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1藥物納米結晶在體內的吸收特性

一般認為，納米結晶技術可極大地提高難溶性藥物的溶解度，進而提高其體內生物利用度。Fu等報道尼莫地平納米結晶在藥物濃度為2µg/ml時以溶液狀態存在，而當藥物濃度為200µg/ml時只有部分能溶解[4]。因此推測溶解的尼莫地平以分子形式通過被動擴散被吸收，而未溶解的尼莫地平納米結晶則是通過特定吸收通路直接被吸收。雖然藥物納米結晶與膠體載體有一些共同點，但它們在機體內的吸收及轉運方式卻不盡相同[5]。Rejman等認為納米結晶主要是通過提高難溶性藥物的溶解性，從而提高藥物在體內的藥效[6]。而Müller等研究證實藥物納米結晶在體內還存在特殊的轉運方式，因此具有與其他納米制劑不同的生物藥劑學特性[7]。藥物納米結晶的吸收部位更多地是在空腸而非回腸，提示藥物納米結晶在體內可能存在特殊的吸收機制。Pantic得到的研究結果與Müller等的報道相似，其研究表明一定尺寸的納米微粒可直接進入細胞，進而干擾免疫系統的正常工作[8]。細胞旁路通道轉運可能是藥物納米結晶進入機體的潛在方式之一，但尺寸較大(>100nm)的納米藥物顆粒很難直接通過細胞間隙(<100nm)。Sakai等認為加入表面活性劑(如脫氧膽酸鈉)能擴大細胞間隙，從而促進藥物納米結晶從細胞旁路通道轉運[9]。有些藥物納米結晶是通過網格蛋白和非網格蛋白介導的內吞作用、胞飲作用及吞噬作用等直接進入細胞。為研究網格蛋白介導的內吞作用，Zhang等使用氯丙嗪破壞細胞的網格蛋白，結果表明細胞失去網格蛋白后對藥物納米結晶的吸收率顯著下降，這一結果支持了網格蛋白在藥物納米結晶內吞過程中有協助作用的假說[10]。進一步研究表明，與37℃時相比，細胞在4℃時對納米結晶的吸收量減少，因為納米結晶的細胞內吞作用需要ATP提供能量，因此推測該現象可能是較低溫度下納米結晶的內吞作用減弱的結果。這些試驗結果表明細胞對藥物納米結晶的吸收是主動轉運的過程。由于血管上皮細胞間的孔隙很小(約3nm)，被內吞的納米結晶主要由淋巴系統轉運，而非靜脈吸收。也有研究認為藥物納米結晶可通過M細胞以主動轉運的方式直接到達淋巴細胞和組織，但由于M細胞僅占小腸上皮細胞的1％，因此該途徑的轉運效率較低[11]。盡管已經有很多研究提出藥物納米結晶的各種吸收機制及代謝、排泄途徑，但這些理論尚不夠完備。未來還需要設計更多的體內試驗對藥物納米結晶的體內生物藥劑學過程進行深入細致的研究，以期為其臨床用藥提供更好的支持。

2不同給藥方式對藥物納米結晶生物藥劑學特性的影響

藥物納米結晶可通過各種途徑給藥，包括口服、注射、經眼和經肺等，這增加了納米結晶的應用范圍。不同給藥方式也會對藥物納米結晶的體內行為產生影響，因此本文綜述了藥物納米結晶經口服、靜脈、吸入等方式給藥后的生物藥劑學特性。

2.1口服給藥口服給藥一直是最安全、最方便的給藥途徑。對于口服制劑而言，溶解度決定了藥物的生物利用度。將藥物制成納米結晶后，其溶解度增加，對黏膜的吸附能力增強，同時可延長藥物在胃腸道的滯留時間，從而顯著提高難溶性藥物的生物利用度，還可實現藥物對淋巴介導疾病的靶向給藥。有臨床研究表明，胃腸道淋巴組織的派伊爾結(Peyer'spatches)中巨噬細胞所攝取的納米結晶藥物可通過腸系膜淋巴管轉運至胸導管，從而進入全身血循環，這樣可有效地避免常規口服給藥的首過效應，并可實現靶向治療淋巴介導的疾病[12]。有研究者指出，口服藥物納米結晶一旦被胃腸道吸收，就會很快通過門靜脈轉運到肝臟并被代謝，從而影響其生物利用度[13]。參與體循環的納米結晶可能通過多種途徑排泄，但主要是腎排泄。腎臟組織切片及尿液成像結果顯示，納米結晶顆粒越小，越易通過泌尿系統排出體外[14]。西羅莫司納米結晶是由惠氏制藥在2000年推出，經美國FDA批準的首個口服納米結晶藥物。與西羅莫司口服液相比，其納米結晶的生物利用度提高了21％[15]。納米結晶的尺寸效應已成功用于改善阿瑞匹坦(Emend®)的體內生物藥劑學特性，口服阿瑞匹坦納米混懸液比普通混懸液的生物利用度高了2.1倍[16]。有研究表明，難溶于水的非諾貝特在進食和空腹條件下的生物利用度差異較明顯，主要原因是膽汁和餐后分泌的表面活性物質能促進吸收。而非諾貝特被制成納米結晶后，溶解度增大，在任意狀態下服用都不影響其生物利用度[17]。

