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摘要：香葉木素是天然黃酮類化合物的一種，存在于菊花、留蘭香、蜘蛛香等天然藥物和檸檬、柑橘、花生等果實(shí)中，具有多重生物活性，如抗炎抑菌、抗氧化、抗腫瘤等，可以用來治療肝、肺、腎、眼、神經(jīng)系統(tǒng)疾病。文章綜述近年來香葉木素藥理作用方面的研究。

關(guān)鍵詞：香葉木素；藥理作用；研究進(jìn)展

香葉木素是天然黃酮類化合物的一種，化學(xué)名稱為3'，5，7-三羥基-4'-甲氧基黃酮。香葉木素為黃色粉末，熔點(diǎn)為256~258℃，分子式為C16H12O6，分子量為300.26。可溶于甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑。香葉木素在自然界中分布廣泛，主要以游離型或糖苷型存在，存在于菊花、留蘭香、蜘蛛香等天然藥物和檸檬、柑橘、花生等果實(shí)中。目前關(guān)于香葉木素的研究相對較少，主要集中在抗腫瘤方面，文章歸納總結(jié)香葉木素的藥理作用，以便為將來的研究提供幫助。

1抗氧化作用

香葉木素作為天然黃酮類化合物之一，具有強(qiáng)烈的抗氧化作用。鄒淑君等證明香葉木素對DPPH•、O2-•具有一定的清除作用。且隨著濃度的增加，清除率呈上升趨勢，即呈現(xiàn)量效關(guān)系[1]。衛(wèi)強(qiáng)等比較加入香葉木素前后含有1，1-二苯基-2-三硝基苯肼自由基（DPPH•）的95％乙醇溶液在517nm波長下吸光度值的變化，發(fā)現(xiàn)加入香葉木素后，溶液吸光度值減小，說明香葉木素與DPPH•的單電子配對，溶液中的DPPH•濃度才降低，證明香葉木素具有清除DPPH•自由基能力，抗氧化活性較強(qiáng)，且活性強(qiáng)于VitC[2]。香葉木素通過抑制細(xì)胞內(nèi)活性氧（ROS）生成可以有效地減弱偶氮二異丁脒鹽酸鹽（AAPH）誘導(dǎo)的紅細(xì)胞溶血度和氯化銅（CuCl2）誘導(dǎo)的等離子體氧化，顯著地恢復(fù)AAPH誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)抗氧化酶（SOD、GPx、CAT）活性到正常水平，同時(shí)抑制細(xì)胞內(nèi)丙二醛（MDA）的形成[3]。因此，香葉木素在細(xì)胞內(nèi)具有抗氧化作用，機(jī)制與非酶和酶的防御系統(tǒng)有關(guān)。

2抑菌作用

在全球范圍內(nèi)，越來越多的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）在治療上的選擇有限，天然化合物已被證明對MRSA具有抗菌作用。香葉木素對MRSA菌株沒有直接的抗菌活性，然而，香葉木素顯著抑制MRSA丙酮酸激酶的活性，且呈劑量依賴性，這可能導(dǎo)致ATP的缺乏，影響到細(xì)菌射流泵，使香葉木素對MRSA產(chǎn)生抑菌作用[4]。金黃色葡萄球菌是一種重要的致病菌，它產(chǎn)生的細(xì)胞毒素-溶血素（Hla）能引起組織損傷，并在這種病原體的毒性中發(fā)揮關(guān)鍵作用。主要在柑橘類水果中的香葉木素顯示抗金黃色葡萄球菌的活性，使培養(yǎng)液中的Hla以濃度依賴的方式減少。金黃色葡萄球菌和A549上皮細(xì)胞共培養(yǎng)系統(tǒng)的細(xì)胞毒性分析表明，這種抑制對金黃色葡萄球菌介導(dǎo)的損傷具有顯著的保護(hù)作用[5]。因此，香葉木素通過減輕Hla引起的組織損傷發(fā)揮抗菌作用。

