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藥物載體是藥物緩釋體系的重要組成部分,也是影響藥效的主要因素,藥物控釋制劑載體是隨著藥物學、生物材料科學和臨床醫學的發展而新興的給藥技術,自20世紀60年代以來,對于藥物控制釋放體系的研究,受到了學者越來越廣泛的重視[1]。藥物的控制釋放,與傳統給藥模式相比,具有顯著的優點,除提高藥物治療的準確性、有效性、安全性外,還明顯的降低了藥物的不良反應及生產成本。其中制備性能良好的藥物載體是藥物控制釋放技術的支撐點。藥物釋放領域是一個交叉學科,需要化學、生物學、藥學和臨床醫學等多學科的綜合研究。了解適合不同藥物的藥物載體材料,有助于達到理想的藥物控制釋放效果。筆者介紹國內外常用的幾類重要載體材料的應用和發展。

1天然高分子及其衍生物

1.1膠原膠原是動物體內含量最為豐富的蛋白質,也是細胞外基質的主要成分。因此在用于基因傳遞的組織工程支架中,膠原也是研究最早最多的天然高分子,其不僅可以被生物降解,也可被制成各種不同的形式,如溶液、纖維、海綿,及在生理溫度下成凝膠等。去端肽膠原是一種變性的膠原,即去掉抗原決定簇的膠原,它的免疫原性比膠原低。膠原作為生物材料,具有生物相容性好、免疫原性較低、在生理條件下可分解、可促進細胞生長和修復創傷等優點,在眼部藥物釋放治療癌癥的注射微粒、釋放抗生素的海綿和釋放蛋白藥物的微柱等方面已有成功的應用。通常藥物膠原載體系統的建立是通過膠原對藥物的吸附作用來實現的。將膠原與有治療作用的酶或藥物分子反應,通過共價鍵結合形成固定化酶系統和控制藥物釋放系統同樣是一種有用的途徑[2]。丁時踽等[3]通過125I-BSA/膠原基復合材料的體內植入釋放來模擬這種釋放體系的體內動態過程,得到了125I-BSA的釋放曲線(AUC=323%×d,MRT=4.83d)。還對藥物/材料的復合工藝作了改進,體內釋放實驗結果顯示,用殼聚糖包裹125I2BSA生成膠體顆粒,再和膠原材料復合,可明顯增強其緩釋作用,有效地延長藥物在植入局部存留的時間(AUC=476%×d,MRT=7.22d)。上述2種復合材料在體外藥物釋放實驗的數據分別與體內實驗的結果有一定的相關性。

1.2直鏈淀粉直鏈淀粉為構成淀粉粒的主要成分,是吡喃葡萄糖以α-1,4-糖苷鍵連接成的長鍵化合物,亦稱β-直鏈淀粉。其聚合度一般在100~6000之間。交聯的高直鏈淀粉吸水可以溶脹,形成凝膠,因此很久以前就作為口服藥物的賦形劑被廣泛應用。制備直鏈淀粉凝膠時,選取的交聯劑主要為環氧氯丙烷。V.Lenaerts等[4]對交聯度對于藥物釋放速率的影響進行了研究,結果顯示隨交聯度線性增加,藥物釋放時間會呈現出非單調性變化,并且最長的藥物釋放時間在交聯度較低的情況下出現。由此,這種交聯體系必須要控制好交聯度,即交聯度限定在一個很小的范圍內,又由于環氧氯丙烷對人體有毒,因此交聯體系一定要嚴格分離以除去殘留的小分子物質。而這些則使得交聯體系的應用有了諸多不便[5]。

