童中在大腦左半球中的額葉回、海馬旁回、顳下回以及雙側皮質中有幾組灰質減少。最近也有研究發現了類似的結果，有學者發現在單眼弱視患者中表現出了灰質(左半球中央后回、枕下回和雙側海馬旁回)和白質體積(左側距狀回，右半球楔前葉和雙側的額下回)的減少，這表示與空間視覺有關的皮質體積有所減少，同時這也為弱視患者立體視的缺陷提供了神經解剖學證據[8]。然而同時Li等[10]發現弱視兒童右半球枕部和楔形區以及左半球眶額區內的白質體積有所增加，這種白質體積的增加被認為代表著神經元的可塑性，這可能是由于健側眼的視覺輸入，導致白質體積增加以補償其他區域內的視覺輸入的損失。Duan等[11]對大腦的28個主要白質束進行了研究，發現具有長期斜視性弱視的成年患者受影響最嚴重的4個區域是前額胼體(ACC)，右側垂直枕束(VOF)，左下縱束(ILF)和左側視輻射。Qian等[12]對屈光參差性弱視兒童和對照組的分數各向異性(FA)進行了計算和比較，結果與對照組相比，屈光參差性弱視兒童右側視輻射(OR)、左下縱束/左下前枕束(ILF/IFO)和右上縱束(SLF)的FA值顯著下降。此外，以上這些區域的FA值與視力呈正相關。可以推斷，異常的視覺輸入不僅阻礙了OR的良好發育，而且還損害了背側和腹側視覺通路相關的纖維束，這可能是造成弱視的物體識別缺陷和立體視覺缺陷的原因。與此結果類似的是，Qi等[13]發現弱視兒童OR的FA值低于對照組，且弱視兒童的皮質在舌側皮質，外側枕顳回、楔骨、枕葉、下頂葉和顳葉的皮層厚度較對照組薄，但在海馬區卻較厚。這些結果表明，屈光參差性弱視兒童視皮層厚度減小是由于OR的損傷。Allen等[14]研究也證實了這一點，他們發現弱視患者在視神經和視束中的FA值顯著較小，并且發現與斜視性弱視相比，屈光參差性弱視患者的前皮質異常更嚴重。此外，Tang等[15]運用靜息狀態功能磁共振成像(Rs－fMRI)來測量大腦低頻波動的振幅(其為自發性大腦活動的振幅的量度)，發現與對照組相比，屈光參差性弱視組左側顳上回，左側下頂葉，左側腦橋和右側下方半月狀腦葉的自發性腦活動低頻波動的幅度增加，但在雙側額內回的低頻波動幅度減小。與此結果類似的是，Min等[16]利用低頻波動(ALFF)技術和Rs－fMRI來研究弱視患者自發性大腦活動變化，他們發現與正常對照組相比，弱視患者左側小腦后葉，左額中回和雙側丘腦的ALFF顯著降低；相比之下，弱視患者右上額葉回、右前葉、左楔和雙側中央前回的ALFF值增加。這意味著視覺皮層在各個腦區表現出不同的異常腦活動模式，這也對弱視患者視力缺陷的神經病理學機制做出了提示。Mendola等[17]通過研究三個視覺區域V1，V2，V3中的Rs－fMRI信號，確定弱視患者中視網膜視覺區域之間的層級連通性有何不同。結果發現在V1區，弱視患者組的中心凹周圍有著明顯更高的部分相關性，并且有更多的反常表現，這種效應與弱視眼的敏銳度不佳有關。并且發現在弱視患者視野圖中，部分相關性連接以偏心依賴模式而變化。大量基于功能磁共振成像(fMRI)的研究已經證明了皮層區域之間存在功能連接，最近的證據表明，血氧水平依賴的fMRI能夠更精細地反映皮層視覺區域之間的靜息狀態功能連接(rsFC)。Dawson等[18]利用血氧水平依賴的fMRI對V1，V2，V3視覺區域進行研究，發現較低視覺區域內和較低視覺區域之間的rsFC表現為非選擇性地增高，甚至在解剖學上沒有直接聯系的區域之間也是這種表現。它的機制可能涉及網絡內解剖上密切連接而引起的網絡效應以及來自較高視覺區域的投影。