3抗腫瘤作用

在人類乳腺上皮癌細(xì)胞系MCF-7細(xì)胞中，香葉木素的處理使細(xì)胞中細(xì)胞色素P4501A1（CYP1A1）的活性呈劑量和時(shí)間依賴性的增加。通過增加CYP1A1mRNA的含量，香葉木素增加了CYP1A1基因的轉(zhuǎn)錄。香葉木素使CYP1A1基因轉(zhuǎn)錄和活性增加，抑制CYP1A1酶活性，從而抑制致癌物的激活[6]。姚亮亮等[7]發(fā)現(xiàn)香葉木素在體外實(shí)驗(yàn)?zāi)芡ㄟ^激活JNK細(xì)胞凋亡通路抑制MCF-7細(xì)胞的增殖及促進(jìn)細(xì)胞凋亡。香葉木素抑制乳腺癌MDA-MB468和正常乳房MCF-10a細(xì)胞的增殖，發(fā)現(xiàn)這種化合物對癌細(xì)胞是有選擇性的，對正常乳腺細(xì)胞有輕微毒性，并且使MDA-MB468細(xì)胞在G1期阻滯[8]。從傳統(tǒng)中藥中提取的香葉木素已被發(fā)現(xiàn)具有抗癌活性。與對照組相比，香葉木素抑制腫瘤生長，顯著增加胸腺的重量。同時(shí)，香葉木素呈劑量依賴性的升高小鼠血清IL-2水平，顯著降低TNF-α、TGF-β1、IL-10水平，降低Fas和FasL表達(dá)[9]。通過抑制胸腺淋巴細(xì)胞凋亡，促進(jìn)更多胸腺淋巴細(xì)胞增殖，香葉木素保護(hù)胸腺組織抵抗腫瘤生長，其機(jī)制與減少胸腺細(xì)胞凋亡和fas-fasl相關(guān)途徑密切相關(guān)。肝細(xì)胞癌（HCC）是一種惡性腫瘤，是世界上第五大最常見的男性癌癥和第九名女性癌癥。在肝癌HepG2細(xì)胞中，香葉木素治療導(dǎo)致p53依賴性凋亡通路的激活，抑制NF-κB信號通路，下調(diào)Notch3受體。香葉木素通過下調(diào)Notch3受體的表達(dá)來抑制NF-κB信號通路，激活p53信號通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡[10]。香葉木素上調(diào)P53和CYP1A1/CYP1A2蛋白；PFT-α（p53抑制劑）添加進(jìn)入細(xì)胞后，P53水平下調(diào)伴隨著CYP1A1/CYP1A2上調(diào)。由于p53信號通路阻斷，香葉木素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡被逆轉(zhuǎn)，P53酶、細(xì)胞色素P450CYP1A的調(diào)控對香葉木素治療HepG2細(xì)胞的抗癌活性起著重要的作用[11-12]。各種類型的腫瘤都被稱為超表達(dá)酶，屬于細(xì)胞色素P450的CYP1家族。