2.2靜脈給藥靜脈給藥具有起效快、給藥劑量小及生物利用度高等優點。但難溶性藥物在制備過程中常需要使用一些可能會引發嚴重不良反應的溶劑及輔料，這極大地限制了難溶性藥物靜脈給藥制劑的應用[18,19]。藥物納米結晶在制備過程中無需添加輔料，安全性高、不良反應少，尤其適合靜脈給藥。設計藥物納米結晶靜脈注射制劑時，須考慮網狀內皮細胞及肝臟、脾臟中肝巨噬細胞吞噬作用的影響。一般尺寸較小(<100nm)的藥物納米結晶不易被免疫系統識別和捕獲，靜脈給藥后cmax及AUC與普通制劑相比均有大幅提高，起效更快、藥效更強。粒徑小于100nm的藥物納米結晶表現出類似真溶液的性質，而大于500nm的納米結晶則主要積累在肝臟中。納米結晶的這些特性可用于制備特定的靶向藥物[20]。已有多種難溶性藥物，如冬凌草甲素、伊曲康唑和姜黃素等已被制成納米結晶用于靜脈注射。

2.3吸入給藥肺部的表面積很大，約有100m2。藥物吸入肺部后，能迅速進入體循環，起效較快。有研究證實，黃芩苷納米結晶肺部給藥產生的藥效與靜脈注射相當[21]。由于長期暴露于外部環境中，肺部較易通過呼吸道接觸到致病源、過敏原和病原體，因此呼吸道的纖毛會將吸入的大顆粒及時清掃出體外。與傳統的氣霧劑和粉霧劑不同，藥物納米結晶粒徑小，生物黏附性強，不易受呼吸道清掃作用的影響，藥物能更好地吸收。有研究表明，藥物納米結晶霧化后與吸入式粉末分散體相比，生物利用度顯著提高。治療慢性哮喘的布地奈德溶解度差，普通干粉吸入劑生物利用度較低，將其制為納米混懸型氣霧劑后，起效時間由14.4min縮短至8.4min，半衰期由5.4h延長至6.6h，最大血藥濃度提高了1.8倍。此外，一定尺寸的藥物納米結晶進入肺泡后可被巨噬細胞吞噬而富集，該現象可用于治療因肺泡巨噬細胞感染而引起的疾病。

2.4眼部給藥由于眼部存在復雜的血眼屏障，眼部給藥一直是一種難度很高的給藥方式，大多數藥物是以溶液或懸浮液的形式給藥。傳統制劑用于眼部給藥時，眼球轉動(眨眼)及流淚會快速降低給藥部位的藥物濃度，導致生物利用度低，往往須重復給藥才能達到治療劑量。為延長眼部給藥的作用時間，將藥物直接注入眼球或使用凝膠制劑是常用方法，但療效并未顯著提高，并可能導致視力模糊和局部刺激等不良反應。藥物納米結晶有較大的表面積，在眼部具有一定的黏附性，可提高藥物的吸收程度，延長作用時間。Ali等利用納米沉淀和濕法研磨組合技術制備了氫化可的松納米結晶，結果顯示，與氫化可的松普通制劑相比，藥物納米結晶在兔眼部的作用時間延長，生物利用度顯著提高。有研究將毛喉素(降眼內壓藥)制成納米結晶，與普通混懸劑作用時間(4～6h)相比，其降壓作用時間可延長至12h。

2.5透皮給藥藥物在角質層的滲透率決定了透皮給藥的生物利用度。由于藥物納米結晶的尺寸較小，能通過角質層間隙，透皮能力大大增強。分散后的藥物納米結晶還能長時間停留在局部皮膚上，緩慢釋藥，從而延長作用時間。將L-抗壞血酸制成親脂性長效納米制劑用于透皮給藥，可顯著提高生物利用度[31]。

