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隨著生物技術的發展，蛋白多肽類藥物不斷被開發上市，廣泛應用于癌癥、遺傳性疾病等重大疾病的治療。生物技術藥物相比于普通的化學類藥物具有靶向性更強、毒副作用小等諸多優勢。但蛋白多肽類藥物常規給藥時在體內易被生物酶代謝或凝集變性，半衰期短，需頻繁地注射給藥，給患者造成諸多不便。納米水凝膠可以有效地防止蛋白凝集失活，提高藥物的體內穩定性，近年來已成為蛋白多肽類藥物載體的研究熱點。
納米水凝膠是一種通過共價鍵、氫鍵或范德華力等相互作用交聯構成的，在水中溶脹而又不溶解，具有三維網狀結構和粒徑在納米范圍內的聚合物粒子，作為藥物載體具有諸多優勢:①有效防止蛋白藥物的凝集變性。②顯著提高藥物療效，減少毒副反應。③使用方便，一般給藥途徑是注射給藥或口服給藥。
智能納米水凝膠是一類能夠響應環境變化并發生相變的納米凝膠，通過響應溫度、pH、葡萄糖等微小變化，而產生自身可逆性體積變化或溶膠-凝膠變化，最終實現藥物定點、定時、定量釋放。目前這種具有巨大應用潛力的藥物載體的研究尚處于起步階段，本文將從智能納米水凝膠的種類、制備方法及其在給藥系統的應用等方面對“智能納米水凝膠”在藥劑學領域的最新研究進展進行綜述。
1分類
按照對環境的響應性，智能納米水凝膠可分為溫度敏感型、pH敏感型、溫度-pH感型、葡萄糖敏感型以及離子強度敏感型等。
1．1溫度敏感型
溫度敏感型納米水凝膠是一類體積隨著溫度變化而溶脹或收縮的高分子凝膠，一般含有一定比例的親水基團和甲基、乙基、丙基類的疏水基團，溫度變化可影響這些疏水基團的相互作用及氫鍵作用，導致凝膠發生體積可逆性相變，從而可實現對藥物進行智能控制釋放。
溫敏納米凝膠按照制備材料通常包括聚聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)嵌段共聚物(泊洛沙姆，poloxamer)、N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、聚乙二醇/聚乙烯亞胺(PEG/PEI)嵌段共聚物及其衍生物等，其中以泊洛沙姆和PNIPAAm的應用研究最為廣泛。
1．1．1泊洛沙姆泊洛沙姆屬于一種非離子表面活性劑，是目前研究最深入的制備溫敏納米凝膠的高分子材料，其中以泊洛沙姆407(P407，PEO/PPO比例為2∶1)最為常用，可在溶液中聚集成以脫水PPO鏈為內核、以水化膨脹的PEO鏈為外殼的球狀納米凝膠。P407細胞毒性小，生物兼容性好，可以提高抗癌藥的膜轉運率，克服多藥耐藥性，是一個理想的藥物控釋注射材料。Lee等［1］將泊洛沙姆化學鍵合到PEI/DNA絡合物的表面，形成溫敏型納米水凝膠，作為基因載體，通過溫度變化控制轉染率，同時可以克服腫瘤細胞多藥耐藥性。PEI為陽離子聚合物，在裝載核酸類藥物時，可以與DNA上的磷酸基團鍵合，使藥物與載體結合更加牢固。Huang等［2］制備了葉酸介導的泊洛沙姆與硫酸軟骨素鍵交聯合成的納米水凝膠，通過葉酸受體介導的腫瘤靶向作用，使抗癌藥阿霉素主動靶向腫瘤部位。泊洛沙姆中的PEO嵌段可以防止蛋白的聚集，硫酸軟骨素本身大量存在于結締組織和軟骨中，對人體無毒無害，所帶負電荷可以將帶正電荷的阿霉素通過靜電相互作用載入納米水凝膠，提高了載體的包封率，并保證藥物持續釋放。