在人肝癌細(xì)胞株HepG2中細(xì)胞，香葉木素對HepG2細(xì)胞的抗增殖作用歸于G2/M期的阻塞，伴隨著對磷酸酶-信號調(diào)控激酶（p-ERK）、磷酸-c-junN-末端激酶、p53和p21蛋白的上調(diào)。應(yīng)用CYP1抑制劑α-萘黃酮可以逆轉(zhuǎn)G2/M阻滯、p53、p-ERK蛋白的上調(diào)。這些數(shù)據(jù)為細(xì)胞色素P450CYP1A酶的腫瘤抑制作用提供了新的證據(jù)，并進(jìn)一步證實(shí)了P450的激活增強(qiáng)了香葉木素的抗癌活性[13]。楊陽等[14]發(fā)現(xiàn)香葉木素通過p53及線粒體凋亡通路下調(diào)Bcl-2的表達(dá)，上調(diào)Bax、Cleaved-caspase3、Cleaved-caspase8、Cleaved-PARP、Bak。證明香葉木素能以時(shí)間-濃度效應(yīng)抑制人肝癌HepG2細(xì)胞的活力、促進(jìn)細(xì)胞凋亡，影響細(xì)胞周期蛋白的表達(dá)從而促使細(xì)胞周期阻滯于G2/M期，促使肝癌細(xì)胞HepG2的生長阻滯。在HepG2細(xì)胞中香葉木素明顯抑制增殖，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。通過調(diào)控HepG2細(xì)胞的mTOR通路，香葉木素觸發(fā)自噬，隨著自噬抑制劑BA1對HepG2細(xì)胞的治療，BA1、Bax、Bak、p53等凋亡相關(guān)蛋白的表達(dá)顯著降低，細(xì)胞活力在一定程度上得到恢復(fù)。因此，香葉木素可以通過調(diào)控mTOR通路抑制細(xì)胞增殖，誘導(dǎo)HepG2細(xì)胞凋亡[15]。在HCC細(xì)胞系SK-HEP-1和MHcc97H細(xì)胞中，香葉木素通過PKC/MAPK/MMP通路下調(diào)MMP-2/9的表達(dá)，從而抑制SK-HEP-1和MHcc97H細(xì)胞的遷移和侵襲[16]。香葉木素通過多重信號通路，促進(jìn)肝癌細(xì)胞凋亡，抑制癌細(xì)胞的遷移和侵襲，預(yù)防肝癌及其轉(zhuǎn)移。宋長山等[17]發(fā)現(xiàn)香葉木素對人肺腺癌H1299和A549細(xì)胞系有明顯的增殖抑制作用，隨著香葉木素濃度的增加，抑制率呈劑量依賴關(guān)系。可能與其阻滯細(xì)胞周期轉(zhuǎn)換、增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞功能及促進(jìn)細(xì)胞凋亡有關(guān)。放射治療是治療癌癥的有力工具，它具有保護(hù)正常組織的優(yōu)勢。然而，腫瘤的抗輻射性仍然是放射治療的主要障礙，因此，探索有效的輻射敏化劑至關(guān)重要。從橄欖葉、柑橘類水果和一些草藥中得到的香葉木素可以誘導(dǎo)細(xì)胞G1期的阻滯，從而提高耐輻射的A549肺癌細(xì)胞的放射敏感性，還抑制Akt信號通路的激活來抑制放射誘導(dǎo)的DNA損傷修復(fù)，Akt抑制劑（香葉木素，LY294002或MK-2206）和輻射能阻止A549細(xì)胞增殖[18]。說明香葉木素具有放射增敏性。

4神經(jīng)系統(tǒng)疾病

在tau蛋白過度磷酸化和認(rèn)知障礙的阿爾茨海默病（AD）小鼠模型中，口服香葉木素減少腦β淀粉樣蛋白（Aβ）低聚物的水平，增加抑制性糖原合成酶激酶3（GSK-3β）磷酸化，同時(shí)選擇性地降低γ-secretase活動、Aβ變性、tau蛋白過度磷酸化和體外微膠質(zhì)細(xì)胞的促炎作用[19]。因此，香葉木素被認(rèn)為具有治療AD的作用。

5眼科疾病

香葉木素可保護(hù)阿霉素（ADR）誘導(dǎo)產(chǎn)生的視網(wǎng)膜細(xì)胞損傷，有效地減少ADR介導(dǎo)的SD大鼠、人視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（ARPE-19）的增殖抑制作用，減少細(xì)胞凋亡。香葉木素抑制ARPE-19內(nèi)ADR誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激、DNA損傷和線粒體損傷，減少ROS水平，增加細(xì)胞內(nèi)GDH水平，明顯逆轉(zhuǎn)由ADR引起的ARPE-19細(xì)胞Bcl-2蛋白的表達(dá)[20-21]。因此，香葉木素通過抗氧化作用減少DNA的損傷、降低ARPE-19細(xì)胞氧化應(yīng)激所致的凋亡而起到對視力的保護(hù)作用。

