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【摘要】筆者從方劑溯源、古代應用于臨床各種疾病、現代研究及臨床應用角度、結合現代疾病探討六味地黃丸治療疾病譜的范圍，通過尋找疾病的共同發病機制，確定六味地黃丸研究的多系統靶點，明確六味地黃丸的主要藥理作用方向及有效成份。
【關鍵詞】六味地黃丸；疾病譜；臨床應用；綜述
六味地黃丸是著名方劑，經歷代醫家臨床反復驗證，組方嚴謹合理，功效顯著，其后許多滋陰補腎的方劑由此方衍化而來。多年來，除丸劑外，亦被改為湯劑、顆粒劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、片劑、口服液等用于臨床，運用范圍逐漸擴大，主治病證相應增多，現將有關文獻綜述如下。
1方劑的溯源
1.1六味地黃丸方出宋·錢乙《小兒藥證直訣》“地黃丸”條。方中藥物六味：熟地黃、山藥、山茱萸、澤瀉、牡丹皮、茯苓，原書用以治療小兒腎怯失音、囟開不合、神氣不足、目白睛多、面色晄白以及腎疳、骨疳、筋疳及肝疳等證。
1.2六味地黃丸重用熟地黃為君藥，有滋陰補腎、填精益髓、大補真陰的功效；用補肝養腎而澀精的山萸肉和健脾固腎而固精的山藥為臣藥，三味補藥相配伍有滋腎、養肝、益脾的作用，稱為三陰并補，故為“三補”。佐以澤瀉利水滲濕，瀉腎水、防熟地之滋膩戀邪，丹皮清泄相火，涼肝而瀉陰中伏火，制山萸肉之溫澀；茯苓滲濕健脾，既助山藥補脾，又助澤瀉利水，且防熟地滋膩有礙運化，故稱“三瀉”。全方為三補三瀉，補中有瀉，寓瀉于補，相輔相成。諸藥合用，滋而不寒，溫而不燥，三補治本，三瀉治標，標本兼顧，滋補而不留邪，降泄而不傷正，實乃滋陰補腎之名藥。
1.3《中華人民共和國藥典》2000年版所用計量為：熟地黃160g，山茱萸80g，牡丹皮60g，山藥80g，茯苓60g，澤瀉60g，粉碎成細粉，每100g粉末加煉蜜35～50g，制成水蜜丸，或者加煉蜜80～110g，制成小蜜丸或大蜜丸。小蜜丸和大蜜丸每次口服9g。六味地黃顆粒用熟地黃320g，山茱萸160g，牡丹皮120g，山藥160g，茯苓120g，澤瀉120g，加工成顆粒1000g，每次口服5g。
2古代應用于臨床各種疾病
該方的主要功效是滋陰補腎，主治一切慢性疾病過程中出現的腎陰虧損，或肝腎不足，或兼見陰虛火旺之證。表現為腰膝酸軟，小便淋漓，牙齒松動，頭暈目眩，耳鳴耳聾，健忘多夢，盜汗遺精，手足心熱，病后低熱，消渴引飲，骨蒸潮熱，舌燥咽痛，以及小兒囟開不合，舌紅少苔，脈沉細數等一系列癥狀。如前所述，在宋·錢乙的《小兒藥證直訣》中，六味地黃丸主要運用于多種兒科疾病的臨床治療，在宋·劉昉所撰《幼幼新書》里，六味地黃丸可以治療鶴節、慢驚風以及虛寒等多種兒科疾病。
2.1至元代，六味地黃丸的臨床應用已經超越了兒科的范圍。在朱震亨的門人及其私淑者所輯《丹溪心法》一書中，六味地黃丸用于治療咳嗽、小便不禁、虛損、淋證以及消渴等多種內科疾病。在杜思敬所輯《濟生拔粹》一書中，已經提到腎臟虛損，久病之后身體羸弱不堪，虛煩盜汗，骨蒸發熱，肢體痿軟，諸般血證，可以使用六味地黃丸。
