本站小編為你精心準備了自然界海洋生物藥學價值參考范文，愿這些范文能點燃您思維的火花，激發您的寫作靈感。歡迎深入閱讀并收藏。

【摘要】海洋生物中富含大量結構新穎、生物活性多樣的化合物,是藥物研究中先導化合物的重要來源。本文結合海洋藥物的發展現狀,探討以海洋生物為資源進行藥物開發的思路。

【關鍵詞】海洋生物;天然產物;先導化合物

近代人類疾病譜的進化和改變給藥物學家和藥物化學家提出新的難題。隨著中國進入WTO,中國醫藥界也面臨著國際藥業的激烈競爭和嚴峻挑戰。在合成藥,天然藥和生物藥的三大支柱藥業中,最具有發展潛力并最可能形成中國自主知識產權的新藥應首推天然藥物。組合化學與高通量藥物篩選技術的結合為快速發現有新藥開發潛力的先導化合物開辟了新的研究途徑。但是從天然資源中尋找具有顯著生物活性的天然產物仍然是發現新藥先導化合物的主要途徑。因此加強從天然藥用資源中發現對治療人類重大疾病高效低毒的創新藥物研究,具有其特殊的重要性和迫切性。

在天然藥物資源中,海洋生物資源是保留最完整,來源最豐富,最具新藥開發潛力的領域。由于海洋生態環境的特殊性(高鹽度,高壓,缺氧,避光),使得海洋生物產生的次生代謝產物的生物合成途徑和酶反應系統與陸地生物相比有著巨大的差異,導致海洋生物往往能夠產生一些化學結構新穎、生物活性多樣、顯著的海洋藥物先導化合物,為新藥研究與開發提供了大量的模式結構和藥物前體。海洋生物資源是一個巨大的、潛在的、未來新藥來源的寶庫已成為一種共識。

海洋生物活性物質的研究是海洋藥物研究的核心和基礎。近30年來,科學家已從海洋植物、無脊椎動物等不同海洋生物中發現近萬種海洋天然產物,其中結構新穎、具有顯著生物活性和重要應用前景的化合物有數百種,如從海綿Luffariellavariabilis中得到的manolide具有選擇性抑制與很多炎癥疾病有關的磷酸酯酶A2的活性;而由海綿Halichondriaokadai中分得的okadaicacid則對蛋白磷酸酯酶具有高度的選擇性抑制作用,可用于探測細胞磷酸化過程,進而闡明炎癥性疾病的發病機理。這兩個海洋生物分子現已商品化正式生產。美國國立衛生研究院(NIH)癌癥研究所(NCI)每年投于海洋藥物研究的科研經費占全部天然藥物研究經費的一半以上,他們的巨大投入已獲得豐厚的回報。僅目前正在NCI進行臨床療效評價的海洋抗癌藥物就至少有6個,例如Ecteinascidin743,Dolastatin10,HalichondrinB等。此外還有一些很有前景的海洋藥物候選物正在進行臨床前研究。海洋生物活性物質不僅是對治療癌癥,而且在治療其他多種疾病方面亦具有巨大的潛力和美好的應用前景。例如加勒比海鞘Pseudopterogorgiaelisabethae中發現的活性成分Pseudopterosins具有很強抗炎活性而被用于皮膚過敏性疾病的治療。

我國海域遼闊,海洋生物資源豐富。據初步統計,我國海洋生物經分類鑒定的有2萬多種,其中,僅我國近海發現的具有藥用價值的海洋生物就有700多種。許多具有免疫、抗炎、抗腫瘤、抗病毒以及作用于心血管系統和神經系統的生物活性物質先后被分離、提純,其中部分先導化合物已進入臨床前研究,一些海洋新藥已進入臨床研究。

但與先進國家相比,我國目前能形成自主知識產權的海洋新藥仍寥寥無幾。主要原因是我國海洋先導化合物的應用基礎研究力量薄弱,未能提供足夠的結構新穎化合物供生物活性篩選,導致新藥先導化合物發現的幾率低。