6肝臟疾病

在柑橘類水果中，香葉木素具有抗炎和抗氧化作用。在蛙皮素誘導(dǎo)的急性胰腺炎（AP）小鼠模型中，香葉木素的預(yù)處理顯著降低了血清淀粉酶和脂肪酶的水平，組織學(xué)損傷，腫瘤壞死因子（TNF-α）的分泌，白介素（IL）1β、IL-6、髓過氧化物酶（MPO）活性，胰蛋白酶原激活肽（TAP）水平，誘導(dǎo)一氧化氮合酶（iNOS）的表達(dá)，激活NF-κB信號通路[22]。因此，在未來治療AP的臨床試驗(yàn)中，香葉木素可能成為一種新的治療藥物。在脂多糖/d-半乳糖（LPS/d-galn）誘導(dǎo)建立的急性肝衰竭（AHF）小鼠模型中，香葉木素降低了死亡率，抑制肝細(xì)胞凋亡，阻斷了組織病理改變和肝損害的發(fā)展，抑制了炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子的水平。此外，香葉木素阻止IKK、IκBα和NF-κBp65在NF-κB信號通路中磷酸化的表達(dá)，JNK和p38在MAPK信號通路中磷酸化的表達(dá)。在體外，香葉木素清除自由基。因此，通過抗氧化作用抑制NF-κB信號，減少炎性介質(zhì)和細(xì)胞因子，抑制肝細(xì)胞凋亡，香葉木素對小鼠的內(nèi)毒素誘發(fā)急性肝衰竭具有保護(hù)作用[23]。

7肺部疾病

急性肺損傷（ALI）/急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）是一種常見的彌漫性肺炎癥臨床綜合征，死亡率高，治療方法有限。由于其抗氧化和抗炎作用，長期以來，香葉木素一直被認(rèn)為是中草藥的活性成分。在lps誘導(dǎo)的ALI模型，香葉木素進(jìn)行預(yù)處理可以有效地緩解肺組織病理學(xué)變化，還降低了肺泡灌洗液（BALF）中肺濕/干比，以及總蛋白水平、炎性細(xì)胞浸潤和促炎細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6）的生產(chǎn)過剩。此外，LPS誘導(dǎo)增加的MPO、MDA和ROS水平也被香葉木素所抑制。此外，香葉木素顯著增加了Nrf2及其目標(biāo)基因HO-1的表達(dá)，并阻斷了肺組織中NLRP3炎癥體的活化，這可能是香葉木素保護(hù)作用的核心。體外實(shí)驗(yàn)也顯示了香葉木素激活Nrf2和HO-1，同時(shí)抑制了RAW264.7和A549細(xì)胞中NLRP3的炎癥。通過激活Nrf2和抑制NLRP3炎癥體，香葉木素對LPS誘導(dǎo)的ALI具有保護(hù)作用[24]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）在哮喘、肺纖維化等呼吸道疾病的修復(fù)中起著關(guān)鍵的作用。在人類支氣管上皮細(xì)胞（HBE）中，轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGF-β1）提高EMT和ROS生成，香葉木素顯著抑制TGF-β1誘導(dǎo)增加的細(xì)胞遷移和神經(jīng)鈣黏素鈣、鈣黏蛋白、肌肉肌動蛋白表達(dá)的改變。此外，香葉木素抑制TGF-β1誘導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)ROS生成、PI3K/Akt和MAPK通路，下調(diào)NOX4，上調(diào)SOD、過氧化氫酶表達(dá)。證明香葉木素通過抑制ROS的生成和滅活PI3K/Akt和MAPK通路減輕TGF-β1誘導(dǎo)的EMT，來減少氣道重塑和成纖維化的過程[25]。支氣管哮喘是最常見的過敏性疾病之一，其特點(diǎn)是氣道高反應(yīng)（AHR）、炎癥和重塑。在卵清蛋白（OVA）誘導(dǎo)的慢性哮喘BALB/c小鼠模型中，香葉木素明顯緩解了哮喘小鼠肺內(nèi)炎性細(xì)胞浸潤、杯狀細(xì)胞增生和膠原沉積，顯著降低了這些動物的AHR。此外，香葉木素顯著抑制了平滑肌肌動蛋白鏈的表達(dá)，表明了香葉木素對氣道平滑肌細(xì)胞（ASMCs）的有效抗增殖作用。香葉木素減弱MMP-9、TGF-β1、VEGF水平，表明氣道重塑的緩解可能是由于這些蛋白質(zhì)的減少[26]。香葉木素通過抗炎、抗氧化作用及觸發(fā)不同的信號通路，減輕肺組織病理學(xué)變化，緩解EMT、支氣管哮喘、肺損傷等呼吸道疾病。