2弱視治療新方法

2.1視頻游戲

視頻游戲已被證明可以改善正常視覺系統中的視覺功能[19－21]。Li等[20]認為使用弱視眼玩視頻游戲可以誘導皮質的可塑性和提高視覺功能，且不受大腦發育敏感期的限制。他們發現，在遮蓋健側眼的條件下，玩動作性或非動作性的視頻游戲可以改善弱視眼的視力以及視敏度、位置敏銳度、空間注意力和立體視覺，并且使用視頻游戲的視力恢復至少比弱視眼遮蓋治療的預期快5倍。他們認為視頻游戲會誘導降低噪音干擾并提高采樣效率，這實質上也是一種感知學習。Hussain等[21]對20例弱視患者(10例兒童和10例成人)進行視頻游戲的訓練后，發現弱視眼的LogMAR視力有適度的改善。Singh等[22]對弱視患兒在遮蓋治療的基礎上加上單眼的視頻游戲訓練，結果發現額外的視頻游戲訓練比單純的遮蓋治療更有效地促進屈光參差性弱視的視力恢復。

2.2雙眼分視訓練

長期以來，弱視被認為是單眼視覺障礙。因此弱視的治療也是基于這種觀點。Bhola等[23]認為遮蓋治療或藥物治療確實可以有效地提高弱視眼的視力，然而，這種治療主要對兒童有效，并且一旦停止遮蓋治療，復發風險就很高。但跟以前的理論有所不同，有人認為弱視主要是一種雙眼視覺障礙，并提出治療應該重點恢復雙眼視力。Baker等[24]認為弱視患者存在雙眼視覺總和，并且當通過降低健側眼的對比度來解除弱視眼的抑制時，可以發生這種總和。并且事實上，由于修補可能進一步破壞雙眼融合治療，理論上，它可能并不是恢復弱視患者雙眼皮質功能的理想方法[25]。在雙眼分視訓練中，對弱視患者進行任務訓練，其中刺激以二向色呈現，健側眼所看到的圖像對比度較弱，以此鼓勵雙眼視覺輸入的融合。在訓練中，如果圖像任務同時被雙眼感知，那么患者就能夠完成任務[26]。Li等[27]用平板電腦對50例兒童(4~12歲)進行了弱視的雙眼治療。治療后，患兒視力在統計學上有所改善，并且在停止治療后至少穩定3mo。并且Li等[28]在這項連續的研究中證實，治療結束后，獲得的BCVA改善至少保留了12mo。與此結論相似的是，Vedamurthy等[29]的研究結果發現玩一個新穎的雙眼分視視頻游戲確實可以減少抑制，提高弱視眼的視力、改善立體視覺。Birch等[30]對50例兒童(3~7歲)進行了弱視的雙眼治療，其中有5例兒童被分配到了普通的ipad視頻游戲，結果發現重復的雙眼刺激比普通的ipad視頻游戲更有效。Kelly等[31]發現對弱視患兒使用雙眼游戲或電影來治療，可以重新平衡雙眼的對比度，經過2wk后的治療后不僅可提高弱視眼的視力，還有效地減少弱視眼抑制的程度和深度，改善立體視。Gao等[32]對弱視患者(包括兒童、青少年以及成人患者)進行研究，將患者隨機分為試驗組和對照組兩組，并讓所有受試者在iPodTouch上玩視頻游戲，每天播放1h，持續6wk。試驗組使用的視頻游戲元素具有雙向對比度，雙眼所接受的視覺信息不一致，只有當雙眼同時看的時候才能完成視頻游戲，而對照組視頻游戲對雙眼呈現的是相同的圖像。6wk的試驗結束后發現特定的雙目視頻游戲并沒有比安慰劑視頻游戲更能改善弱視患者的視力，這與其他研究者的結果相反，考慮更具吸引力的視頻游戲可以提高效率。