故從海洋生物中發現大量結構新穎的先導化合物,建立與重大疾病相關的生物篩選模型,并以生物篩選為導向,是發現可供臨床前及臨床研究的海洋先導化合物,進而開發具有中國自主知識產權海洋新藥的關鍵。

本文根據作者幾年來從事海洋天然產物研究的體會,認為我國海洋動植物作為藥物開發需要考慮如下幾點:

1海洋生物資源的選擇

我國海洋生物資源豐富,但可供新藥開發的藥用資源卻十分有限。因此,在選擇藥用資源時應考慮資源的群落分布和滋養采集的可持續性,包括資源的可培養和可種植。此外,海洋生物的傳統藥學用途和民間藥用的調查是開發海洋藥物的重要捷徑。其中,海洋中藥在我國傳統中藥中占有一定的地位,根據中藥理論對其藥性、藥味及其物質基礎進行研究,可快速開發出海洋中藥的新藥產品。

此外,我國民間海洋用藥如紅樹林植物具有多種疾病治療作用,我國紅樹植物有12科15屬27種,廣布于我國東南沿海海岸線。據對民間紅樹植物的藥用考證,我國民間具有長期藥用紅樹植物的歷史,如正紅樹為治療腎結核,尿路結石等的特效藥;紅茄冬用于治療血尿病;木欖果治療糖尿病;老鼠勒根具有抗白血病和抗乙肝活性,海蓮樹皮提取物具有抑制肉瘤S180和Lewis肺癌活性。在“全國中草藥匯編”(1978)中記載3種紅樹植物(老鼠勒,海芒果和黃槿)及其藥用功效。據統計,我國近一半的紅樹植物對多種疾病具有治療用途。然而,對紅樹藥用植物的活性成分及其作用機理研究在國內少見報道。而國際上,特別是東南亞國家近年在國際雜志相繼發表與紅樹植物的化學成分和生物活性的論文,表明國際上對紅樹植物的化學成分多樣性及其生物活性已引起高度重視。該類藥用資源具有可種植再生的優點,一方面可作為陸地保護植物,另一方面可作為藥用資源,并可充分利用我國鹽堿地和灘涂資源。近年研究結果表明,我國豐富的藻類資源具有各種藥學功效包括抗糖尿病和抗病毒,由于藻類資源可作為大規模仿生養殖培養,對資源的可持續性應用存在巨大潛力。

2海洋藥用天然產物的快速分離和鑒定系統的建立

現代色譜和波譜技術及其聯機技術如HPLC2MS/MS,HPLC2NMR技術的推廣和應用,改變了傳統植物化學技術研究海洋天然產物的方法,加快了結構新穎天然化合物的發現速度。因此,建立快速分離和鑒定系統是開發海洋藥物和快速發現藥物先導化合物的關鍵瓶頸。

3靶向藥物篩選體系的建立

引進新的篩選技術,如高內涵篩選(HighContentScreening,HCS)是指在保持細胞結構和功能完整性的前提下,同時檢測被篩樣品對細胞形態、生長、分化、遷移、凋亡、代謝途徑及信號轉導各個環節的影響,在單一實驗中獲取大量相關信息,確定其生物活性和潛在毒性。經典的高通量篩選(HighThroughputScreening,HTS)對創新藥物的研究起到了不可替代的作用,雖然其結果較為準確,易于評價,但其檢測模型均建立在單個藥物作用靶分子的基礎上,無法全面反映被篩樣品的生物活性特征,只得到有限的數據,初篩得到的陽性結果需要進一步確認。而HCS是基于個體細胞對細胞表型的多次測量,有更多的生物學信息和多個終點的定量資料,可用于篩選和確認先導化合物。通過同步應用報告基因、熒光標記、酶學反應和細胞可視化等高內涵篩選常規檢測技術,研究人員可以在新藥研究的早期階段獲得活性化合物對細胞產生的多重效應的詳細數據,包括細胞毒性、代謝調節和對其他靶點的非特異性作用等,從而顯著提高發現先導化合物的速率,減少開發后期的失敗率。因此,HCS將成為HTS的發展方向。顯微熒光標記、數碼影像分析以及圖象數據處理技術的快速發展,使以高通量方式對細胞的多個生理環節進行檢測成為可能,有力推動了藥物篩選技術由高通量篩選向高內涵篩選方向的革命化轉變。