8腎臟疾病

腎缺血/再灌注（I/R）誘導(dǎo)的急性腎損傷在臨床實(shí)踐中仍是一個棘手的問題。雖然腎I/R損傷的確切分子機(jī)制尚未完全了解，但腎I/R損傷的有害進(jìn)展包括炎癥、凋亡和氧化應(yīng)激。香葉木素預(yù)處理減少了急性腎損傷的炎癥反應(yīng)和腎小管細(xì)胞凋亡，明顯增加了抗氧化蛋白的表達(dá)。香葉木素的腎臟保護(hù)作用涉及抑制Nf-κB的表達(dá)和線粒體凋亡途徑以及激活Nrf2/HO-1途徑[27]。因此，香葉木素可以改善腎缺血/再灌注后的腎損傷。

9其他

香葉木素是柑橘類和橄欖葉中常見的一種黃酮，在MDCK腎細(xì)胞中培養(yǎng)后，香葉木素引起了細(xì)胞內(nèi)ATP水平的顯著升高；香葉木素也增加腎臟和肝臟細(xì)胞內(nèi)的ATP水平，抑制糖酵解或檸檬酸循環(huán)不會降低觀察效果，ATP合酶的抑制作用完全消除了香葉木素誘導(dǎo)的ATP水平升高；香葉木素能夠完全扭轉(zhuǎn)霉菌毒素、赭曲霉毒素A的ATP消耗效應(yīng)[28]。因此，香葉木素可以對某些毒性物質(zhì)產(chǎn)生的ATP耗竭產(chǎn)生積極影響。干細(xì)胞因子（SCF）與同源受體c-kit的相互作用與黑色素細(xì)胞的生存和成熟密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，從菊花中分離出的香葉木素、芹菜素、金合歡素和木犀草素等類黃酮在酶和細(xì)胞水平上都能抑制c-kit。此外，這些黃酮類化合物還能顯著地抑制人類原發(fā)性黑色素細(xì)胞的增殖，而不含毒性，抑制紫外線（UVB）輻照調(diào)節(jié)黑色素的合成。菊花提取物和香葉木素有可能抑制SCF-/UVB誘導(dǎo)的黑色素生成，并可作為抗色素沉著劑發(fā)展[29]。香葉木素作為一種天然黃酮類化合物，具有抗炎抑菌、抗氧化、抗癌作用，可以用來治療神經(jīng)系統(tǒng)、眼科、肝臟、肺臟、腎臟等疾病，具有極大的研究價(jià)值和潛力。目前關(guān)于香葉木素的研究局限于細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)，某些藥理作用和機(jī)制尚未研究透徹，未來需要進(jìn)一步的研究才能服務(wù)于臨床。

作者：馬納1，李亞靜1，范吉平2 單位：1.中國中醫(yī)科學(xué)院眼科醫(yī)院，2.中國中醫(yī)藥出版社