3藥物納米結晶的生物藥劑學特性在體內靶向性研究中的運用

藥物選擇性差會降低療效，同時增加不良反應。如目前臨床使用的抗腫瘤藥多為非選擇性藥物，其對腫瘤細胞的殺傷作用雖然很強，但由于體內分布廣泛，常規治療劑量對正常組織器官也會產生顯著的不良反應。因此，設計具有靶向機制的藥物傳輸系統具有重要意義。靶向給藥系統可使藥物選擇性分布于病變部位，使病變組織的藥物濃度增大，提高藥物療效，同時降低對正常組織的毒性。近年來，越來越多的研究人員著力于開發靶向藥物納米結晶以拓寬藥物的應用前景。如bupravaquone[用于治療感染卡氏囊蟲的艾滋病(HIV)患者]制成納米結晶后表現出更好的靶向性和穩定性，與微粉化制劑相比，生物利用度提高至40％，療效提高了2.5倍，且治療劑量大大降低。用表面活性劑十二烷基硫酸鈉(SDS)涂覆的阿托伐醌納米結晶與微粉化阿托伐醌懸浮液(Wellvone®)相比，其血腦屏障透過率提高了30％，對小鼠腦中弓形蟲的殺滅作用增強了60％。研究表明，大鼠靜脈給藥后，相比于單純藥物，納米結晶藥物在腦、肝、脾等部位的蓄積量顯著增高。納米結晶的表面改性可使其具有靶向于特定目標組織細胞的特性。用熒光標記物對納米結晶進行表面標記的方式已被廣泛用于診斷研究中，如通過連接熒光素-5-馬來酰亞胺的硅烷來改變硅羥基磷灰石納米結晶的表面性質以適應實時生物細胞的運輸，結果觀察到前成骨細胞中的羥基磷灰石納米結晶發出熒光長達24h。有人還預測，納米結晶可能會實現生長因子的細胞內傳遞。與正常組織相比，腫瘤組織中血管豐富、血管壁間隙較寬、結構完整性差，淋巴回流缺失，這使得大分子物質和納米結晶微粒具有選擇性高通透性和滯留性，這種現象被稱作實體瘤組織的高滲透和長滯留(EPR)效應。藥物納米結晶由于其獨特的尺寸效應，在機體內可實現與普通微粉化藥物相迥異的生物分布特征，在實體瘤EPR效應的影響下產生被動靶向作用，從而降低化療藥物對正常細胞的毒性，增強其抗腫瘤效果。研究表明，與普通的喜樹堿溶液相比，喜樹堿納米結晶在腫瘤部位的蓄積量提高了5倍，對腫瘤的抑制作用更為明顯。有研究表明，和冬凌草甲素溶液相比，冬凌草甲素納米結晶對前列腺癌PC-3細胞系和SMMC-7721細胞的體內抑制性更好，顯示出較強的凋亡活性。多西他賽納米結晶靜脈給藥后在腫瘤部位的蓄積量較多西他賽注射劑更高，對腫瘤生長的抑制作用更強，不良反應也更輕。治療抗性是腫瘤細胞抵消被動靶向的一種自適應策略。這會導致細胞通透性和血液供應的改變，導致納米結晶的EPR效應和被動靶向性降低。要解決這些問題，需將能靶向于腫瘤細胞上過度表達活性受體的配體連結到納米結晶上。Liu等報道相對于沒有連接葉酸共軛穩定劑的紫杉醇納米結晶，連接了葉酸共軛穩定劑的納米結晶在高表達葉酸受體的KB細胞中優先攝取，從而增加了其體外細胞毒性。在另一項研究中，使用泊洛沙姆共軛葉酸修飾的PIK75納米結晶可靶向于葉酸受體，藥物在腫瘤中的蓄積量增加了10倍。

4結語

藥物納米結晶能有效地提高藥物的生物利用度，并可通過多種給藥途徑給藥，特別適用于難溶性藥物的劑型開發，且其制備技術已日趨成熟，有多種納米結晶藥物已經開發上市。但受粒徑等多方面因素的影響，藥物納米結晶的生物藥劑學特性與普通藥物存在較大差別。深入了解藥物納米結晶的生物藥劑學特性，就可以在其制備過程中有針對性地對其粒徑和給藥方式等進行適當的調整，有利于提升藥物納米結晶的治療效果。如將藥物納米結晶表面飾以功能化的配體還可實現靶向作用。總之，藥物納米結晶的臨床應用前景廣闊，其生物藥劑學特性值得深入研究。

作者：高天嬰 王永祿 李學明 單位：南京工業大學藥學院