1.3環糊精(CD)環糊精是直鏈淀粉在由芽孢桿菌產生的環糊精葡萄糖基轉移酶作用下生成的一系列環狀低聚糖的總稱,通常含有6~12個D-吡喃葡萄糖單元。含有6,7和8個葡萄糖單元的環糊精分子,分別稱為α,β和γ環糊精。環糊精分子呈截頂圓錐狀或成錐柱,并且具有空腔,空腔內部排列有配糖氧橋原子,其中氧原子的非鍵合電子對指向中心,使得空腔內具有非常高的電子密度,故顯示出路易斯堿的性質,可以用于包覆配合物或者化合物。環糊精分子的筒體具有親水性,而空腔內表現出疏水性,因而又具有兩親性質[6]。在藥物控釋中研究得最多是β環糊精。

1.4糖胺多糖(GAGs)糖胺多糖主分布于細胞表層或細胞外基質中,它的韌性完全能夠支撐細胞結構的完整性,并且可以提供細胞移動的孔道。GAGs帶負電,具有展開的構型的性質而導致其溶液態黏度高。其由硫酸軟骨素、透明質酸(HA)等構成。透明質酸是由葡糖醛酸和N-乙酰氨基葡糖形成的多糖,不含硫酸基取代,具有良好的水溶性,其分子間存在較強的氫鍵作用,因此多以三維網狀結構存在于溶液中。HA在傷口的愈合、癌細胞轉移方面具有直接作用,因而可應用于藥物輸送體系和組織工程。現對透明質酸的研究應用,較多的主要是將其與某些帶有特定功能基團的合成藥物或某些交聯劑發生交聯反應,制備成水凝膠后作為藥物的載體,以此實現藥物的控制釋放[7]。

1.5藻酸鹽海藻酸作為一種線形黏性多糖,分子鏈上含有羧基及羥基,可與二價金屬交聯形成凝膠,對DNA、蛋白質、細胞等包覆后不影響它們的生物活性[8]。通過選擇海藻酸鹽的類型、包覆劑與賦形劑,可以制備各種海藻酸鹽載藥基體,從而使DNA、蛋白質、肽等類藥物釋放時間得以控制。賈云等[9]利用荷相反電荷的天然聚電解質高分子材料間的靜電相互作用為成型機制,在溫和的條件下,以牛血清白蛋白(BSA)為蛋白模型藥物制備了粒徑均一分散性及載藥性能均好的微囊。實驗表明,BSA海藻酸鈉具有一定的緩釋作用,可見Alg微囊是一類好的蛋白藥物載體。

1.6殼聚糖殼聚糖由自然界廣泛存在的幾丁質經過脫乙酰作用得到,其物理化學性質取決于相對分子質量及脫乙酰度,化學名稱為聚葡萄糖胺(1-4)-2-氨基-B-D葡萄糖。A.F.Kotzé等[10]對N-三甲基殼聚糖(N-trimethylchitosan,TMC)進行研究,雖然在弱酸性環境下效果沒有殼聚糖好,但其有效解決了殼聚糖在中性至堿性環境中不溶解的問題。袁蘭花等[11]研究N-琥珀酰-O-羧甲基殼聚糖(NSOCMCS)在稀溶液中形成的聚集體對疏水的抗癌藥物喜樹堿(CPT)的增溶及控制釋放作用。透射電鏡(TEM)分析結果表明,NSOCMCS聚集體負載CPT后尺寸明顯增大;熒光光譜分析結果表明,CPT在NSOCMCS溶液中的溶解度比其在水中的溶解度增大2~3倍;體外釋放實驗結果表明,NSOCMCS對于CPT具有一定的緩釋作用。因此,NSOCMCS是一種具有應用潛力的疏水抗腫瘤藥物釋放載體材料。此外,殼聚糖的衍生物還有N-丁酰基殼聚糖、N-丙酰基殼聚糖和N-硫醇基殼聚糖等。1.7果膠質主要包括5種酸性以及中性多糖:聚鼠李半乳糖醛酸(rhamnogalacturonan)、聚半乳糖醛酸(galacturonan)、阿拉伯半乳聚糖(arabinogalactan)、半乳聚糖(galactan)和阿拉伯聚糖(arabinan)。它在酸性環境下大分子蜷縮成團,在pH中性環境時分子開始張開。它被結腸中存在的果膠質酶消化,而不被胃和腸道中含有的淀粉酶和蛋白酶所降解。果膠質常通過凝膠化來實現其在藥物控制釋放的應用。其凝膠化作用可通過多種方式來進行,其中最為常用的是酸誘導法和鈣離子交聯法[12]。

