本站小編為你精心準備了糖代謝在運動醫(yī)療中的探究參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發(fā)您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

作者：王軍力肖國強曹姣單位：懷化學院體育系華南師范大學體育科學學院

SIRT1增加葡萄糖刺激的胰島素分泌

SIRT1調(diào)節(jié)GSIS是通過直接與UCP2基因啟動子結(jié)合，抑制了UCP2的表達。UCP2是一種線粒體內(nèi)膜蛋白，能夠使細胞呼吸鏈解耦聯(lián)導致ATP生成減少。UCP2表達下降導致ATP/ADP比率增加，隨后胰島素分泌增加，增加外周組織對葡萄糖的攝取，維持糖穩(wěn)態(tài)。當SIRT1表達減少時，UCP2過量表達，ATP/ADP比率降低，抑制了GSIS。2型糖尿病是一種年齡依賴性的疾病，隨著年齡的增加胰島β細胞功能降低，導致GSIS分泌減少，這可能與胰島β細胞SIRT1表達減少或者活性降低有關。

老年BESTO大鼠(18－24月齡)由于血液煙酰胺腺嘌呤單核苷酸(NMN，NAD合成前體物質(zhì))的降低，導致胰島β細胞NAD合成減少，最終致使SIRT1活性降低，引起GSIS減少，通過補充NMN能夠恢復老年雌性BESTO大鼠葡萄糖刺激的胰島素分泌能力。進一步證實SIRT1在維持胰島β細胞GSIS中的重要作用。

SIRT1脫乙?；疘RS－2維持胰島β細胞功能

IRS－2是胰島素受體底物家族成員之一，是胰島素(INS)/胰島素樣生長因子(IGF－1)信號通路(INS/IGF－1－IR－IRS－PI3K－AKT)上游通路組成成分。主要分布于肝臟和胰島β細胞中。有研究表明胰島β細胞功能失調(diào)可能是胰島β細胞自身胰島素抵抗造成的，而IRS－2介導的胰島β細胞胰島素信號通路在維持胰島β細胞功能中有重要作用。敲除小鼠胰島β細胞IRS－2基因，會導致胰島素分泌減少，小鼠出現(xiàn)糖耐量異常、外周胰島素抵抗和血糖升高等2型糖尿病特征。

IRS－2接受上游信號刺激后，發(fā)生酪氨酸的磷酸化，進一步將信息傳至下游信號分子，發(fā)揮胰島素的生理學作用?；A狀態(tài)下，IRS－2處于高度的乙酰化狀態(tài)，胰島素處理后能導致乙酰化狀態(tài)水平下降，繼而發(fā)生酪氨酸的磷酸化，IRS－2脫乙?；瘜τ贗RS－2酪氨酸磷酸化是必需的，IRS－2賴氨酸殘基脫乙酰化導致正電荷的暴露可能對胰島素誘導酪氨酸的磷酸化起著重要作用。

IRT1與INS/IGF－1信號通路

INS/IGF－1信號通路是參與糖代謝重要的通路之一。胰島素與受體結(jié)合后，受體發(fā)生自身的磷酸化激活胰島素信號通路，隨后IRS、PI3K、AKT依次發(fā)生磷酸化，發(fā)揮胰島素的生理學功能。最近一系列研究發(fā)現(xiàn)，在胰島素抵抗狀態(tài)下SIRT1水平降低，SIRT1活性抑制或者表達量降低誘導胰島素抵抗，SIRT1過表達增加胰島素敏感性，說明SIRT1與胰島素信號通路之間有著緊密的聯(lián)系。除上述提到SIRT1對IRS－2酪氨酸的磷酸化有非常重要的調(diào)節(jié)作用外，SIRT1對胰島素受體(IR)磷酸化和IRS－1磷酸化也起到關鍵的調(diào)節(jié)作用。

SIRT1對PTP1B的影響

蛋白酪氨酸磷脂酶1B(proteintyrosinephosphatase1B，PTP1B)是體內(nèi)廣泛表達的胰島素受體磷脂酶，通過去磷酸化逆轉(zhuǎn)蛋白酪氨酸激酶對IR和IRS磷酸化作用，是眾所周知的胰島素作用的負性調(diào)節(jié)子。Sunetal研究表明SIRT1通過抑制PTP1B基因的表達直接調(diào)節(jié)胰島素的作用。在胰島素抵抗的狀態(tài)下，C2C12細胞SIRT1過表達能夠顯著抑制PTP1B－mRNA和PTP1B蛋白的表達。在體研究也發(fā)現(xiàn)，大鼠在禁食的條件下肝臟SIRT1水平明顯上升，恢復飲食后其水平恢復至正常水平。同時，禁食的條件下PTP1B蛋白的活性明顯下降，恢復飲食后其活性又重新恢復。