2.3腦刺激

經顱磁刺激(TMS)被認為是一種安全、無痛、無創的刺激人腦的方法[33－34]。由置于頭上的塑料涂層線圈產生的磁場引起弱電流，刺激皮質區域。Thompson等[35]已經表明對V1區的重復經顱磁刺激(rTMS)可以暫時改善成人弱視患者的V1中的對比敏感度。并且Clavagnier等[36]發現，當連續使用5d時，rTMS顯示出持久的效果(測試長達78d)。Spiegel等[37]最近的一項研究顯示，對弱視患者使用腦刺激(經顱陽極直流電刺激，a－tDCS)后，通過fMRI測量表明，這種刺激可以使V1區的雙眼信息輸入相等，并且還可以通過fMRI來了解這些療法中涉及的神經機制和大腦區域[38]。Ding等[39]發現在基線時弱視眼的VEP平均振幅和對比敏感度均較健側眼低。在對成人弱視患者使用a－tDCS刺激30min后，弱視眼的VEP振幅和對比敏感度均顯著增加，且VEP振幅增加持續了48h，表明a－tDCS具有持久的作用。Bocci等[40]發現在基線時弱視眼的VEP平均振幅較健側眼低，對成人弱視患者施加a－tDCS后，可以提高成人患者弱視眼的視敏度，增強弱視側VEP振幅，并且這兩者之間存在顯著相關性。這些結果表明a－tDCS可以調節視覺皮層對成人弱視眼信息的反應，為今后研究a－tDCS治療成人弱視奠定了基礎。

3總結與展望

對于弱視患者腦部的研究發現，皮層損傷不僅局限于初、高級視覺皮層，也累及與之相連的傳導通路和復雜的網絡連接，同時也存在視放射及多個與視覺相關的腦區白質神經網絡結構異常。同時在弱視患者的脈絡膜和視網膜結構也有解剖結構的改變，雖然這與傳統的認為弱視只是功能性因素而無器質性病變的看法提出了不同的見解，但在對弱視患者愈后的判斷、以及復發風險的預測方面還未有進一步的研究與證明。雖然目前的弱視診斷及預后均以視力作為標準，但也應該關注弱視患者皮層和視網膜結構的異常，這不僅有助于弱視發病機制的研究，還更加全面地評估了弱視的功能損害，同時也能對弱視的治療效果及預后作出一定的評估。對于弱視治愈的定義，應該是皮層功能恢復到正常，而不僅僅是字母視力的提高。如果我們能夠全面了解弱視皮層功能損傷，通過治療使它恢復正常的話，可以全面提高弱視患者的視功能，這也是它的臨床意義所在。在弱視的治療上，傳統治療弱視的方法包括矯正屈光不正、遮蓋治療、藥物治療、綜合治療及手術治療等，這些方法確實可以有效地提高弱視眼的視力，但傳統治療方法不僅會受到視覺發育敏感期的限制，還存在治療周期長、依從性低，較高的復發風險等缺點。所以，尋找新的治療方法是廣大醫生追尋的目標。視頻游戲、雙眼分視訓練和腦刺激等方法在近年來逐漸應用到對弱視患者的治療中，并取得了不錯的成效，有希望成為治療兒童和成人弱視的重要方法。與傳統遮蓋療法相比，ipad視頻游戲在理論上可以改善弱視患者的依從性，但也有學者研究發現該療法并未達到預期的依從性，甚至比遮蓋療法的依從性更差。有新的理論認為弱視主要是一種的雙眼視覺障礙，并提出治療應該重點恢復雙眼視力，這也與傳統的治療理論基礎有所不同。與兒童相比，成人弱視因為其錯過了視覺發育敏感期和關鍵期，所以在治療上顯得更加困難。因此除了傳統的治療方法外，我們需要在新的理論基礎上研究更多的治療方法來治療弱視。

作者：鄔涵韻 張黎 單位：重慶醫科大學附屬第一醫院眼科