1.8其他纖維蛋白、愛玉膠(jellyfig)[13]、明膠、瓊脂糖、胍膠、菊粉[14]、葡聚糖、黃原膠、結冷膠(gallengum)、槐豆膠、K-葡甘露聚糖(konjacglucomannan,KGM)[15]等。

2合成高分子

2.1聚乳酸及其衍生物聚乳酸(PLA)又稱聚丙交酯,其生產過程無污染,產品可以被生物降解,因此是理想的綠色高分子材料,已廣泛應用于臨床。李良等[16]用溶劑揮發法制備了包裹利福平的聚乳酸微球,研究了聚乳酸的相對分子質量、藥物含量、微球粒徑、釋放介質pH對微球釋藥性能的影響。結果表明,聚乳酸相對分子質量大,較難降解,其釋藥速率較慢;利福平含量增大,微球內外藥物濃度梯度大,藥物的釋放較快;微球粒徑越小,釋藥越快;介質呈堿性時聚乳酸的降解較快,利福平的溶解度較大,釋放亦快。

2.2聚酸酐聚酸酐是一類新型合成生物可降解高分子材料,已被廣泛應用于藥物傳遞。聚酸酐具有良好的生物相容性可以持續穩定地釋放所包封的藥物。周志彬等[17]以聚(二聚酸-癸二酸)共聚物為藥物緩釋材料,慶大霉素為模型藥物,采用熱熔法制備慶大霉素-聚酸酐緩釋藥棒,初步的制劑穩定性研究表明,在室溫干燥條件下,該緩釋藥棒具有良好的制劑穩定性。體外釋藥結果表明,在37℃時質量濃度9g·L-1生理鹽水體系中,該緩釋藥棒的體外釋藥時間為25d,釋藥動力學符合一級動力學方程,其體外釋藥方程為:Y=9.1826+6.6901t-0.1272t2,r=0.9936。上述結果表明慶大霉素-聚酸酐緩釋藥棒是一類具有明顯緩釋作用的釋藥體系。2.3其他除以上所述的兩類以外,可用于藥物控釋方面的合成載體還有:聚原酸酯[poly(orthoester)s,POEs]、聚β-氨基酯[poly(β-aminoester)s,PBAEs]、聚氨酯(polyure-thanes)、聚丙交酯-co-乙交酯[poly(lactide-co-glycolide),PLG]、聚(乙烯-co-乙酸乙烯酯)[poly(ethylene-co-vinylace-tate),EVAc]等[18]。