SIRT1對IRS－1酪氨酸磷酸化的影響

利用RNA干涉敲除3T3－L1脂肪細胞SIRT1，抑制了GLUT4細胞內(nèi)轉(zhuǎn)位和胰島素刺激的葡萄糖的攝取，伴隨著IRS－1的307位絲氨酸磷酸化的增加。IRS－1絲氨酸/蘇氨酸磷酸化是IRS信號的負性調(diào)節(jié)因子。IRS－1的307位絲氨酸磷酸化的增加導致IRS－1酪氨酸磷酸化和下游通路AKT磷酸化水平下降。利用SIRT1激活劑(SRT2530和SRT1720)處理3T3－L1細胞會降低IRS－1的307位絲氨酸磷酸化的水平，而IRS－1和AKT酪氨酸磷酸化水平增加，改善了胰島素的敏感性。

SIRT1與肝臟葡萄糖代謝

肝臟通過對糖異生和糖酵解的調(diào)節(jié)有效的維持了葡萄糖穩(wěn)態(tài)。在禁食期間，肝糖元分解和糖異生增加，而糖酵解受到抑制。有研究表明在禁食的情況下，肝臟SIRT1過表達，其通過對PGC－1α、FOXO1和信號傳感轉(zhuǎn)錄活化子3(STAT3)脫乙?；瘏⑴c了糖異生調(diào)節(jié)，增加了糖異生基因的表達(磷酸稀醇式丙酮酸羧激酶PEPCK、果糖1，6二磷酸酯酶FBPase和6磷酸葡萄糖磷酸酶G6Pase)，同時抑制了糖酵解基因的表達。采用反義寡核苷酸(ASO)方法敲除肝臟SIRT1，降低肝臟糖異生，伴隨血液葡萄糖水平降低。進一步研究發(fā)現(xiàn)，參與糖異生的關鍵轉(zhuǎn)錄因子STAT3乙?；缴?，而STAT3磷酸化水平增加，阻止其進入細胞核參與基因轉(zhuǎn)錄，導致糖異生關鍵酶PEBCKm-RNA、FBPA－SEmRNA和G6PasemRNA降低。這些研究表明肝臟SIRT1敲除會導致肝臟胰島素敏感性增加。也就是說SIRT1對肝臟胰島素的敏感性具有負性調(diào)節(jié)作用。最近有研究表明大鼠肝臟SIRT1特異性敲除，在致糖尿病飲食的條件下，降低了血漿葡萄糖和胰島素的水平，改善了葡萄糖耐量。在肝臟中SIRT1正性調(diào)節(jié)LXR－α的功能，通過對LXR－α脫乙?；刂屏四懝檀即x，改善了葡萄糖耐量和胰島素的敏感性，但是SIRT1是否是通過激活LXR－α增強了胰島素的敏感性尚不清楚。2型糖尿病人群在治療過程中需要進行飲食控制，這會導致肝臟SIRT1表達量增加，而降低肝臟胰島素的敏感性，增加糖異生，導致血糖水平升高，這對于2型糖尿病的治療是不利的。最近Milneetal對Zuckerfa/fa大鼠進行研究表明SIRT1的激活改善了全身胰島素的敏感性和肝臟胰島素應答。與上述研究似乎是矛盾的，需要進一步去研究證實SIRT1對肝臟胰島素敏感性的調(diào)節(jié)。

SIRT1與脂代謝

過氧化物酶體增值物激活受體γ(PPARγ)是調(diào)節(jié)脂肪合成的關鍵因子。在PPARγ缺失的情況下，祖干細胞不能表現(xiàn)出任何脂肪細胞的特征。在大鼠的成纖維細胞中，PPARγ是促進生脂程序非常重要的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，既促進了白色脂肪組織的形成也參與了棕色脂肪組織的形成。在脂肪組織形成過程中C/EBPα(CCAT/enhancer–bindingproteinα)同樣發(fā)揮重要的作用，但是在PPARγ缺失的情況下，C/EBPα不能發(fā)動脂肪的形成。PPARγ是SIRT1重要的作用底物。禁食的條件下，脂肪組織中SIRT1表達升高，通過與PPARγ共抑制子NCOR(核受體共抑制子)和SMRT(維甲酸和甲狀腺素沉默調(diào)節(jié)子)相互作用，導致脂肪生成和脂肪儲存基因的下調(diào)，促進脂解作用，提示SIRT1是脂肪合成的負性調(diào)節(jié)因子。

