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1891年，環(huán)糊精被人們發(fā)現(xiàn)，其包合物的第一項(xiàng)專利于1953年問世，現(xiàn)在，其已廣泛應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)業(yè)、化妝品、食品等方面。因?yàn)槠渚哂刑厥獾男螒B(tài)結(jié)構(gòu)，故包合物被稱為分子膠囊，以其在分子水平上包含各種活性成分并賦予其新的理化特性而著稱于世。尤其近年來，環(huán)糊精的應(yīng)用，特別在藥物制劑方面，引起了廣泛的關(guān)注。目前研究較多的是α、β、γ－環(huán)糊精。β－環(huán)糊精是已知效果最好的包合材料之一，在三種類型中應(yīng)用最為廣泛。主要作用是提高藥物溶解度，改善穩(wěn)定性和增加生物利用度，還可將液體藥物轉(zhuǎn)制為微晶粉末，阻止藥－藥及藥－添加劑間的相互作用，降低胃腸道或眼睛刺激性，減少或消除不愉快氣味等［1］。近年來，利用環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）的“外親水，內(nèi)疏水”特性與藥物、有機(jī)分子、無機(jī)離子甚至惰性氣體形成包合物的研究備受關(guān)注。因?yàn)榄h(huán)糊精空腔的尺寸與大多數(shù)藥物分子的尺寸相適宜，形成的包合物穩(wěn)定，并且無毒副作用，能極大地提高脂溶性藥物的溶解度，藥物靶向給藥，并增加藥物的治療效果。

1β－環(huán)糊精的結(jié)構(gòu)與性質(zhì)

環(huán)糊精（cyclodextrin，CD）系環(huán)糊精聚糖轉(zhuǎn)位酶作用于淀粉后經(jīng)水解環(huán)合而成的產(chǎn)物。為水溶性、非還原性的白色結(jié)晶粉沫；是一類由D－吡喃型葡萄糖通過α－1，4糖苷鍵連結(jié)而成的一種低聚糖，常見的CD有α－，β－，γ－三種，其分子中葡萄糖殘基數(shù)分別為6、7、8個(gè)，熔點(diǎn)介于240℃～265℃，具有穩(wěn)定的晶體結(jié)構(gòu)［2］。β－CD呈筒狀結(jié)構(gòu)，其外部與兩端為親水性，筒的內(nèi)部為疏水性，憑借范德華力作用、氫鍵作用和疏水作用將一些形狀和大小合適的藥物分子（如揮發(fā)油、鹵素等）包含于筒狀結(jié)構(gòu)中，形成主—客體化合物。具有包合作用的外層分子稱為主分子（如β－CD、膽酸、淀粉、纖維素等），被包合到主分子中間的小分子物質(zhì)稱為客分子。因?yàn)榄h(huán)糊精的外部親水、腔內(nèi)疏水，所以它能夠像酶一樣提供一個(gè)或多個(gè)疏水的結(jié)合點(diǎn)作為主體（Host），來包合各種各樣適當(dāng)?shù)目腕w（Guest），如無機(jī)離子、氣體分子及有機(jī)分子等等。這種具有選擇性的包合即通常所說的分子識別，從而形成主客體包絡(luò)物（Host－GuestComplex）。環(huán)糊精是目前為止所發(fā)現(xiàn)的類似于酶的非常理想的宿主分子，而且其本身也具有酶模型的相關(guān)特性。纖維素、淀粉及蛋白質(zhì)等物質(zhì)也可與某些藥物形成包合物，但是，由于其性質(zhì)不夠穩(wěn)定，易被體內(nèi)多種酶水解，因此應(yīng)用較少。β－CD由于其為環(huán)形結(jié)構(gòu)的淀粉衍生物，沒有尾端基影響藥物在血液中的代謝和排出，物性改變的β－CD可用于直接壓片，具有良好的流動(dòng)性和可壓性，硬度會(huì)隨著顆粒的減小而增強(qiáng)。近年來環(huán)糊精包合物在藥劑學(xué)上應(yīng)用日趨廣泛，作為偏激賦形劑、增容載體等，使藥物的溶解性、穩(wěn)定性等各種理化性質(zhì)均得到改進(jìn)。