3無機材料

3.1納米羥基磷灰石納米羥基磷灰石(HAP)是一種重要的無機生物醫用材料,它具有獨特的優點,如優良的生物相容性、與蛋白分子的高親和性等,有望作為一種新的控釋制劑。納米HAP作為一種新型的生物無機材料,對其制備方法的研究已取得較大的進展,目前已能通過各種途徑成功地獲得納米HAP顆粒。載藥納米微粒因其可靠的生物安全性、超微小的粒徑、結構靈活的成分配比和可控的降解速度而具有廣闊的應用前景。隨著人類對于自身細胞和病毒粒子研究的深入,不斷提高納米粒子作為藥物載體的可行性、實用性必然使藥物載體系統的研究取得突破性的進展[19]。孔樺[20]等研究了載有慶大霉素的羥基磷灰石磷酸三鈣納米復合材料體外藥物釋放規律。實驗結果表明,無論是硫酸慶大霉素低含量還是高含量樣品,在首次藥物釋放峰出現之后,會出現第二釋放峰,藥物釋放速度和釋放規律顯示出其作為骨缺損填充材料在骨髓炎(骨損傷)治療方面的應用潛能。湯京龍等[21]研究了納米羥基磷灰石(nano-HAP)顆粒靜脈注射后在小鼠體內的分布、蓄積和排泄情況。將中子活化的nano-HAP尾靜脈注射到小鼠體內,劑量為9mg·kg-1。分別在0.25,1,2,4,8,24和72h時斷髓處死動物,解剖并收集動物的血液、腦、心、肝、脾、肺、腎、胃、小腸、胸骨、子宮或睪丸、糞便和尿液。用高氯酸和雙氧水將收集的樣品消解后,通過液體閃爍計數器測定各臟器組織和排泄物中的45Caβ射線計數來反映nano-HAP在動物體內的分布。結果顯示,尾靜脈注射nano-HAP后,大部分組織中45Caβ射線計數范圍為0.5~250Counts·min-1·mg-1,肺、肝、脾這3個臟器中的45Caβ射線計數相當于其他臟器組織的6倍以上。整個實驗期間,只有骨骼中的45Caβ射線計數變化不大,其他組織中的45Caβ射線計數均隨時間延長而減少。各個時間點糞便中45Caβ射線計數明顯大于尿液中45Caβ射線計數。說明nano-HAP顆粒可以在體內大部分的器官和組織中分布,其中肺、肝、脾是nano-HAP分布最多的幾個器官,而骨骼是nano-HAP唯一的蓄積器官,糞便排泄是體內nano-HAP排泄的主要途徑。

3.2硅基介孔材料介孔材料具有均一可調介孔道(2~30nm)、穩定的骨架結構、易于修飾的內表面、一定壁厚且易于摻雜的無定形骨架以及較高的比表面積。從1992年美國Mobil公司的科學家[3-4]首次運用納米結構自組裝技術制備出介孔SiO2(MCM-41,MobilCompositionofMatter)以來,介孔分子篩的研究一直是材料科學領域的一個熱點。金政偉等[22以P104為模板劑,采用兩步法在高于硅源等電點條件下合成了高度有序的SBA-15硅基介孔材料,在同樣的體系中,隨著pH的升高(pH1.51~4.56),體系的介觀相發生了轉變,最終所得到的介孔材料由2DP6mm六角孔道結構的SBA-15(pH1.51~2.67)轉變為3D蠕蟲狀結構的MSU-X類(pH3.93~4.56),成功開辟了一條在低模板劑濃度下制備MSU類介孔材料的途徑。對所合成的硅基材料進行了表面烷基化改性,結果表明,在同樣的條件下,經過改性后MSU-X類介孔材料孔壁上接枝的烷基數目要遠超過SBA-15類介孔材料。這是由于MSU-X類特有的蠕蟲狀孔道結構所致。

4小結

藥物釋放領域是一個交叉學科,未來的發展需要化學、生物學、藥學和臨床醫學等多學科的綜合研究。可生物降解聚合物作為緩釋藥物載體和靶向給藥系統已在藥物控制釋放領域占有重要地位。如刑樹禮等[23]以羥丙基甲基纖維素為骨架材料、預膠化淀粉等為填充劑,很大的改善了藥物的釋放和生物利用度。研究藥物控釋制劑載體和所載藥物分子的結構關系,有助于研究提高載藥效率,以及藥物載體材料的結構。在性能方面,不僅要考慮藥物控釋制劑載體的生物適應性,而且考慮它在體內的分布情況和生物降解性能、降解產物對機體的影響等問題。目前藥物控釋制劑載體的研究重點在于尋找選擇性更強、療效更好的載藥材料,研發出新型的適合不同藥物的藥物載體材料并達到理想的藥物控制釋放效果。目前藥物載體的研究還主要基于材料學的角度,應當加強其藥劑學、藥動學方面的研究。總之,隨著藥物控釋制劑載體研究的日益深入以及新材料的不斷研發、合成方法的不斷完善,藥物控釋制劑載體在藥物緩釋系統的應用前景將更加廣闊。