1．1．2PNIPAAmPNIPAAm是一種生物不可降解的聚合物，在水中的低臨界溶解溫度約為32℃，與人體溫度較為接近，是目前研究較多的一類熱縮型溫敏納米水凝膠的制備材料［3］。Wang等［4］制備了PNIPAAm納米凝膠，且以5-氟尿嘧啶和牛血清蛋白為模型藥物考察了藥物的裝載和釋放。研究結果顯示，藥物的裝載效率和定點釋放效率決定于藥物的相對分子質量，納米凝膠可以有效防止模型藥物的變性，提高藥物療效。PNIPAAm的主要不足之處在于其在體內被肝谷胱甘肽S-轉移酶代謝后的產物為丙烯酰胺，具有一定致癌和致畸毒性，限制了其在臨床上的廣泛應用。
1．2pH敏感型
pH敏感型的納米水凝膠分子中一般都含有酸性或堿性基團，當環境的pH值發生變化時，凝膠體積會隨之膨脹或收縮。人體正常的細胞外pH值為7．1～7．6，腫瘤細胞pH值為6．5～7．0，利用腫瘤細胞pH值與正常細胞的pH值的差異，載藥納米凝膠在健康細胞中可以保護藥物不被降解，到達腫瘤細胞時會釋放藥物，實現靶向給藥目的。pH敏感納米水凝膠藥物釋放系統也特別適合于口服給藥，人體胃液的pH值一般為0．9～1．5，而腸液為6．5～8．0，根據人體消化道各器官pH值的不同，利用凝膠在不同pH值的溶脹度和滲透性能的差異，控制藥物在特定部位釋放，如做成腸溶緩釋片在腸內釋放。由于pH敏感型智能納米水凝膠具有pH響應性和一定的機械強度，故在藥物傳遞方面有著廣闊的應用前景，成為人們研究的熱點。
Motoi等［5］制備了一種核殼型智能納米水凝膠，該納米凝膠以聚(2-(N，N二乙氨)異丁烯酸)作為核，表面連接羧基化的PEG作為鏈，對pH有明顯響應，可應用于非濾過性毒菌基因和藥物的傳遞。Chiu等［6］以疏水化的殼聚糖(N-棕櫚殼聚糖)制備了pH敏感的納米凝膠，模型大鼠體內研究結果顯示，隨著納米凝膠的降解，其對巨噬細胞的響應也逐漸下降。Nam等［7］采用3-二乙氨基丙基(DEAP)修飾乙二醇殼聚糖(GCS)制備pH敏感型納米凝膠GCS-g-DEAP，該凝膠可在生理pH條件下自組裝形成。包載阿霉素的納米凝膠在較低pH值下可以加速阿霉素的釋放，從而增加非小細胞肺癌A546細胞在微酸環境下對阿霉素的吸收，提供阿霉素的抗癌效果。
1．3溫度-pH敏感型
這類納米水凝膠通常由pH敏感性聚合物和溫度敏感性聚合物通過接枝聚合、嵌段共聚，也可由互穿聚合物網絡技術制備。目前關于納米級溫度-pH敏感水凝膠的研究報道還不多，Zhang等［8］采用半接枝的方法以PNIPAAm與丙烯酸制備了溫度和pH雙重敏感納米水凝膠，當溫度一定時，pH值從3升至11時，該納米水凝膠粒徑增大;而在pH一定時，溫度升高，凝膠顆粒粒徑減小。可利用凝膠的pH敏感，使凝膠顆粒膨脹包載藥物;再利用體內外溫度變化，使凝膠在體內時收縮釋放出藥物。
1．4葡萄糖敏感型納米凝膠
設計合成葡萄糖敏感納米水凝膠用于胰島素自調式釋藥系統一直是近年的研究熱點。正常人體胰島素的釋放受機體反饋機制調節，維持血糖水平正常范圍，而糖尿病患者則需注射胰島素來控制血糖濃度。注射胰島素時可能有用藥過量，引起低血糖危及生命，葡萄糖敏感型納米凝膠可以敏銳地響應體內血糖變化，達到定時定量釋藥的目的。Sven［9］以丙烯酰胺、交聯劑(N，N亞甲基雙丙烯酰胺)、糖反應單體(3-丙烯酰胺基苯硼酸)、陽離子單體二甲胺基丙腈合成了納米水凝膠。葡萄糖和硼酸之間的反應改變了納米水凝膠溶脹的驅動力，控制所載胰島素的適時釋放，當體內葡萄糖濃度偏高時，凝膠收縮，擠壓出包載的胰島素，達到了納米水凝膠對葡萄糖智能敏感的目的。