2β－環(huán)糊精在藥劑學(xué)上的應(yīng)用

2．1增加藥物穩(wěn)定性

由于藥物在貯存過程中，會(huì)受到光、熱、濕度等多種因素的影響，從而影響藥物質(zhì)量，因此藥物穩(wěn)定性是藥物質(zhì)量的重要考察指標(biāo)。CD包合物相當(dāng)于分子膠囊，藥物分子被分離而包合在CD的空腔中，保護(hù)了藥物分子免受外部環(huán)境中攻擊性分子的進(jìn)攻，因而，可以避免藥物分子發(fā)生水解、酶解、氧化、聚合及異構(gòu)化等。研究表明，木犀草素β－CD包合物使木犀草素的穩(wěn)定性得到了大大提高［8］。包合物中藥物與環(huán)糊精的分子比例對包合物及藥物穩(wěn)定性有重要影響。舉例說明：曲尼斯特與γ－CD形成2：1型包合物時(shí)，曲尼斯特的降解速度反而增大5500倍，因該包合物極有利于藥物分子發(fā)生二聚合；而1：1或1：2型包合物使曲尼斯特降解速度比未被包合的曲尼斯特降低19300倍［7］。另外，包合物的形成會(huì)使體系焓值下降，在較低溫度下將有利于包合物的形成及藥物穩(wěn)定性的提高。

2．2增加難溶性藥物的水溶性

許多藥物具有強(qiáng)烈的疏水性，在水中微溶甚至不溶，生物利用度低，甚至影響療效。與環(huán)糊精包合后，由于環(huán)糊精上的羥基與藥物分子相互作用以及藥物在包合物中的結(jié)晶度減少，從而使藥物的溶解度和溶出速率增加。如布洛芬為非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，在水中幾乎不溶，但將其與β－環(huán)糊精包合后，在水中呈高度分散狀態(tài)，溶解度增大4～5倍。蒿甲醚和雙氫青蒿素不溶于水，與β－環(huán)糊精包合后，其溶解度可增大到粉針劑的水平。地高辛在水中的溶解度是0．007mg／mL，然而，在50％的β－環(huán)糊精溶液中，溶解度增至68mg／mL［3］。苯佐卡因系傳統(tǒng)的局部麻醉藥物，用于創(chuàng)面、潰瘍面等的鎮(zhèn)痛，具有毒副作用小、作用時(shí)間持久等特點(diǎn)，然而，由于其極難溶于水，因而吸收差，起效慢，但是，將其制成β－環(huán)糊精包合物后，客分子苯佐卡因的溶解度極大提高［4］。尚有雙香豆素［6］、齊墩果酸［5］制成β－環(huán)糊精包合物后，溶解速度、生物利用度均得到有效提高。

2．3提高藥物生物利用度

用β－CD包合的藥物溶解速度快、釋放快，并且能有效增加生物體對藥物的吸收，有利于藥物生物利用度的提高。如甾體激素與β－CD形成包合物后，不僅釋放速度快，溶解度高，并且，包合物與未經(jīng)包合的激素相比，血藥濃度高出2倍左右［9］。中藥揮發(fā)油是存在于植物體中的一類可隨水蒸氣蒸餾而得到的一種油狀液體，它對空氣、溫度、光線的影響較為敏感，極易分解變質(zhì)，通過被β－環(huán)糊精包合后，穩(wěn)定性可以得到極大提高。大蒜素是大蒜揮發(fā)油中的一個(gè)主要活性成分，它受空氣、溫度、光線的影響易氧化變質(zhì)。將其做成包合物后，做光照實(shí)驗(yàn)、加熱實(shí)驗(yàn)、干燥失重等實(shí)驗(yàn)，結(jié)果表明，包合物的穩(wěn)定性遠(yuǎn)高于對照組。同時(shí)降低了其粘膜刺激性，并具有矯味作用［10］。脂溶性維生素D、E等對光、熱和氧較敏感，長期與空氣接觸易發(fā)生變質(zhì)而療效降低，因此，采用飽和溶液法將其制成β－環(huán)糊精包合物后，穩(wěn)定性得到明顯提高［11－12］。