2.2至明代，六味地黃丸（湯）的臨床應用范圍又較以前有了進步的拓展。虞摶《醫學正傳·卷之三·虛損》六味地黃丸的主治功效記載：“治腎經虛損，久新憔悴，盜汗發熱，五臟齊損，瘦弱虛煩，骨蒸痿弱，下血咯血等證”。
2.3迨至清代，使用六味地黃丸（湯）的醫家越來越多，其主治范圍也越來越廣。如高秉鈞所著《瘍科心得集·方匯·卷上》中，記載六味地黃湯可以治療“肝腎不足，真陰虧損，舌燥喉痛，虛火牙痛，牙漏，牙宣等證?！背嚏婟g所著《醫學心悟》一書中，使用六味地黃丸（湯）治療的疾病多達十余種，包括類中風、虛勞、頭痛、痰飲、三消、小便不禁、咽喉（口、舌、齒、唇）疾病、耳病、腰痛、產后喘促以及發背（對心發、腎俞發、搭背、手發、足發）等。在顧松園所撰《顧氏醫鏡》中，六味地黃丸（湯）應用于治療中風、噎、膈、虛勞、健忘、怔忡、驚悸、頭痛、眩暈、腰痛、濁、產后以及遺精等十余種不同的疾病。
從宋迄清，六味地黃丸的主治病種已經發生了明顯的改變，早已超越了原有的兒科范圍，涉及神經、內分泌、免疫、消化、循環、呼吸、泌尿、生殖等多個系統，涵蓋內、外、婦、兒、口腔、眼、耳鼻喉、皮膚、老年病等多個學科，真正體現了中醫“異病同治”的思想。如內科的消渴、淋濁、咳嗽、喘促、眩暈、自汗、盜汗、便血及其他諸種血證、血虛發熱、嘔吐、痿證、骨蒸、健忘、驚悸、怔忡、頭痛、腰痛、遺精、中風、類中風、隔、虛勞、痰飲、足跟痛……外科的下部瘡瘍、發背……婦科的不孕癥……兒科的囟門不合、解顱、五遲五軟、小兒年長不能行走……五官科的虛火牙痛、失音、舌燥、喉痛、耳鳴、耳聾、眼花、齒牙不固、肝疳、白膜遮睛、目中白睛多……都可以使用六味地黃丸進行治療。
3現代研究及臨床應用
3.1藥理作用
3.1.1調節免疫作用：文獻報道，本方100%煎劑和水劑醇提取液能提高淋巴細胞的轉化率，對淋巴細胞轉化具激發作用，能對抗環磷酰所致胸腺，脾臟重量減輕，使淋巴細胞轉化功能恢復到正常水平。本方尚可抑制地塞米松所致小鼠腹腔巨噬細胞功能低下和血液中淋巴細胞降低，增強巨噬細胞的免疫活性，促進干擾素的產生［1］。
3.1.2抗腫瘤及抗突變作用：實驗表明，本方對致癌物誘發的動物腫瘤的發生具有一定的抑制作用，六味地黃湯能抑制N硝基氨酸乙酯和氨基甲酸乙酯的誘發作用，有助于荷瘤機體的單核吞噬系統吞噬功能，促進骨髓干細胞和淋巴細胞增生。六味地黃丸有增強絲裂霉素的抗癌作用，能顯著延長生存期。有關報道，實驗證明，六味地黃湯可提高小鼠宮頸癌細胞內cAMP的含量，對DNA合成無明顯抑制效應。能提高腫瘤動物血清蛋白/球蛋白的比值，降低荷瘤動物的血清極譜值［2］。
3.1.3降血脂作用：六味地黃湯煎劑10ml/lkg（2次/d）能明顯降低實驗性高血脂大鼠的總膽固醇和脂肪含量，還能明顯升高血清高密度脂蛋白膽固醇（HDL—C）及HDL—C/TC比值。對高脂飲料喂養的小鼠，在飲料加本藥提取物每日0.4g/kg，自由飲用12個月，本藥可使肝臟甘油三酯含量明顯降低，肝總膽固醇含量也有降低傾向［3］。