4針對重大疾病的創新海洋藥物研究

411海洋抗腫瘤活性物質從海洋生物中尋找海洋抗腫瘤活性化合物一直是海洋天然產物研究的重點之一。從海洋動物中獲得的次生代謝產物10%具有抗種瘤活性,從海洋植物中獲得的化合物315%具有抗腫瘤或細胞毒活性。目前已從海綿,海鞘,珊瑚,海洋軟體動物,海洋紅樹植物等海洋生物中獲得數百種具有明顯抗腫瘤活性的化合物,結構類型包括核苷類、酰胺類、聚醚類、萜類、大環內酯類、多肽類等。目前至少已有15個海洋抗癌藥物進入臨床或臨床前研究階段。

已進入Ⅱ期臨床研究的抗腫瘤海洋活性化合物如從加勒比海鞘中分離的didemninB,ecteinascidin743,用于治療肺癌和皮膚癌,具有顯著的療效;從總合草苔蟲中分離的草苔蟲素bryostatins和從海兔中分離的海兔毒素dolastatin對白血病、乳腺癌等多種腫瘤有很好的療效;膜海鞘素didemninB是第一個進入臨床試驗的抗癌海洋藥物;從被囊動物Tri2didemnum中分離出來的環肽化合物aplidine,dehydrodidemninB,curacinA,discoclermolide,eleutherobin,halichondrinB,具有強烈的抗白血病和黑色素瘤活性。目前應用最廣的抗癌藥氟尿嘧啶,是隱南瓜海綿中的海綿核苷的結構修飾產物。最近,科學家從海綿Aplysiasp1中發現了一種新的抗癌活性物質aplyronineA,體外實驗結果對P338白血病細胞,肺癌細胞在低濃度下具有顯著的抑制活性,T/C為544%,顯示出顯著的延長生命的效果,是具臨床應用前景的藥物先導化合物。從海綿獲得的callystatinA對KB細胞顯示出極強的活性(IC50=0101ng·kg-1)。大田軟海綿酸(okadaicacid)為聚醚衍生物,能抑制致癌基因,使它逆轉為正常表現型,現已成為研究生命科學的重要工具藥。

此外,已在臨床應用的鯊魚軟骨制劑(Scatp)可克服放化療引起的副作用,增強患者機體免疫力;昆布多糖、海帶多糖等8種多糖制成的復方海藻多糖是抗癌中藥制劑;從海洋昆布和麒麟菜中提取的多糖類藥物海力特,臨床上用于治療慢性乙肝和各種腫瘤有一定的療效。

目前我國研究開發的抗腫瘤海洋藥物,已進入臨床研究或批準生產應用于臨床的有62硫酸軟骨素、脫溴海兔毒素、海鞘素A、B、C,膜海鞘素B、扭曲肉芝酯、刺參多糖鉀注射液、海王金牡蠣、909膠囊、海洋寶膠囊、長棘海星苷、三環半萜C2Ⅱ,大田軟海綿酸制劑、Hs272片、海兔毒素10、海力特、羊棲菜多糖制劑、海福康之侶等近30種。