2智能納米水凝膠的制備
納米水凝膠的高分子材料分為天然的、半合成的和全合成的。天然及半合成的高分子凝膠在生物兼容性、細胞控制降解、無毒和應用安全上有潛在優勢，但穩定性較差;合成的納米水凝膠無免疫原性，制備方法簡單，價格相對于天然材料制備的納米水凝膠便宜。現將常見的納米水凝膠制備方法歸納如下。
2．1電磁輻射聚合法
電磁輻射聚合是指通過電子束或γ光子照射，使鏈狀高分子聚合物交聯形成水凝膠的過程。用電磁輻射的方法來合成納米水凝膠不受加載材料和有毒反應殘留物的污染，從一定程度上建立了一種比傳統方法更簡單的制備技術。Rosiak等［10］對一系列已除氧的聚合物水溶液中的線性聚合物分子施以短暫而強烈的電磁輻射，發現每個大分子上同時產生許多自由基，分子內交聯形成納米水凝膠。這種方法已成功地應用到一些水溶性聚合物納米水凝膠的制備。
2．2W/O乳化法W/O
乳化法包括兩個步驟，首先在連續的油相中使用油溶性表面活性劑將包含有水溶性聚合物的水滴進行乳化，然后是聚合物和水溶性交聯劑的交聯。主要方法包括反相微乳化和反膠束法。
2．2．1反相微乳化［11］通常采用液體石蠟和己烷作為疏水有機溶劑，山梨坦單油酸酯和丁二酸二辛酯磺酸鈉作為油溶性表面活性劑，以此保證反相乳液W/O聚合膠體的穩定性。不同的化學藥物、DNA等生物大分子藥物可直接包載入該乳液體系。所得產物與適當的交聯劑交聯，得到的納米水凝膠分散于有機溶劑，采用沉淀和離心進行純化，使用如異丙醇等有機溶劑進行清洗和冷凍干燥。通過這種方法制得的納米水凝膠的粒徑大小可通過調節表面活性劑和交聯劑的量及攪拌速度來控制。
2．2．2反膠束法類似于反相乳液聚合，反膠束法也涉及W/O分散體系，但需使用大量油溶性表面活性劑。Lee等［12］在含有山梨醇酐三硬脂酸酯、山梨坦單油酸酯和聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯的己烷溶液中，將透明質酸(HA)與胱胺耦合反應生成HA-SH納米凝膠。在pH8．0時，巰基和二硫化物在蘇糖醇存在下進行相互轉化。由此產生的巰基HA在含有siRNA的反相膠束交聯通過巰基降解為二硫化物，形成具有靶向性的siRNA細胞內載體。
2．3水均相凝膠法
水均相凝膠法是指在水相中制備聚合物納米凝膠。如Morimoto等［13］用PNIPAAm修飾支鏈淀粉，在水相中通過疏水性的PNIPAAm自聯作用物理交聯形成40～50nm的納米水凝膠，該納米凝膠對溫度和氧化還原反應雙重敏感。可逆性的物理交聯也可用于制備納米水凝膠，該方法最大優點在于它避免了使用在化學交聯法中所需的有毒交聯劑和反應試劑。Zhang等［14］采用縮水甘油基氯修飾殼聚糖生成N-［(2-羥基-3-三甲基)丙基］殼聚糖氯化物，再與卟啉交聯。由此產生的殼聚糖納米凝膠粒徑隨pH值變化而改變，pH值為5．0時為450nm，在pH為7．4時則為180nm。這一特征在靶向給藥治療癌癥中有著很重要的作用，納米凝膠在生理pH7．4下不釋放藥物，而在腫瘤細胞的酸性條件下釋放藥物。
2．4自組裝法