3.1.4抗缺氧、抗疲勞：文獻報道，六味地黃湯劑口服高，低劑量（24，29ml/kg）能明顯延長小鼠常壓耐缺氧時間，耐缺氧能力，延長其存活時間，但本方作用比普奈洛爾弱。李氏介紹本方能顯著延長雄性小鼠的持續游泳時間，連續給藥1周后，對照組游泳時間（11.5±4.5）min，給藥組為（14.9±1.7）min，差異顯著［4］。
3.1.5抗心律失常：據研究證明六味地黃湯口服1g/kg，1次/d，連續5d，能顯著對抗大鼠心臟低灌注—再灌注誘發的心律失常，降低室顫發生率及持續時間，且能明顯抑制甲狀腺素引起心臟肥厚，并降低心臟對心律失常易損性的增加［5］。
3.1.6降血壓作用：據研究本方有明顯的降壓作用，大鼠經十二指腸給藥（2ml/kg和10ml/kg）于給藥后15min血壓明顯下降，但對心率、Ⅱ導心電圖和心肌收縮力均無明顯影響，表明該藥降壓作用通過擴張外周血管，降低外周阻力來實現。
3.1.7保肝及改善腎功能作用，實驗證明，本方煎劑灌胃3d，能明顯對抗大鼠由于左冠脈結扎而引起的心肌中過氧化物歧化酶活性的降低及丙二醛的含量的增加，對大鼠腎缺血有一定的保護作用。文獻報道，本方湯劑能改善腎功能，對大鼠masugi型腎炎有治療作用，促進腎臟對體內代謝產物尿素的排泄。
3.1.8延緩衰老的作用：任光友等用甲狀腺素和利血平建立陰虛動物模型，并用六味地黃丸進行治療。實驗結果表明，六味地黃丸對陰虛動物能明顯增加體重，降低體溫，降低痛反映，以及增強抗疲勞，耐低溫和耐缺氧能力。以小鼠活體骨髓細胞微核（MN）和姐妹染色單體互換（SCE）為指標，對滋陰補腎，延綬衰老的六味地黃丸進行了抗DNA損傷作用的實驗研究，結果表明，六味地黃丸具有良好的抗DNA損傷作用。
3.1.9對腎功能的影響：實驗結果表明，服六味地黃丸的大鼠腎近曲小管上皮細胞用透射電鏡技術、電腦像分析技術和立體學方法定量計算溶酶體的形態參數后發現：服用六味地黃丸后細胞生成溶酶體的速度明顯加快，溶酶體的個數比對照組增多57％單位細胞體積內溶酶體的表面積比增大。
3.1.10對全血化學發光的抑制及抗氧化作用：文獻報道用化學發光分析法，研究了六味地黃丸等4個方劑對全血化學發光的抑制及抗氧化作用。結果表明，六味地黃丸對體外全血化學發光有抑制抗氧化作用。從抗氧化總值看，六味地黃丸的抗氧化能力較強［6］。
4臨床應用
4.1高血壓病
在應用抗高血壓西藥的同時服用六味地黃丸，主要用于中醫辨證為肝腎陰虛型的高血壓病患者，對改善臨床癥狀和保護心臟等重要器官的效果明顯優于單純使用西藥組。文獻報道用本方口服作用全身治療，結合現代方法治療鼻出血合并高血壓病190例，全部治愈。應用本湯方加味治療高血壓病60例發現，其不僅有降壓效果，而且表現出一定的降血脂和明顯改善合并冠心病患者心電圖的作用，其降壓降脂效果無別差異［7］。
4.2糖尿病
應用降血糖西藥治療的同時加服六味地黃湯，除能增強降血糖、尿糖的效果外，還可以明顯改善患者腰膝酸軟、五心煩熱、口燥咽干等癥狀。文獻報道治療65例非胰島素依賴型糖尿病用本湯方加味，1劑/d，水煎，1月為1療程，顯效30例，有效28例，無效7例，體會主藥熟地用量宜大，可用至60g，以補陰止渴。