412抗病毒活性物質病毒感染性疾病近年無論是在發病率上、還是在病種上均呈現快速上升趨勢。然而,長期以來病毒性疾病的相關治療藥物卻發展緩慢,迄今為止,僅有為數不多的幾種藥物如泛昔洛韋、齊多夫定、阿糖腺苷、六環鳥苷、干擾素等限制性地應用于臨床。迄今已從海綿,海鞘,海藻等海洋生物中獲得核苷類、生物堿類、萜類、多糖類、雜環類,多肽和蛋白類等抗病毒活性化合物。其中阿糖胞苷是從加勒比海生活的隱瓜海綿中獲得第一個海洋抗病毒藥物。

從同種海綿中還分離到對病毒L2G多聚酶活性有抑制作用的阿糖胸腺嘧啶。NCI發現了抗HIV蛋白化合物cyanovirin2N,并已成功完成了基因表達。我國近期開發的“PV2911”、珍珠貝殼酸性提取物等具有抗病毒感染功效。

另外,從地中海貪婪倔海綿中分離到的倍半萜類化合物對NO+逆轉錄酶的活性有強抑制作用,無細胞毒性,是一種十分理想的抗病毒先導化合物。從山海綿中分離的對單純皰疹病毒、皰疹性口炎病毒在低濃度下即有顯著抑制效果。這些海綿產生的活性物質主要是生物堿類、萜類、大環內酯類、核苷類、甾醇類、肽類和脂肪酸類化合物。

從藻類中發現的抗病毒活性物質主要是多糖類,多糖類物質能強烈干擾病毒的初始侵染過程,并最終與病毒顆粒形成無感染力的多糖病毒復合物,對病毒在宿主細胞中的復制和包裝也有一定的抑制作用。藻類多糖能夠激活機體的免疫系統或改善機體的生物應答功能,從而與保護正常細胞,提高整體免疫力有關。從加勒比海被囊動物三膜海鞘中分離到的一組環縮醛酸多肽,在抗腫瘤、抗病毒、抗感染等方面都表現出很強的藥理活性,并在體外實驗中發現該化合物對骨髓細胞病毒的逆轉錄酶有很強的抑制作用。

通過分離編碼抗病毒活性物質的基因,將該基因轉入高效表達體系,是大規模生產海洋肽類藥物的一新的研究方向。通過克隆基因在載體上的表達,還可以產生系列酶合成的同系物,為新藥篩選提供新的候選化合物。這方面工作目前正在我國開展,如利用自建的海帶遺傳轉化模型,在海帶中穩定表達了乙肝病毒表面抗原的轉基因海帶,其蛋白的平均表達量高,且表達產物具有天然表位。

另外,發展海洋生物技術,對藥源生物進行人工培養是保護自然資源、解決樣品短缺和采樣重復性差的重要途徑。

413海洋抗心血管疾病活性化合物對具有抗心血管疾病活性化合物的研究是海洋天然產物研究的另一重點。目前已對數千種海洋生物的代謝產物進行了活性篩選,發現一批具有顯著活性的化合物,其化學結構類型包括萜類、多糖類、高不飽和脂肪酸類、喹啉酮類、生物堿類、肽類和核苷類等。但目前進入臨床應用的抗心血管海洋藥物仍然較少,我國擁有自主知識產權的藥物有藻酸雙酯鈉(PSS),甘糖酯等。

在軟體動物麝香蛸中分離出麝香蛸毒素,具有持續的降壓作用,是迄今所知活性最強的降壓物質,其效應比硝酸甘油強數千倍。另有50多種海洋生物毒素在心血管系統具有相當的活性,如海葵素thalassin和congestin,海葵毒素具有強心作用,對心率卻無影響,可望開發成一種取代洋地黃毒苷的生化藥物。海兔毒素不僅有強心作用而且有很強的降壓作用。河豚毒素(TTX)的抗心律失常作用目前研究較多。海星酸性粘多糖有明顯降低膽固醇及溫和的抗凝血作用。從中國南海棘皮動物多棘海盤車分離獲得海星甾醇(3β2羥基雄甾252烯2172酮)具有增強記憶及抗氧化作用,海星甾醇經結構修飾得化合物CO1,具有抗心律失常作用。從中國南海短指多型軟珊瑚分離出的一種喹啉酮具有明顯的心血管活性,作為抗心律失常藥物開發是很有前途的。從中國南海小棒短指軟珊瑚中分離到的柳珊瑚甾醇(gorgosterol)具有明顯的抗心律失常和抗心肌缺血作用,能舒張血管、降低血壓、減慢心率及減少心肌耗氧量作用,有望開發成心血管疾病藥物。以牡蠣為主要原料的“東海三豪”等保健品具有降血脂、軟化血管和改善微循環作用。利用海藻加工成的“脈怡康”、“必索”及螺旋藻制劑等對高脂血、動脈粥樣硬化具有良好的預防和治療作用。以合浦珠母貝提取物制成的珍珠精母注射液,治療子宮出血療效顯著,已被國家計生委推薦為計劃生育用藥。

