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1藏花酸的藥理作用

1.1對心血管疾病的影響胰脂酶（PL）是胰液所含的一種能把脂肪分解成甘油和脂肪酸的消化酶，對脂肪的吸收起關鍵作用，抑制PL不僅能降血脂，而且能減少脂肪量。Lee等［10］研究發現藏花酸能有效地抑制PL的活性并能降低大鼠血清中的血漿總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）和低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）的水平。He等在研究中證實了藏花酸的抗動脈粥樣硬化的作用：在給鵪鶉喂食高脂食物后，分別服用藏花酸和脂必妥與模擬組進行對照研究，結果證明服用藏花酸后血清甘油三酸酯、TC、LDL－C等指標都相應下降，并成濃度依賴性，對動脈粥樣硬化血管壁的內膜病變有很大程度的改善，且藏花酸的抗動脈粥樣硬化的作用比脂必妥更加有效。趙博華等也證明藏花酸能降低大鼠TC和LDL－C濃度，升高高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）濃度及卵磷脂膽固醇酯酰轉移酶（LCAT）、7A－羥化酶（CYP7A1）活性及mRNA表達，降低HMG－COA還原酶（HMG－CoAR）活性及mRNA表達，其降低大鼠血漿膽固醇水平的作用可能通過抑制內源性膽固醇合成及促進膽固醇向膽汁酸轉化及排泄。張曉明等研究了藏紅花酸對3T3－L1前脂細胞增殖和分化的影響：藏紅花酸在對細胞無毒性作用，在不影響前脂細胞的生長活性的前提下，促進了AMPK的mRNA表達，增加磷酸化AMPK表達，從而達到抑制脂肪細胞增殖分化的作用。蔡恒玲等［14］研究表明藏紅花酸能有效下調動脈粥樣硬化大鼠主動脈血管平滑肌細胞LOX－1蛋白的表達。鄭書國等研究證明藏花酸能明顯降低高脂血癥家兔低密度脂蛋白（LDL）氧化易感性及血清氧化型低密度脂蛋白（Ox－LDL）水平。在動脈粥樣硬化病變中，巨噬細胞源性泡沫細胞是損傷的特征性細胞，與動脈粥樣硬化病變的發展密切相關。研究發現藏花酸能抑制巨噬細胞源性泡沫細胞的形成，減少巨噬細胞內膽固醇酯的堆積［16］。施韻等［17］證明藏花酸能加速肝臟線粒體脂肪酸氧化，減輕肝臟脂肪堆積，對酒精性脂肪肝的作用機制是與加速乙醇和乙醛的清除、調控酒精代謝過程、提高機體抗氧化能力有關。藏花酸通過降低脂肪肝細胞內氧化應激水平可能對脂肪肝防治有一定作用。采用油酸和棕櫚酸的脂肪酸混合液誘導LO2肝細胞株，建立非酒精性脂肪肝模型，并加入一定濃度的藏花酸進行干預，結果使用藏花酸后脂肪肝細胞中細胞內TG含量降低，細胞中脂質沉積有效緩解，ROS和MDA水平呈明顯下降，且還原型輔酶Ⅱ（NADPH）、GSH、SOD等抗氧化系統指標明顯改善。藏花酸作為抗心律失常藥物具有較好的安全性。王嶸等［19］對藏花酸治療心律失常的安全性進行研究：檢測不同濃度藏紅花酸對穩定轉染有HERG通道的HEK－293細胞中HERG鉀通道蛋白表達均無明顯影響，排除了其抑制HERG蛋白的表達、引起獲得性的QT間期延長綜合征、導致猝死的可能性。Zhang等［20］研究證明了藏花酸對異丙腎上腺素素（ISO）所致原代心肌細胞損傷和大鼠心肌缺血有很好的保護作用：分別用藏花酸、藏花素和丹參進行對比治療，藏花酸組相對于其他組更能減少心肌細胞跳動變化和肌酸肌酶（CK）、乳酸鹽脫氫酶（LDH）釋放，增加心肌細胞活力；能對抗ISO引起J點和T波抬高，降低CK、LDH、MDA的含量，升高SOD，減輕心臟水腫程度，改善心肌病理變化。胡慧等［21］發現藏花酸可抑制AngⅡ誘導大鼠心肌成纖維細胞增殖和膠原合成，并降低致纖維化因子TGF－β1的表達，具有抗纖維化作用。陸建鋒等［22］采用RM6240C型多道生物信號采集處理系統，記錄灌流大鼠胸主動脈環張力變化，結果藏花酸對內皮完整血管環及去內皮血管環產生濃度依賴性的舒張作用，而一氧化氮合酶（eNOS）抑制劑或前列環素合成酶抑制劑對此舒張作用具有明顯的抑制效應，Ca2＋激活K＋通道抑制劑或電壓敏感性K＋通道抑制劑可明顯減弱藏花酸引起的無內皮血管舒張作用；表明其內皮依賴性血管舒張作用的機制與激活eNOS和環氧合酶途徑，從而增加NO和PGI2的生成量有關，其內皮非依賴性舒血管效應的作用機制涉及Ca2＋激活K＋通道或電壓敏感型K＋通道的激活。Yang等發現藏花酸在3T3－L1脂肪細胞中體現了減弱葡萄糖的代謝和2－脫氧葡萄糖攝入的作用，成劑量依賴性地抑制由12－豆蔻酸－13－乙酸佛波醇（PMA）和棕櫚酸酯誘導的蛋白激酶Cθ（PKCθ）的活性，并通過壓制PKCθ磷酸化作用抑制c－Jun氨基端激酶（JNK）和抑制劑IKKβ的活性，降低細胞中的胰島素抵抗。琥珀酸脫氫酶（MSDH）是線粒體內膜的結合酶，是連接氧化磷酸化與電子傳遞的樞紐之一，其活性一般可作為評價三羧酸循環運行程度的指標。MMP的下降是細胞凋亡早期的一個標志性事件。晚期糖基化終產物受體（RAGE）是一種膜蛋白，作為信號傳導受體介導晚期糖基化終產物（AGEs）和其配體在細胞表面結合，激活細胞內多種信號傳導機制，對糖尿病慢性并發癥、AD和AS等疾病的發生起重要作用。向敏等［24］研究結果顯示藏花酸能提高細胞MMP水平和MSDH活性，可能通過清除AGEs與RAGE結合產生ROS來抑制RAGEmRNA的高表達，對細胞間黏附分子－1（ICAM21）蛋白表達也有抑制作用，且呈時間和劑量依賴性。向敏等［25］還發現藏花酸對AGEs誘導的血管內皮細胞通透性增加有抑制作用，使得內皮細胞通透性下降，保護內皮細胞；使內皮細胞MCP－1和TNF－α分泌水平有明顯下降，抑制AGEs誘導內皮細胞的炎癥反應；能抑制AGEs破壞內皮細胞骨架蛋白的作用，從而抑制內皮細胞通透性升高；抑制p38MAPK的磷酸化的表達和活性。