4.3腫瘤
經常服用六味地黃丸有一定預防腫瘤的作用，特別對食道癌、胃癌的預防作用較好。癌癥患者在放療、化療前后服用六味地黃丸可以減輕化放療副反應。文獻報告觀察102例惡性腫瘤化療反應，患者口服本方藥，自化療第一天開始，每次10ml，3次/d，連服20d，其中胃癌23例，腸癌15例，惡性淋巴瘤24例，肺癌21例，乳腺癌19例，結果：化療藥物的藥效增強，毒副反應明顯減少。
4.4女性更年期綜合征
長期服用六味地黃丸，即可使潮熱、出汗、心悸、煩躁、焦慮、失眠等癥狀得到改善。文獻報道用本方治療證屬肝腎陰虛，沖任失調，月經紊亂并精神神經癥狀為主的更年期綜合征效顯。用其治療男性更年期綜合征80例，取得滿意療效，僅4例無效。
4.5慢性肝炎
根據主證服用六味地黃丸，滋補肝腎，使眩暈、腰膝酸軟、耳鳴、喉痛、咽干、潮熱減輕。文獻報道治療30例慢性活動性肝炎運用本方治療屬肝腎陰虛者，結果：總有效率90%。肝功能（以蛋白質代射為著）明顯改善，補體C3、E玫瑰花結形成率明顯升高，乙肝五項指標得到改善［8］。
4.6腎病
用六味地黃丸6粒3次/d口服，加用抗生素治療34例腎盂腎炎，有效率為94%，治愈率82%，其療效明顯優于單用抗生素組；用本湯劑重用山萸肉治療慢性腎衰12例，山萸肉劑量可從40g至120g收效佳，12例皆獲良效［9］。
5注意的事項
六味地黃丸的主要功效是滋陰補腎，所以不適宜一年四季長期服用，應選擇在秋冬兩季服用，以順應“春夏養陽，秋冬養陰”的養生宗旨。該藥具有滋補腎陰的作用，適用于腎陰虛的中老年人，而具有腎陽虛證所致的畏寒肢冷、面色蒼白、神疲乏力者不宜服用。如果人體本身是處于陰陽平衡的狀態，各種生理功能均基本正常的健康人群也不宜服用，否則可能會因滋陰過度破壞陰陽平衡狀態而引起疾病。脾胃虛弱便溏者不宜服用，六味地黃丸屬于滋補之劑，有膩胃和阻礙脾胃運化的弊病，所以患者有脾胃虛弱，消化不良，大便溏泄者慎用。因六味地黃丸中的山萸肉能析出大量的有機酸，能導致利福平的腎臟重吸收而引起腎中毒，所以服用利福平時禁服該藥。
6小結
研究六味地黃丸的主治病證以及其作用機理，結合現代疾病探討六味地黃丸治療疾病譜的范圍，通過尋找疾病的共同發病機制，確定六味地黃丸研究的多系統靶點。同時采用現代藥效方法，確定六味地黃丸的主要藥理作用的方向及有效成份，對提高臨床運用水平具有重要意義。新晨：
【參考文獻】
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［4］任光友，張貴林，盧素琳.六味地黃丸對陰虛動物的管理作用的研究［J］.中醫藥，1999，21（11）：586588.
［5］劉福君.地黃及六味地黃湯（丸）的免疫藥理及抗腫瘤作用［J］.中草藥，1996，27（3）：116.
［6］何澤云，徐元美.六味地黃湯治療腎陰虛型慢性腎小球腎炎的臨床研究.湖南中醫學院學報，2004，24