以上實例使人們看到海洋藥物產業化的希望。

414海洋生物抗菌、抗炎活性化合物從海洋生物中提取分離的抗菌、抗炎化合物有脂肪酸類、糖酯類、丙烯酸類、苯酚類、溴苯酚類、吲哚類、酮類、多糖類、多肽類、N2糖苷類和β2胡蘿卜素類等。最早一批海洋藥物是抗菌藥物,如頭孢菌素類抗生素早已用于臨床。

我國在開發海洋抗菌抗炎藥物方面取得較顯著成就,已開發了系列頭孢菌素、玉足海參素滲透劑等海洋抗菌藥物,海參中提取的海參皂苷抗真菌有效率達8815%,是人類歷史上從動物界找到的第一種抗真菌皂苷。從刺參中分離得皂苷毒素holotoxinA,B已用于治療腳癬和白癬菌感染。

從環節動物毛乳蟄蟲中分離到的含溴化合物結構與灰黃霉素相似,已用于臨床,商品名為乳頭平。國外臨床使用氨基葡萄糖硫酸酯鹽(glucosaminesulfate)治療骨關節炎,能顯著減輕患者的炎癥和疼痛,毒副作用少。另外作為傳統的民間藥用植物—半紅樹藥用植物楊葉肖槿中的man2sonones類化合物是高度氧化的倍半萜醌類化合物,和其樹皮中提取到一種含棉酚(gossypol)具有很強的消炎作用,證實其在傷口治療上有效。

從多棘海盤車中分離的海星皂苷能治療胃潰瘍,商品名為“胃可安”,及其配合中藥制成的“海洋胃藥”已應用于臨床。褐藻多糖硫酸酯(FPS)在國內首先用于治療慢性腎衰,尿毒癥患者,現已按國家二類新藥獲準進入臨床,商品名為“腎海康”。海螵蛸具有止血、澀經止帶、制酸吞酸、劍瘡等功效。

殼聚糖對格蘭氏陽性菌的敏感性高于格蘭氏陰性菌。

對于大腸桿菌和金黃色葡萄球菌,殼聚糖均顯示出快速而顯著的殺菌作用。殼聚糖的抗菌活性隨分子量的下降而增強,并隨脫乙酰度的增加而增大。且抗細菌活性比抗真菌活性更強,而水溶性殼聚糖的抗真菌活性要強于其抗細菌活性。從泥鰍中分離到一個21肽Misgurin,具有較強的體外廣譜抗菌活性,且沒有明顯的溶血作用,其抗菌活性是蛙皮素的2～6倍。鯰(Parasilurusasotus)受傷后上皮粘膜細胞層分泌一種分子量為200014Da的抗菌肽parasinI,具有廣譜抗菌性,其抗菌活性是蛙皮22的12～100倍。從虹鱒魚皮中分離得到一種具有抗菌作用的核蛋白肽,在抵御胞內或胞外病毒方面起著關鍵作用。該肽對B1subtilis,P1citreus及E1coli等細菌的抑制作用非常強,遠遠超過昆蟲抗菌肽的抑菌作用。研究表明,海綿中存在的環肽Diso2derminA具有抑菌活性,在濃度為3～116μg·mL-1時可分別抑制枯草桿菌和奇異型桿菌;加勒比海棉Discodermiasp1中分離得到的環肽PolydiscamideA也具有顯著的抑菌活性,它對枯草桿菌的MIC為3μg·mL-1。海藻類中存在許多有抗菌活性的物質,如瓊脂低聚糖、海藻糖等。