SIRT1在運動醫(yī)學領域的研究現(xiàn)狀及展望

1SIRT1在運動醫(yī)學領域的研究現(xiàn)狀

目前國內(nèi)外關于運動與SIRT1研究較少。Ferraraetal研究發(fā)現(xiàn)24月齡老年鼠心臟SIRT1活性降低，通過運動訓練明顯提高心肌SIRT1活性，同時伴隨著FOXO3a、MnSOD、CAT水平的增加和cyclinD(細胞周期蛋白D)水平的降低。提示，運動訓練誘導SIRT1活性的增加，能夠阻止衰老相關的系統(tǒng)受損。Masatakaetal研究SIRT1在骨骼肌中的分布和急性運動、耐力訓練對骨骼肌SIRT1表達和骨骼肌代謝成分的影響。發(fā)現(xiàn)SIRT1在慢肌纖維中優(yōu)勢表達，急性跑臺運動(20m/min，18．5%坡度，45min)2h后比目魚肌中SIRT1水平增加了。通過14天低強度耐力訓練(20m/min，18．5%坡度，90min/day)和高強度耐力訓練(30m/min，18．5%坡度，60min/day)，發(fā)現(xiàn)在兩訓練組中比目魚肌SIRT1表達、己糖激酶和線粒體酶的活性和GLUT4含量都增加了，這些結(jié)果提示SIRT1表達在適應中扮演非常重要的作用。最近兩項研究表明運動訓練能夠誘導骨骼肌煙酰胺核糖基轉(zhuǎn)移酶(NAMPT)活性升高，NAMPT是NAD+合成的關鍵酶，這可能是運動激活SIRT1活性的原因。而Berdonetal研究發(fā)現(xiàn)高強度的間歇訓練導致人類骨骼肌SIRT1活性升高，但是蛋白表達量降低。這與Masataka研究相矛盾，可能是由于受試對象、運動類型、運動強度和運動時間的不同造成的。

關于運動訓練增加SIRT1表達的機制尚不明確。有人提出NO合酶可能是運動誘導SIRT1表達增加的主要原因。在NO合酶缺失鼠中，運動不能或者大幅度降低了SIRT1的表達。急性運動和3－4周的游泳訓練能夠增加NO合酶磷酸化水平，在體條件下電刺激能夠誘導NO合酶表達及活性增加，這些結(jié)果提示運動訓練誘導NO合酶表達或活性增加是運動訓練誘導SIRT1表達增加的可能原因之一。另一項研究發(fā)現(xiàn)，運動訓練誘導骨骼肌AMPK活性增加，可能是運動誘導骨骼肌SIRT1表達增加的另一原因。給大鼠補充AMPK的激活劑能夠顯著增加跖長伸肌SIRT1表達，因此AMPK可能參與了耐力訓練誘導的SIRT1表達。

2SIRT1在運動醫(yī)學領域的研究展望

已有研究表明在2型糖尿病、非酒精性脂肪肝及動脈粥樣硬化等慢性疾病中伴隨著胰島β細胞、肝臟和血管內(nèi)皮細胞SIRT1表達降低。通過飲食控制、小分子SIRT1激活劑、轉(zhuǎn)基因誘導SIRT1過表達，能對慢性疾病起到改善作用。大量研究已表明運動訓練在慢性疾病的防治中發(fā)揮重要的作用。運動可以提高肌肉和心臟SIRT1的表達和活性，提示運動改善慢性疾病可能與SIRT1活性或表達增加有關，目前國內(nèi)外尚無相關研究。

因此筆者認為今后可以在以下幾個方面進行研究，(1)運動訓練改善2型糖尿病糖代謝異常SIRT1機制研究。通過觀察運動訓練對2型糖尿病大鼠胰島β細胞SIRT1表達和胰島β細胞的凋亡關系，及胰島β細胞SIRT1表達與β細胞功能關系(例如葡萄糖刺激的胰島β胰島素分泌)，觀察運動訓練對肌肉組織SIRT1表達與INS/IGF－1信號通路的關系，探討運動訓練改善2型糖尿病糖代謝異常的機理。同時，也可以在細胞培養(yǎng)的條件下通過電刺激引起細胞收縮模擬運動，觀察是否能誘導SIRT1表達，如果能夠?qū)崿F(xiàn)則探討與INS/IGF－1信號通路的關系。(2)運動訓練改善非酒精性脂肪肝SIRT1機制研究。通過觀察運動訓練對肝臟SIRT1的表達和肝臟Mn－SOD和Nrf1(nuclearfactor–eryth－roid2p45subunit－relatedfactor1)等抗氧化劑及反映炎性的NF－κB、IL－6和TNF－α的關系，同時結(jié)合肝臟形態(tài)學的變化，探討運動訓練改善非酒精性脂肪肝的SIRT1機理。(3)運動訓練改善動脈粥樣硬化的SIRT1機制研究。通過觀察運動訓練對動脈內(nèi)皮SIRT1表達的影響及反應動脈血管內(nèi)皮功能的NO、eNOS的變化，同時結(jié)合形態(tài)學的變化，探討運動訓練改善動脈粥樣硬化的SIRT1的機制。(4)控制飲食(CR)和一些小分子激活劑(例如resveratrol、SRT2530、SRT1720、SRT501等)能夠激活SIRT1活性，在運動訓練過程中同時給予動物這些小分子激活劑或者控制飲食，探討二者共同作用對SIRT1表達和慢性疾病的改善作用。

小結(jié)

SIRT1和運動與糖脂代謝有著千絲萬縷的聯(lián)系，SIRT1過表達和活性升高與運動對2型糖尿病、非酒精性脂肪肝、脂代謝異常和動脈粥樣硬化等慢性疾病都能起到明顯的改善作用。因此運動誘導SIRT1表達或活性增加可能參與改善慢性疾病調(diào)控。CR和小分子激活劑(resveratrol、SRT2530、SRT1720、SRT501等)能有效的激活SIRT1活性和促進SIRT1表達。因此，SIRT1可能成為醫(yī)學和運動醫(yī)學領域防治慢性疾病的一個新的有效治療靶標。