2．4降低藥物的毒副作用

藥物與β－環(huán)糊精包合后，毒副作用可顯著降低。如血管擴(kuò)張藥尼莫地平難溶于水，口服易受肝臟首過效應(yīng)。利用β－環(huán)糊精包合后制成注射劑，肌注給藥，可使機(jī)體對藥物的吸收顯著增加，減輕藥物對胃腸系統(tǒng)的損傷［13］。阿司匹林是古老的解熱鎮(zhèn)痛藥，并且具有抑制血小板凝集、血栓形成的功能。小劑量長期服用，能夠預(yù)防心血管疾病的發(fā)生，大劑量服用，則會(huì)對粘膜產(chǎn)生刺激，嚴(yán)重時(shí)可引起胃腸出血，用β－環(huán)糊精制成小劑量阿司匹林緩釋劑型，既能夠抑制血小板凝集和血栓的形成，又能保持一定的血藥濃度，避免對胃腸系統(tǒng)的刺激，可長期應(yīng)用于對心腦血管疾病患者的治療［14］。β－環(huán)糊精還可用作抗癌藥物的超微載體，將刺激性強(qiáng)、無法服用的合成抗癌藥物包含于環(huán)糊精環(huán)狀結(jié)構(gòu)中，可供癌癥患者注射或口服，在體內(nèi)經(jīng)酶水解而釋放藥物。如5－Fu與β－CD形成包合物后，經(jīng)臨床證明，消化道吸收較好，刺激性較小，血中維持時(shí)間較長，基本上消除了患者惡心嘔吐、食欲不振等副作用。另外，在無花果中提取的抗癌制劑具有一股刺激性惡臭，導(dǎo)致患者無法下咽，制成β－環(huán)糊精包合物后，味道變甜，刺激性基本消失［15］。

3β－環(huán)糊精的的研究進(jìn)展

目前，由于β－環(huán)糊精水溶解度不大，人們開始對β－環(huán)糊精進(jìn)行結(jié)構(gòu)方面的修飾，多種β－環(huán)糊精衍生物修飾而成。如引入羥乙基、羥基、甲基等，β－環(huán)糊精分子氫鍵被破壞，β－CD理化性質(zhì)尤其水溶性發(fā)生了顯著改變，難溶性藥物穩(wěn)定性增強(qiáng)，水溶性增加，生物利用度提高，彌補(bǔ)了天然β－CD的各種不足。因此，今后環(huán)糊精各種衍生物的開發(fā)和利用將會(huì)有更為廣闊的應(yīng)用。

近年來，β－CD包合技術(shù)已被藥學(xué)工作者密切關(guān)注，在藥劑學(xué)應(yīng)用與研究上形成了新的突破，對提高包合物包封率、收得率、減少原、輔料消耗，降低生產(chǎn)成本有著積極的意義。然而，目前多數(shù)研究仍然停留在試驗(yàn)階段，工業(yè)生產(chǎn)尚未得到廣泛應(yīng)用。由于該工藝需要一些特定技術(shù)條件，制藥機(jī)械設(shè)備研發(fā)、生產(chǎn)部門應(yīng)研究適用于工業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備，使β－環(huán)糊精包合技術(shù)在提高藥品質(zhì)量和臨床療效，提高產(chǎn)品科技含量等方面得到更為廣泛的應(yīng)用，相信在不遠(yuǎn)的將來，該項(xiàng)技術(shù)在藥品科研、生產(chǎn)中將有著廣闊的發(fā)展前景。