5海洋生物大分子的藥學用途

海洋生物大分子指海洋生物中的多糖類、多肽類和蛋白類化合物。多數海洋生物能夠產生多糖類聚合物,海洋多糖已證明具有各種各樣的生理調節功能。目前國內外已從多種海洋動物中分離到活性多糖成分,如甲殼類動物的甲殼素;軟骨魚骨中的硫酸軟骨素;多孔動物海綿,棘皮動物海參、海星中的硫酸多糖,軟體動物扇貝、文蛤、鮑魚、海兔等中的糖蛋白或糖胺聚糖等。另外,多糖在海藻中含量豐富,約占干重50%以上,是海洋多糖藥物開發的重要資源。從海藻中還可分離到含微量元素多糖,如碘多糖、硒多糖、鋅多糖等。微量元素多糖既可發揮微量元素有機態的營養作用、減少毒性,又可發揮多糖本身的生理活性,因此成為一個新的研究方向。如硒多糖能清除自由基、防治腫瘤;碘多糖能促進神經末梢細胞生長,具有增智作用;鋅多糖能調節血液物質平衡,防止皮膚病等。目前有關海洋微生物活性多糖的研究報道很少。從海洋生物中分離的多糖往往具有高度硫酸化的特點,是開發抗病毒特別是抗HIV的重要資源,如從海藻中提取分離的硫酸多糖911和PS2870具有顯著的抗HIV作用。硫酸多糖911能通過抑制逆轉錄酶活性、干擾吸附,來抑制HIV21對MT4細胞的急性感染和對H9細胞的慢性感染。

由于海洋生物生存的特定環境,導致海洋生物中存在的肽類化合物的結構和組成與陸生動植物有很大不同。

很多海洋肽類具有抗腫瘤、抗艾滋病、抗真菌、抗病毒及免疫調節等生理活性。其中抗癌多肽具有活性高、穩定性好等特點。如從海兔中分離到的小分子肽dolastatins,其抑制癌細胞的活性顯著,是目前已知來源的抗腫瘤制劑中活性最強的一類;我國科學家從海葵中獲得多種強心活性多肽物質和神經調節肽。肽類毒素研究是海洋活性物質研究中發展最迅速的領域之一。海洋動物肽類毒素作為一種攻擊或防衛的武器,往往含多種神經、心血管和細胞毒素,一般以神經毒素為主,具有很強的麻醉、強心,抗癌、抗菌和抗病毒作用,是開發研制用于神經系統、心血管系統疾病治療特效藥物的重要來源。海洋生物肽類毒素具有毒性作用強、藥效高、作用劑量小等特點,而且分子量相對較小,容易通過基因工程技術進行大批量生產。目前已知的肽類毒素有40余種。海洋抗菌肽是近10年來發展起來的一個研究熱點。

抗菌肽具有廣譜抗細菌、真菌、病毒、原蟲和抗腫瘤功能及獨特的作用機理,極有可能成為抗菌、抗病毒以及抗腫瘤藥物的新來源。日本學者Nakamura等從亞洲鱟(Tachypleustridentatus)純化出鱟素(tachyplesin),這是首次從海洋生物中發現的抗菌肽,能顯著抑制革蘭氏陰性和陽性菌生長。從對蝦(Penaeusvannamei)中分離得到對蝦肽pe2naeidins,該類肽由富含脯氨酸N端和3個分子內二硫鍵的C端結構域組成。它們對革蘭氏陽性菌有強烈的抑制作用,MIC為016～215μmol·L-1,對革蘭氏陰性菌抑制活性較弱,對真菌也表現出抑制作用。