1.2抗氧化作用在tricrocin、dicrocin、α－生育酚和藏紅花苦甙的抗氧化活性對比研究中發現，在抗氧化作用中起關鍵作用的是它們的共同成分———藏花酸。在藏花素的提取物和分離物中，藏花酸對脂質過氧化反應的抑制作用是最強的，具有超強的抗氧化活性。藏花酸的這種抗氧化能力的研究為臨床使用藏花酸防治AS提供依據。石磊［28］研究發現藏花酸對O2的清除作用，呈濃度依賴性地減少次黃嘌呤／黃嘌呤氧化酶反應體系產生的O2；顯著增加LDL的氧化延遲時間（Lagtime）和達最大氧化速率時間（Tmax），明顯提高LDL抗氧化能力；顯著增強血清抵抗銅離子誘導的氧化作用，有效提高血清抗氧化能力。陳陽等［29］采用測定普通小鼠體內抗氧化指標（SOD、GPX、TAOC和MDA）的方法對藏花酸在小鼠體內的抗氧化活性進行評價，證實藏花酸能提升小鼠肝臟和腎臟SOD的活性水平和肝臟GPX活性，提升心臟和腎臟總抗氧化能力（TAOC）的活性，降低血漿MDA的含量，提示藏花酸的主要活性部位可能是肝臟和腎臟。