自組裝法是指由分子或亞基自發形成超分子結構的過程，不需額外能量。生物大分子良好的識別性能為自組裝制備納米水凝膠提供了一個可靠的控制機制，制得的納米水凝膠更能模擬精細的生物和天然大分子體系，是真正意義的仿生材料。Sebastien等［15］以親水的支鏈淀粉作為骨架，支鏈部分被疏水的甾體化合物取代，在水溶液中自發形成粒徑20～30nm的膽固醇支鏈淀粉(CHP)納米凝膠，可以包載蛋白質防止蛋白質的聚集。當遇到濃度更高的蛋白質溶液時會釋放原來的蛋白質，甲基-β-環糊精可使CHP納米凝膠解聚。
2．5分散聚合法
分散聚合法即將反應前單體、分散劑和引發劑都溶解在介質中形成均相體系，隨反應進行，聚合物鏈達到臨界鏈長時，在介質中不溶解的聚合物沉析出來并借助于分散劑穩定懸浮在介質中形成穩定的分散體系。該法制備納米水凝膠時方法簡單，產物性能安全，有相對較高的藥物負載能力。Sanson等［16］采用分散聚合法制備了栽金的納米凝膠作為某些具有較強毒副作用藥物的傳遞載體，并在一定物理條件下通過光觸反應器應用于光敏療法。
2．6乳液聚合法
乳液聚合法即在乳化劑、交聯劑作用下，單體經聚合生成粒徑在20～300nm之間的納米凝膠。Gao等［17］以聚丙烯酰胺用乳液聚合法制備了載有間4-羥苯基氯用于光敏治療的超細納米水凝膠，在650nm的可見光下可以有效殺死小鼠的神經膠質瘤細胞。丙烯酰胺和N，N亞甲基(雙丙烯酰胺)在無水條件下直接與己烷/丁二酸二辛酯磺酸鈉混合乳化，得到2～3nm的極細聚丙烯酰胺納米粒。在有水的條件下乳化制得的聚丙烯酰胺納米粒則粒徑在20nm左右，且粒徑分布范圍寬。
2．7互穿聚合物網絡法
互穿聚合物網絡(InterpenetratingPolymerNet-works，IPN)是指將兩種共混的聚合物分子鏈相互貫穿并以化學鍵的方式各自交聯而形成的網絡結構納米凝膠。通過IPN法可以引入具有良好生物兼容性、生物降解性和力學性能的組分，開發可生物降解且力學性能較好的“智能納米水凝膠”。Yin等［18］用戊二醛交聯O-羧甲基殼聚糖制備納米水凝膠后，再與丙烯酸/丙烯酰胺合成互穿網絡聚合物，顯著提高了納米水凝膠的黏膜黏附力和對胰島素的載藥量，因此可應用于口服多肽和蛋白質類藥物給藥系統。
3智能納米凝膠給藥系統的應用
智能納米水凝膠作為藥物載體，可以減少用藥次數，根據外界條件如pH值、溫度以及葡萄糖濃度可以達到定時定量釋放藥物的目的，具有提高藥物療效、降低患者用藥成本、減少藥物的不良反應等優點。目前智能納米水凝膠主要用于不良反應較大，易被生物酶降解而半衰期短的藥物給藥系統，如蛋白質藥物、核酸及其他抗癌藥等。
3．1蛋白類藥物
將蛋白類藥物載入親水性聚合物網絡結構如納米水凝膠給藥系統可以有效地將蛋白類藥物傳遞靶細胞且防止其失活，使藥物持續釋放。CHP納米水凝膠可與多種疏水性蛋白作用。Urara等［19］對CHP進行化學修飾并與PEG交聯制得粒徑為40～120nm的納米水凝膠，對白細胞介素IL-12的載藥率可達96%，且其能耐受高濃度(50mg·mL－1)的牛血清蛋白(BAS)，保證了IL-12的持續釋放，同時大大提高了藥物在腫瘤部位的濃度，降低了藥物使用量，減少了不良反應。Tai等［20］以2-氨乙基異丁烯酸酯修飾的HA經邁克爾加成交聯形成水凝膠，再與CHP納米凝膠物理交聯，將CHP納米凝膠包裹在HA水凝膠的三維網狀結構中，可以作為蛋白藥物的載體，有效保護蛋白質藥物不變性，能持續緩慢釋放載藥的CHP納米凝膠，釋放行為可通過改變HA凝膠的交聯密度來控制。