目前許多海洋抗菌肽的基因結構已被確定。用異源大量表達載體(酵母系統)成功重組表達了P2和P32A兩種對蝦肽。重組肽有顯著的抗真菌活性,抗細菌的活性主要集中于革蘭氏陽性菌。從鱟血細胞中分離含小顆粒的血細胞與系統應答有關。當用微生物產生物質(如LPS)刺激時,這些血細胞會自發脫顆粒,將抗菌肽(如defensins)釋放到胞外體液中。

我國是海洋大國,開發和利用海洋動物抗菌肽資源,將為研制肽類新藥提供理想分子設計骨架和模板,為發展新的抗感染藥物奠定重要基礎。

6海洋極端生物的開發

極端生物的開發利用是海洋生物技術應用的又一個重要領域。具有耐高溫、低溫、抗壓、耐鹽堿等功能的極端生物是篩選和分離不同酶類、生物活性物質及次級代謝產物的重要資源。這些極端生物的開發利用將會形成很大的產業。日本計劃在未來幾年,在極端微生物開發利用上的產值將達到30多億美元。另外,很值得一提的是海洋生物技術在新能源開發方面的應用。我國目前正在開展海洋極端微生物藥學應用的相關研究。

7海洋生物產生的基因藥物

海洋生物技術研究的快速發展得益于基礎生命科學技術的創新和進步。全基因組測序與結構基因的分析及生物技術應用、DNA提取純化和分子分析的自動化等無疑大大提高和擴展了海洋生物技術的研究水平和應用范圍。

要縮短與國際海洋生物技術研究發展的差距,一項重要的措施是加大基礎生命科學的研究和先進技術的發展,加大與水產養殖、天然產物、海洋環境保護、甚至與生物氫研發等應用領域密切相關的海洋分子生物學的研究。在當前選擇1～2種有代表性的海洋生物(包括微生物)開展功能基因組學的研究是十分緊迫和必要的,同時,應用基因工程手段研制能替代海水養殖業中廣為應用的抗生素的綠色生物藥物也是非常急需的。另外,還應進一步擴展海洋生物技術在我國的應用領域,例如加強生物技術在海洋環境保護領域的應用研究,以便真正能夠利用高新技術手段解決日益增多的海洋生態環境問題。

海洋藥物基因工程主要是指將來自陸地的藥物基因轉入海洋生物中進行表達,或將海洋藥物基因轉入陸地微生物、植物或動物中表達,或將海洋藥物基因轉入海水養殖生物中表達。如海葵多肽毒素具有顯著的強心作用,并有降血脂、抗血凝、抑制血栓形成等作用,活性強于毒毛旋花苷,臨床前景十分看好。但由于海葵中的多肽毒素含量極微,難以滿足臨床前及臨床試驗用藥的需要。故科學家們將人工合成的Ap2B基因與E1coli噬菌體基因構建成融合基因,在T49E1coli中表達,得到了融合蛋白,經過分離純化、蛋白酶切等技術處理,獲得高表達,其理化性質及生物活性與天然Ap2B肽毒素完全一致。

8加強海洋生物毒素研究

海洋生物毒素是海洋天然產物的重要組成部分,是海洋生物活性物質中研究進展最迅速的領域,它們具有結構特異、活性廣泛且活性強等特點。許多高毒性海洋毒素對生物神經系統或心血管系統具有高特異性作用,可發展成神經系統或心血管系統藥物的重要先導化合物,有的已被FDA批準為正式藥物,如多肽類海葵毒素已作為強心藥物的重要先導化合物。芋螺毒素在臨床上用作特異診斷試劑,作為鎮痛藥療效確切,不成癮;ω2芋螺毒素用于癌癥、艾滋病晚期的頑痛治療,成本比鴉片類止痛劑大大降低,它比常用麻醉藥強萬倍以上;α2芋螺毒素在小細胞肺癌的治療中顯示極好的應用前景。河豚毒素亦是一種較強的鎮痛劑,可代替嗎啡、杜冷丁等治療神經痛。聚醚類毒素PTX(巖沙海葵毒素)、CTX(西加毒素)、MTX(刺尾魚毒素)等分別具有強抑癌、高強心等作用,已成為新藥開發的特殊模式結構。水母毒素有望研制成獨特心血管藥及神經分子生物學工具藥,頭足毒素(也稱章魚毒素)可望開發成抗心絞痛藥物,海膽毒素和海蛇毒素在心血管、抗血栓藥方面將大有作為。