1.3其他藥理作用藏花酸可減輕CCl4和對乙酰氨基酚（AAP）造成急性肝損傷小鼠的肝細胞水腫和壞死，藏花酸可抑制兩者中毒引起的MDA生成增多和GSH2Px酶活力的降低［30］。Ohno等研究發現藏花酸能夠有效改善門冬氨酸（NMAD）對視網膜組織上和功能上的損傷：給予一次劑量為100mg•kg－1的藏花酸，發現其對NMAD導致的視網膜神經節細胞層組織細胞的減少有改善作用，明顯減少神經節細胞層和內核層TUNEL檢測陽性凋亡細胞的數量；證明藏花酸能降低caspase－3的活性水平，有效阻止視網膜b波幅度的下降從而對視網膜起到了保護作用。藏花酸還能抑制caspase－9的活性，對視網膜的光照損害也有所改善。將大鼠翼顎動脈和頸外動脈結扎5h后放開，藏花酸對視網膜缺血后的損傷也同樣具有保護作用。藏花酸能改善由脂多糖（LPS）導致的肺泡壁的增厚、肺泡內滲出和間質水腫；能抑制髓過氧化酶（MPO）的活性和增加SOD的活性；并抑制NF－κB信號通路的激活和降低IkB磷酸化的水平，使得肺部組織炎性因子TNF－α、MCP－1和IL－6mRNA的表達水平明顯下降。Kuratsune等做了關于藏花酸對健康志愿者睡眠影響的實驗：藏花酸使入睡時間明顯縮短，醒來的次數減少；志愿者也主訴睡眠質量有所改善。在對大鼠單側輸尿管結扎后，藏花酸可以抑制腎結締組織生長因子（CTGF）的表達從而遏制腎纖維化的進展。有研究通過HE、Masson染色對比，藏花酸組腎間質損傷指數顯著減少，單核細胞與淋巴細胞浸潤和纖維組織增生程度明顯減少，腎小管擴張、腎小球萎縮和小囊擴張程度也明顯減少，腎小球數量無明顯改變。藏花酸能夠抑制乙醛誘導的肝星狀細胞（HSC）增殖和膠原合成，并且在一定程度促進了活化HSC的凋亡，具有抗纖維化作用。藏花酸也能夠抑制大鼠肺成纖維細胞的增殖、轉化和膠原的合成。成文媛等［38］證實藏花酸顯著減少了AngⅡ誘導的肺成纖維細胞增殖，降低生長因子β1（TGF－β1）和Ⅰ型膠原（COL－Ⅰ）mRNA的表達，降低α－平滑肌肌動蛋白（α－SMA）和P－ERK1／2的蛋白表達。其作用機制可能與調節TGF－β1－ERK1／2信號通路有關。

2藏花酸的藥代動力學

劉同征等首次建立了反相高效液相色譜法測定血漿中的藏花酸的濃度。通過高效液相檢測到血漿中藏花酸的存在，說明血漿中的藏花酸是西紅花苷的體內有效代謝物之一；從藥代動力學參數可知，大鼠口服藏花酸后吸收快、分布廣，有抗氧化活性。大鼠口服藏紅花的主要活性成分西紅花苷－后在血漿中檢測到較高濃度的藏花酸，顯示多次達峰現象，10h之內維持較穩定的血藥濃度。說明藏花酸能夠快速吸收入血，消除半衰期和體內滯留時間較長，在體內呈現較穩定的血藥濃度。采取腸內循環灌注的方法給予藏花素后，所測得其代謝物藏花酸在血漿中濃度與單劑量給藥的結果相比無顯著差別，表明小鼠血漿中的藏花酸濃度不會因藏花素的反復給藥而積累，并且研究證明腸道是藏花素分解為藏花酸的重要場所［41］。Umigaia等首次對健康成年人口服藏花酸后進行藥代動力學研究。表明藏花酸在體內具有吸收速度快、代謝慢的特點，4h既能達到高峰，吸收速度比其他類胡蘿卜素快幾倍，其原因可能與藏花酸的親水性和分子量小有關。

3結語

藏紅花為我國傳統的中藥材，而藏花酸作為其有效成分之一具有豐富的藥用價值，尤其對于心血管及神經系統疾病的改善方面特別突出，另外在抗氧化作用、胰島素抵抗、抗纖維化作用等方面都有很好的表現，預示著藏花酸具有良好的開發前景。但是在國內外文獻中藏花酸在動物體內的主要作用靶點及離子通道等方面并無相關報道。近年來藏花酸的藥代動力學研究也相對較少，其在體內的吸收和代謝機制有待進一步深入探討。

作者：李瑛黃偉胡曉單位：南昌大學醫學院臨床藥理研究所南京軍區廬山療養院