3．2核酸類藥物
siRNA作為一種新型的基因藥物已經顯示了巨大的應用前景，然而，由于其穩定性差、生物利用度低而限制了臨床應用。設計和合成安全有效的siR-NA傳遞載體已成為目前siRNA藥物研發的重要方向。李來勝等［21］用PEI-聚乙二醇二丙烯酸酯制得的納米水凝膠富含具有活性的反應性基團銨離子，可以進一步鍵連一些生物靶向分子如轉鐵蛋白、血管表面生長因子等，以達到將siRNA主動靶向傳遞的目的。Lee等［12］采用反相W/O型乳化法通過二硫鍵形成了載有siRNA的HA納米凝膠。由于腫瘤細胞中存在大量的HA受體如CD44等，HA納米凝膠可以通過受體介導的細胞內攝作用選擇性地被細胞HCT-116攝取。載有siRNA的HA納米凝膠能有效抑制基因沉默效應，從而有效地抑制多種腫瘤血管的生成。
3．3化學藥物
普通化學藥物由于缺乏靶向性，在殺死癌細胞的同時也會殺死正常的健康細胞，從而導致一些比較嚴重的毒副作用。采用納米凝膠作為藥物載體，可提高普通化學藥物靶向性，提高藥物療效，減少不良反應。Huang等［2］以葉酸、PEG、泊洛沙姆等材料制備了FA-CS-PF127納米凝膠，作為抗癌藥阿霉素的載體，可以通過腫瘤細胞中葉酸受體的介導作用提高納米凝膠主動靶向性。
3．4其他
軟骨疾病如關節炎等會導致嚴重的軟骨損傷，可誘發疼痛、骨質侵蝕甚至導致癱瘓。由于人造軟骨自愈能力較差，所以目前關節疾病治愈率很低。軟骨再生時骨組織工程治療關節疾病的一個關鍵是組織支架的選擇，因為作為細胞載體的組織支架對軟骨缺損的愈合起著至關重要的作用。Kyung等［22］以殼聚糖和泊洛沙姆制備了一種溫敏型納米凝膠，作為注射型的軟骨細胞載體。該給藥系統在25℃左右可在溶膠和凝膠兩種狀態間轉化，注射時以液體狀態注射到指定部位，在體內則為凝膠狀，該納米凝膠在軟骨重建治療中是一種很有前景的細胞載體。
4結語
智能納米凝膠作為藥物運輸載體具有多方面的優點，納米凝膠特有的納米尺寸、大比表面積、高表面活性、強吸附能力等特點，容許其穿透極細的毛細血管并被細胞攝取，最終使藥物在體內靶部位富集，減少全身不良反應。與傳統水凝膠相比，智能納米水凝膠對病灶部位的環境變化更加敏感，具有更快的響應速率，因而越來越受到研究者的高度重視。同時，納米凝膠的中空網狀結構也可以包載一些親水性抗癌藥物(如阿霉素)，以達到化學藥物與基因藥物聯合治療的目的，在癌癥治療的siRNA和藥物運輸中具有良好應用前景。
智能型水凝膠給藥系統在許多應用方面具有很大的潛能，雖然從理論上來說實現這些應用是可行的，但實際應用還要求對凝膠材料的性能進行很大的改進。用于藥物載體和組織工程的智能型水凝膠要求具有良好生物相容性、可生物降解性和釋藥的可控性。但是，大多數智能水凝膠存在響應速率慢、生物降解和生物相容性差、機械強度差等缺點，而且對體內釋藥及相關動物實驗的研究較少。因此，今后的發展方向是研究開發具有可生物降解、生物相容性好藥物控釋用智能水凝膠;重視臨床應用及藥物控釋理論的研究，優化制備工藝，推廣快速響應材料的應用;加強體內釋藥及相關動物實驗的研究。相信經過不懈的努力，一定能夠研制出自我感知、自我調節的理想藥物控釋體系。