9海洋中藥現代化研究

近年,我國海洋生物研究的另一側重點為海洋中藥的現代化研究。海洋中藥系指以中醫藥理論為指導的傳統海洋藥物。我國最早的醫學文獻《黃帝內經》中就有“烏賊骨作丸,飲以鮑魚汁治血枯”的記載。我國的《神農本草經》、《本草綱目》等收載的海洋藥物已達百余種。《中藥大辭典》收載海洋中藥134種;《海洋藥物與效方》收載我國常見海洋藥物208種,海藥效方1197首;《中華本草》亦收載了海洋藥物802種。海洋中藥傳統藥材如昆布、海帶、紫菜、烏賊骨(海螵蛸)、海馬、海龍等涉及的海洋生物包括綠藻、褐藻、紅藻等藻類以及腔腸動物、環節動物、軟體動物、節肢動物、棘皮動物、脊索動物等。以海洋生物制成的單方藥物有22種,以海洋生物配伍其他藥物制成的復方中成藥有152種。我國對海洋中藥的研發已逐漸形成產業。如應用于臨床的雙海止咳膏、復方褐藻酸膠囊、海力特、復方全牡蠣膠囊、海珍玉液、珍珠精母口服液、海蛇祛風濕靈膠囊、海蛇海龍口服液等,在臨床上發揮了重要作用。海洋中藥的制劑涉及傳統劑型和新制劑的各劑型。新晨

我國從藻類中提取得到具有抗艾滋病活性的一類藥物聚甘古酯,可認為是海洋中藥現代化研究的實例之一。

10結語

近十幾年來,我國海洋藥物的研究工作不斷向廣度和深度發展,發現了數百種新化合物,開發了數種海洋新藥,有些已達國際先進水平。近年來,我國政府和少數地方政府對中國海洋藥物事業高度重視,正在開展“科技興海技術”的海洋藥物專題研究,尤其是各種基金給予大力資助,以海洋藥物為中心的專業化藥業逐漸形成。

鑒于海洋生物活性成分所具有的特點,結合現代化學合成理論與技術以及現代生物技術,在繼續尋找新的活性成分來源的同時,可以加強半合成技術、海洋生物技術、新劑型在海洋藥物研究中的應用,從而促進海洋藥物的產業化。在海洋微生物方面,除了加強對天然海洋微生物產物中先導活性化合物進行研究外,還可利用核糖體工程技術、基因工程技術處理海洋微生物,從而對海洋微生物核糖體工程菌產物、海洋微生物基因工程菌產物中活性先導化合物進行研究。借鑒藥用海洋生物功能基因組研究成果,從藥用海洋生物中篩選克隆得到活性物質的相關功能基因并闡明藥用的分子生物學機理,運用基因工程技術,對認為確切有效的藥用基因進行大規模生產,從而克服傳統生化提取方法的產品產量小、純度低和資源耗量大等缺點,從根本上打破資源限制問題,解決制約海洋藥物產業化發展的瓶頸。

今后,開辟新的海洋生物資源,探索新的研究方法和技術包括生物的系統篩選技術,海洋化學生態學、海洋生物基因組學、蛋白組學、生物組合化學等交叉學科的技術優勢互補和開拓,是海洋藥物研究開發實現技術跨越的基石。